人參的化學(xué)成分及藥理活性的研究進展與展望.doc

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人參的化學(xué)成分及藥理活性的研究進展與展望來源:本站原創(chuàng)|查看: 13624次人參的研究可分為二個階段，在本世紀60年代以前，人參的研究進展緩慢，人們只能根據(jù)直覺、直觀的判斷進行研究，稱為古代樸素的研究階段，在此階段中積累了大量的臨床經(jīng)驗60年代以后，由于科學(xué)技術(shù)發(fā)展，人參研究突飛猛進，把這一階段稱為現(xiàn)代科學(xué)研究階段作者對近年來人參的化學(xué)成分及藥理活性研究作一簡要回顧，并對其未來發(fā)展作一展望。1化學(xué)成分研究1.1人參皂苷類化學(xué)成分研究本世紀90年代初我國學(xué)者在國內(nèi)外研究基礎(chǔ)上，對人參根及其地上部分的皂苷成分又深入地進行了分離鑒定，對單體皂苷的代謝化學(xué)、半合成、堿水解及分析方法進行系統(tǒng)研究，自人參莖葉中得到10種新的皂苷成分，分別為20（R）-ginsenoside-Rh2、-Rh3、-La、-F4、25-hydrox-y-ginsenoside-Rg2、25-hydroxy-ginsenoside-Rh1、-Ia，-Ib、koryoginsenoside-R1和-R213。到目前為止，從植物人參中已分離并確定了結(jié)構(gòu)的皂苷成分計40余種。1.1.1 人參與西洋參的鑒別關(guān)于二者的主要鑒別方法有：形體鑒別、顯微鑒別、紅外光譜鑒別、熒光光譜鑒別以及同工酶譜法4等，但這些方法對于西洋參和人參的制劑區(qū)分顯得力不從心作者在國內(nèi)外研究基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)人參皂苷-Rf是人參的特征成分，而24（R）-假人參皂苷-F11是西洋參的特征成分5。因此通過檢查這兩個特征成分可區(qū)分人參和西洋參。這種方法不僅適用于生藥鑒別，也適用于其制劑的鑒別。1.1.2人參皂苷代謝研究原人參二醇和原人參三醇型皂苷是人參中主要的皂苷成分，二者在胃和腸道中代謝方式不相同。原人參三醇型皂苷在胃和腸道中代謝反應(yīng)規(guī)律為：1）在胃液作用下，發(fā)生C-20絕對構(gòu)型轉(zhuǎn)變（由不穩(wěn)定的20（S）型轉(zhuǎn)變?yōu)?0（R）型）及雙鍵（24（25）的水合反應(yīng)2）在腸液中化合物在酶或菌的作用下苷鍵逐步斷裂，先失去糖鏈上的外側(cè)糖，再失去內(nèi)側(cè)糖6，7。以人參皂苷-Rb1和-Rb2為例8，9對人參二醇型皂苷研究表明，人參皂苷-Rb1在胃中只有部分代謝，代謝產(chǎn)物與體外水解實驗不同，在胃中發(fā)生過氧化反應(yīng)，過氧化物主要為Rb1的25-hydroperoxy-23-ene的衍生物二醇型皂苷的代謝主要發(fā)生在大腸中，人參皂苷-Rb1在腸中菌和酶作用下，生成主要產(chǎn)物有類似在胃中產(chǎn)生的過氧化物以及人參皂苷-Rd、F2等成分。有人對人參皂苷在人的腸道中代謝進行了體外實驗10。研究表明人參皂苷-Rb1在8h內(nèi)代謝；人參皂苷-Rg1代謝較慢，需2天時間兩者在腸菌的作用下經(jīng)歷以下代謝途徑：G-Rb1G-RdG-F2compoundk20（S）-PPD；G-Rg1G-Rh120（S）-PPT。