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1、廠房設(shè)施設(shè)備管理,徐小明,1、廠房管理,1、概述 廠房用途、產(chǎn)量（規(guī)模）、建筑面積、位置 *青霉素類(lèi)廠房必須是單獨(dú)的建筑物； 頭孢類(lèi)、抗腫瘤類(lèi)為單獨(dú)廠房：如果和其他制劑公用建筑物時(shí)，應(yīng)確認(rèn)其排風(fēng)口不得為其他制劑的空調(diào)進(jìn)風(fēng)口。 2、審批材料 a、省、市相關(guān)部門(mén)批準(zhǔn)的改建、擴(kuò)建的批文 b、省級(jí)藥監(jiān)局咨詢(xún)中心的審圖要求、咨詢(xún)內(nèi)容,3、竣工圖紙 土建圖、暖通圖、電氣圖、給排水圖紙 其他要求：改動(dòng)記錄等 申報(bào)要求圖紙：人流圖、物流圖、工藝圖、設(shè)備圖、送風(fēng)圖、回風(fēng)圖、排風(fēng)圖 4、廠房管理 a、廠址選擇、廠區(qū)布置以及周?chē)h(huán)境檢查要求(略) b、廠房防蟲(chóng)鼠的配置 c、廠房分區(qū)：一般區(qū)、潔凈區(qū)（普通潔凈區(qū)、無(wú)菌
2、潔凈區(qū)） 依據(jù)：GMP附錄 注意事項(xiàng)：提高潔凈要求時(shí)不得對(duì)原高潔凈要求的區(qū)域產(chǎn)生污染。 d、人、物分流（特殊的還要求有單獨(dú)的廢物通道），凈化步驟；連鎖設(shè)置 人、物分流：指凈化后不得與非凈化的相接觸。,廁所,浴室,換鞋,脫外套,洗手,穿潔凈工作服,空氣吹淋室 或氣閘室,手消毒,非無(wú)菌產(chǎn)品、可 滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū),非無(wú)菌產(chǎn)品、可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)人員凈化程序,廁所,換鞋,脫外衣,洗臉手腕,穿無(wú)菌內(nèi)衣,空氣吹淋室 或氣閘室,手消毒,不可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū),不可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)人員凈化程序,脫內(nèi)衣,穿無(wú)菌外衣,穿無(wú)菌鞋,手消毒,浴室, 注：虛線(xiàn)框內(nèi)的設(shè)施可根據(jù)需要設(shè)置。 凈化室中外衣和潔凈工作服應(yīng)分室放置。存衣柜按
3、設(shè)計(jì)人數(shù)每人一柜。 潔凈區(qū)入口處設(shè)置氣閘室（緩沖室）或吹淋室。 氣閘室（緩沖室）的出入門(mén)應(yīng)有防止同時(shí)打開(kāi)的設(shè)施。 潔凈室工作人員超過(guò)五人時(shí)，應(yīng)在空氣吹淋室一側(cè)設(shè)旁通門(mén)。 關(guān)于空氣噴淋室的設(shè)置，其能夠去除潔凈服表面的粒子。但是需要定期測(cè)量其風(fēng)淋口的風(fēng)速。,非無(wú)菌藥品生產(chǎn)物料凈化程序,物料,外包裝清潔 處理室,氣閘室或 傳遞窗,物料暫存室,一般生產(chǎn)區(qū),隔斷,300，000級(jí),100，000級(jí),從一般區(qū)進(jìn)入潔凈區(qū),物料凈化系統(tǒng)、設(shè)施及程序 非無(wú)菌藥品生產(chǎn)用物料從一般區(qū)進(jìn)入潔凈區(qū)，必須經(jīng)物凈系統(tǒng)（包括外包裝清潔處理室和傳遞窗）在外包裝清潔處理室對(duì)其外包裝進(jìn)行凈化處理后，經(jīng)有聯(lián)鎖的氣閘室或傳遞窗（柜）進(jìn)