1.2其它化學(xué)成分研究人參根、莖葉及花蕾各部分揮發(fā)油不僅含量不同而且性狀和化學(xué)組成也各不相同陳氏根據(jù)三者揮發(fā)油中都含有-金合歡烯，提出人參皂苷生合成途徑的初步設(shè)想。到目前為止，已從人參揮發(fā)性成分中鑒定了90余種化合物11。人參含有的糖類成分主要有單糖、低聚糖和多糖有一定生理活性的人參糖類成分為人參多糖，人參果膠中分出的有生理活性的多糖有SA、SB、PA、PN等12。人參中含有12種以上生物堿，如N9-formy1、harman、norharman、腺苷、膽堿等以及天冬氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、谷氨酸等20種以上的氨基酸，其中有些是人體所必需的氨基酸。此外還含有具有生物活性的低聚肽及多肽等成分13。除上述成分外，人參中還含有多種對人體有益的微量元素、維生素及酶類物質(zhì)人參莖葉中還含有山萘酚、三葉豆苷、人參黃酮苷等黃酮類化合物以及酚酸類、甾醇類成分14。2人參藥理活性研究2.1人參皂苷的抗腫瘤抗心律失常構(gòu)效關(guān)系研究1抗腫瘤活性構(gòu)效關(guān)系規(guī)律如下：（1）抗腫瘤活性受母核影響，其強弱規(guī)律是：齊墩果酸型原人參二醇型原人參三醇型；（2）抗腫瘤活性受糖影響強弱規(guī)律是：苷元單糖苷二糖苷三糖苷四糖苷；（3）抗腫瘤活性受C20構(gòu)型影響的強弱規(guī)律是：20（R）-人參皂苷20（S）-人參皂苷此外還發(fā)現(xiàn)人參皂苷-RA1可明顯增強腫瘤壞死因子（TNF）的抗腫瘤作用，體外可增強80倍，體內(nèi)可達10倍，是一個有希望的先導(dǎo)化合物。該實驗從一個側(cè)面反映了祖國醫(yī)學(xué)中關(guān)于人參扶正（例如增強TNF活性）祛邪（如抗腫瘤）記載的正確性和科學(xué)性。以ADP誘導(dǎo)兔血小板聚集為模型，對15種單體皂苷及苷元進行抗血小板聚集活性測試，探討其構(gòu)效關(guān)系如下：苷元強度為：PPTPPDOA；人參皂苷活性強度為：PPT型OA型PPD型；PPT型皂苷：單糖苷雙糖苷苷元；OA型皂苷：ROOA；PPD型皂苷：Rb1，Rb2Rc，RdPPDRh2。對9種人參皂苷抗大鼠心律失?；钚匝芯勘砻鳎寒?dāng)苷元不同、連接糖數(shù)目相同時，其活性強度順序為：原人參三醇型齊墩果酸型原人參二醇型；當(dāng)苷元相同時，人參三糖苷人參二糖型人參單糖苷。人參皂苷B的抗心律失?；钚院軓?。這與祖國醫(yī)學(xué)記載的人參能通血脈，治療脈大無倫的經(jīng)驗相符。2.2人參的抗衰老和益智作用機制的研究2.2.1人參皂苷的抗衰老作用為了探索人參莖葉皂苷（GSL）的抗衰老作用，選擇了過氧化脂質(zhì)、脂褐素、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶作為指標(biāo)15。實驗結(jié)果表明：GSL可明顯抑制腦和肝中過氧化脂質(zhì)形成，減少大腦皮質(zhì)和肝中脂褐素的含量，同時也能增加超氧化物歧化酶和過氧化氫酶在血液中的含量。這個結(jié)果表明GSL具有抗氧化作用。這個結(jié)果也證實了GSL類似人參根，具有抗氧化作用。鐘氏等16報道人參二醇組皂苷和人參三醇組皂苷均具有拮抗O2自由基引起的心肌細胞損傷作用。對超氧化陰離子清除作用PDS略高于PTS。因此PDS和PTS都具有保護心肌細胞免于氧化損傷作用。為進一步研究人參皂苷的抗氧化作用，試驗了11種人參皂苷17，結(jié)果表明人參皂苷-Rd對自由基含量無明顯影響，8種人參皂苷即人參皂苷-Rb1、-Rb2、Rd、-Rc、-Re、Rg1、Rg2、-Rh1可不同程度地減少自由基含量，但人參皂苷-Rf和人參皂苷RO增加自由基含量。人參皂苷-Rb1和-Rg1清除自由基效果最好。在過去的幾年中，人們發(fā)現(xiàn)在抗衰老方面人參皂苷-Rg1和-Rb1在人參中是主要的活性化合物人參皂苷-Rb1和-Rg1抗衰老機制的研究近年來又有新突破18。人參皂苷-Rg1（不是-Rb1）可增強老年鼠的T-淋巴細胞增殖能力和IL-2的基因表達及IL-2的蛋白質(zhì)水平。而對于幼鼠則無明顯影響，表明人參皂苷-Rg1可選擇性增強老年大鼠的免疫功能。盡管人參皂苷-Rg1和Rb1不是Ca2的拮抗劑，但它們能延長衰老神經(jīng)細胞的存活時間進一步研究證明人參皂苷-Rb1和-Rg1可選擇性地抑制由于高濃度谷氨酸和K引起的鈣濃度增高，表明人參皂苷-Rb1和-Rg1的神經(jīng)保護活性與阻止Ca2過多進入神經(jīng)細胞有關(guān)19。當(dāng)給予-Rg1，老化的腦皮層細胞膜流動性明顯增加，這一結(jié)果表明：神經(jīng)細胞衰老伴隨著膜的流動性改變，增加膜流動性是人參皂苷抗衰老作用機制的一個指標(biāo)20。實驗觀察到人參皂苷對老年鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)細胞超微結(jié)構(gòu)改變的影響并證實脂褐素的增加和線粒體及其它細胞器的退化是衰老組織的一個變化特征，人參皂苷可延緩神經(jīng)細胞衰老并降低老年發(fā)生的記憶損傷，提示人參皂苷具有穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)和增加蛋白質(zhì)合成作用。因此人參皂苷可以提高老年人記憶能力21。2.2.2人參皂苷-Rg1和Rb1的益智作用在益智方面，傳統(tǒng)中醫(yī)的益智和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“促智”幾乎是同義語，人參皂苷-Rg1和Rb1是人參中益智作用主要成分。藥理作用機制研究表明22，人參皂苷-Rb1和Rg1均可促進幼鼠身體發(fā)育，并易化小鼠成年后跳臺法和避暗法記憶獲得過程，用突出定量技術(shù)發(fā)現(xiàn)-Rb1和Rg1可明顯增加小鼠海馬CA3區(qū)細胞突觸數(shù)目。這是人參皂苷促進學(xué)習(xí)和記憶的組織形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)。人參皂苷的益智作用和它的提高神經(jīng)系統(tǒng)功能有關(guān)。按照不同實驗結(jié)果，人參皂苷的抗衰老作用與下列作用有關(guān)：（1）抗氧化作用；（2）增強免疫系統(tǒng)功能；（3）提高衰老神經(jīng)系統(tǒng)功能。從目前取得的成果可以總結(jié)以下結(jié)論：（1）人參皂苷和一些酚酸化合物是人參抗衰老主要活性成分；（2）不同人參皂苷抗衰老作用強弱不同；（3）人參皂苷-Rb1和Rg1在抗衰老方面是最有希望的先導(dǎo)化合物。2.3人參藥理作用的多樣性人參具有多種化學(xué)成分，每種成分在藥理方面又有其各自的特點23，24。人參皂苷按苷元的結(jié)構(gòu)可分為3類；齊墩果酸型如人參皂苷Ro，主要有抗炎、抗血小板釋放作用。原人參二醇型如人參皂苷-Rb1和-Rb2表現(xiàn)為中樞神經(jīng)抑制、降低細胞內(nèi)鈣、抗氧化、清除自由基和改善心肌缺血再灌注損傷等作用，原人參二醇組皂苷無溶血活性原人參三醇組皂苷有溶血活性原人參三醇型皂苷如-Rg1則表現(xiàn)為中樞神經(jīng)興奮，促智，促進蛋白質(zhì)、DNA和RNA的合成等作351第2期竇德強等：人參的化學(xué)成分及藥理活性的研究進展與展望用；-Re是抗心律失常有效成分，可抑制嗎啡誘發(fā)小鼠產(chǎn)生的耐藥性等作用。-Rg2可抑制兔血小板釋放反應(yīng)等作用非皂苷類成分中，炔醇類化合物有抗癌、止痛、消炎作用；酚類化合物如香草酸、麥芽酚等具有抗氧化作用；多糖類成分的生物活性主要在4方面：（1）能增強機體免疫能力；（2）可用于防治腫瘤的輔助藥劑；（3）可明顯抑制四氯化碳所致肝損傷；（4）降血糖作用低聚肽類有抗脂肪分解的活性。此外，人參中含有糖蛋白具有抗病毒作用，人參蛋白具有促進軸突生成增加腦細胞數(shù)量作用總之，人參含有多種化學(xué)成分，且其作用各不相同，甚至在有些方面截然相反。有些成分的作用是專一的，其它成分雖增至很大量也不產(chǎn)生該作用。綜上所述，人參藥理作用十分廣泛，現(xiàn)對現(xiàn)代藥理學(xué)研究的人參藥理作用特點作一簡要總結(jié)第一，人參對機體功能和代謝具有雙向調(diào)節(jié)作用，這種雙向調(diào)節(jié)，主要是向著有利于機體功能恢復(fù)和加強的方向進行，即主要是改善因內(nèi)部（衰老等）和外部（應(yīng)激、外界藥物刺激等）因素引起的機體功能低下，而對于正常機體影響很小。如：人參不僅能明顯減少小鼠在高溫（46）的死亡率，而且也能減少低溫（9）條件下死亡率25。再如人參對于大劑量應(yīng)用醋酸潑尼松引起動物“耗竭”現(xiàn)象具有明顯改善作用，對于醋酸潑尼松引起的血清總脂、甘油三酯、膽固醇升高和皮質(zhì)醇下降均有抑制作用26。再如人參對于不正常血糖水平具有調(diào)節(jié)作用，而對于正常血糖無明顯影響27。第二，人參產(chǎn)生藥理作用所需劑量應(yīng)適宜，過大過小效果均不佳。如人參皂苷減輕醋酸潑尼松副作用以劑量為60mgkg效果最好，120mgkg和30mgkg效果不好。第三，人參皂苷基本上能代表人參主要藥效指標(biāo)，對于人參單體成分藥理研究表明，某些成分的藥理作用是獨有的，其它成分即使量很大也不產(chǎn)生該作用。再者人參在治療劑量下幾乎無任何毒副作用，無致畸和其它方面異常發(fā)生27。第四，人參主要是預(yù)防和治療機體功能低下，由于人參靶器官較多，尤其適用于各器官功能趨于全面衰退的老年人，是老年人的保健理想用藥第五，人參主要用作增強健康、強壯和補益的藥物，尤其適用于老年人。中國古老的關(guān)于中藥的藥學(xué)典籍神農(nóng)本草經(jīng)把人參列為上品，言其具有“主補五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，明目，開心益智，久服有輕身延年之功效”。人參增強免疫系統(tǒng)功能，促進生長發(fā)育，增強動物對外部或內(nèi)部因素引起功能低下的抵抗力和適應(yīng)性即抗應(yīng)激作用與中醫(yī)滋補強壯含義是接近的?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“促智”和“抗衰老”與中醫(yī)“益智”和“輕身延年”是對應(yīng)的。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明人參是適應(yīng)原性藥物，具有雙向調(diào)節(jié)作用人參的雙向調(diào)節(jié)作用是指向著有利于機體功能恢復(fù)和加強的方向進行調(diào)節(jié)。這個結(jié)論與傳統(tǒng)中醫(yī)關(guān)于人參“扶正祛邪”的作用是相符的。3人參研究的展望3.1人參化學(xué)研究人參皂苷是人參中主要活性成分，目前它的全合成還未成功，仍需從人參根、莖、葉等部位提取以滿足醫(yī)療需要。因此，對于某些含量較低、活性較強的單體皂苷的新藥開發(fā)還比較困難，如前述人參皂苷-Rh2有較強抗癌活性，國內(nèi)外學(xué)者已采用不同方法半合成人參皂苷-Rh2及其類似物28，這項工作有待于進一步研究。合成工作的另一方面意義在于對已闡明活性的化合物進行結(jié)構(gòu)修飾與改造以尋找活性更強的化合物，而且也能改善某些人參皂苷的性質(zhì)，增加其生物利用度。對于人參皂苷的代謝化學(xué)進行研究也應(yīng)給予高度重視，目前已發(fā)現(xiàn)某些代謝產(chǎn)物具有較強的生物活性。前述主要研究的是人參皂苷-Rb1、Rb2、Rg1等成分，其它成分未進行研究。人參皂苷的代謝有待深入研究和反復(fù)驗證，這對于研究人參皂苷在體內(nèi)的吸收與分布、闡明人參皂苷的藥理作用機制、尋找新的活性化合物有重要作用。3.2藥理活性研究研究單體的生物活性至關(guān)重要，因可排除其它成分的存在，易于闡明它的確切藥理作用和分析機制如人參皂苷-Rb1具有中樞抑制作用，而-Rg1具有中樞興奮作用另一方面，通過多種單體皂苷成分的構(gòu)效關(guān)系研究也易于發(fā)現(xiàn)活性較強化合物，如前述我們對人參皂苷抗腫瘤活性構(gòu)效關(guān)系進行研究，發(fā)現(xiàn)人參皂苷-Rh2具有較強活性。目前單體化合物多集中于Rg1、Rb1、Re、Rb2等含量較高成分。其它成分及非皂苷成分有待深入研究和反復(fù)驗證。值得提及的是人參在胃和腸道中代謝產(chǎn)物以及紅參與白參中特有成分的藥理活性研究應(yīng)給予重視?？傊瑔误w化合物研究對于發(fā)現(xiàn)人參新的生物活性和評價人參藥用價值是很有益處的。隨著人參藥理作用機制不斷闡明，建立有效的多方位的活性化合物篩選體系是藥理學(xué)研究的另一發(fā)展趨勢。所謂多方位，一方面是指多種藥理活性篩選同時進行，另一方面是指某一藥理活性可用多種指標(biāo)來評價。前述人參皂苷抑制醋酸潑尼松所致的血清總酯、甘油三酯、膽固醇升高與人參皂苷抗高脂血癥有關(guān)。人參皂苷抑制小鼠的體重下降、血清皮質(zhì)醇降低表明人參皂苷有助陽活性3.3人參制品的發(fā)展趨勢人參及其制品目前在世界上已達數(shù)百種之多，隨著人們保健需要，人參及其制品將有一個更大發(fā)展，其發(fā)展趨勢如下：（1）發(fā)展標(biāo)準(zhǔn)化的人參標(biāo)準(zhǔn)提取物前述人參單體成分某些藥理作用截然相反，這些成分在制劑中差別較大，勢必會影響療效。目前有些藥理活性研究結(jié)果相互矛盾，如有些人認為人參總皂苷有溶血活性，而有人卻報道無溶血活性。主要是因為所用原料及提取方法不同所致。另外人參制品雖多，但質(zhì)量差異較大。因此為確保療效，要發(fā)展標(biāo)準(zhǔn)化人參提取物。（2）發(fā)展無農(nóng)藥殘留、無重金屬殘留的人參制品。世界衛(wèi)生組織明文限制植物藥的農(nóng)藥和重金屬殘留限量，我國為同世界接軌，將在2000年版藥典中對部分藥材增加重金屬及農(nóng)藥殘留量限量的規(guī)定。（3）單體化合物制劑也是一個發(fā)展趨勢。如現(xiàn)在已證明抗心律失常以Re和Rg2較強，抗腫瘤Rh2和Rg3較強。正由于單體皂苷作用不同，有必要制成單體皂苷制劑責(zé)任編輯：佚名