4、入潔凈區(qū)。,物料,外包裝清潔 消毒處理室,氣閘室或 傳遞窗,消毒緩沖室,一般生產(chǎn)區(qū),隔斷,10，000級(jí),備料室,不可滅菌藥品生產(chǎn)用物料從一般區(qū)進(jìn)入10,000級(jí)潔凈區(qū)，必須經(jīng)物凈系統(tǒng)-包括外包裝清潔與消毒處理室、傳遞窗（柜）、消毒與緩沖室，在外包裝清潔處理室對(duì)其外包裝進(jìn)行凈化處理、消毒后，經(jīng)聯(lián)鎖的傳遞窗（柜）到緩沖室再次消毒外包裝，然后進(jìn)入備料室待用。其凈化程序圖：,物料,氣閘室或 傳遞窗,一般生產(chǎn)區(qū),隔斷,300，000級(jí),100，000級(jí),非無(wú)菌藥品生產(chǎn)，物料從300,000級(jí)或100,000級(jí)潔凈區(qū)，到一般生產(chǎn)區(qū)，必須經(jīng)聯(lián)鎖的氣閘室或傳遞窗（柜）傳出去。其凈化傳遞程序圖：,物料,氣閘室
5、或 傳遞窗,一般生產(chǎn)區(qū),隔斷,10，000級(jí),緩沖室,不可滅菌藥品生產(chǎn)用物料從10,000級(jí)潔凈區(qū)到一般生產(chǎn)區(qū)，必須經(jīng)緩沖室、傳遞窗（柜）傳出去。其凈化傳遞程序圖：,粉碎,稱(chēng)量,物料暫存間,輔機(jī),緩沖,走廊,藥品生產(chǎn)的物凈系統(tǒng)宜采用帶有聯(lián)鎖設(shè)施的氣閘室或傳遞窗（柜）。若采用氣閘室，氣閘室的出入門(mén)要聯(lián)鎖，防止同時(shí)開(kāi)啟。氣閘室不得作人行通道。 *不同潔凈區(qū)域之間須有緩沖設(shè)施； 萬(wàn)級(jí)傳送設(shè)備不得穿越低級(jí)區(qū)：解決措施a、分段b傳送裝置在低級(jí)區(qū) e、工藝布局流程，要求順暢、減少往返，不得將房間作為通道；功能間齊全 如圖。,設(shè)備,f、給排水配給情況：無(wú)菌區(qū)不宜配制純化水、飲用水 *不同的水系統(tǒng)不得以任何方
6、式互相聯(lián)通。 如圖：a、泄漏；b、污染,純化水,注射用水,g、凈化設(shè)施（詳見(jiàn)下） h裝修要求，包括門(mén)窗設(shè)置要求、墻壁、地面、天花；無(wú)泄漏密封要求。無(wú)脫落、易清潔。 i、電氣照明、噪聲 j、動(dòng)力配給情況 k、安全、消防新要求：申報(bào)材料必須有安全消防、環(huán)境保護(hù)、廢氣廢水排放材料，符合國(guó)家法律規(guī)定，取得合格證明。 其它：技術(shù)夾層：至少要粉刷 廠房維護(hù)：定期巡檢、維護(hù)滿(mǎn)足原要求,5、設(shè)施管理 凈化空調(diào)系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、無(wú)菌氮?dú)庀到y(tǒng) 其它：真空、配電、給排水系統(tǒng),凈化空調(diào)系統(tǒng),凈化：一般經(jīng)過(guò)初效、中效、高效三級(jí)過(guò)濾器。（30萬(wàn)、10萬(wàn)級(jí)可以為亞高效） 溫濕度處理：
7、通過(guò)表冷器、表面加熱器、加濕器處理。（特殊低濕度要求的需用轉(zhuǎn)輪除濕機(jī)） 凈化系統(tǒng)的分開(kāi)設(shè)計(jì)： a、運(yùn)行班次或使用時(shí)間不同； b、生產(chǎn)工藝中有工序散發(fā)的物質(zhì)或氣體與其他工序的產(chǎn) 品質(zhì)量有影響； c、對(duì)溫濕度控制要求差別大； d、凈化空調(diào)系統(tǒng)與一般空調(diào)系統(tǒng)。,前期潔凈風(fēng)管安裝、漏風(fēng)檢查、風(fēng)管材料及其連接等 初期：運(yùn)行調(diào)試 后期溫濕度、壓差、風(fēng)速風(fēng)量、粒子數(shù)、沉降菌、浮游菌（30萬(wàn)級(jí)以上） 流型測(cè)試(層流)；其他還有矢流。 目前缺陷： a、不注意凈化空調(diào)機(jī)組本身內(nèi)部的清潔 b、高效過(guò)濾器撿漏,高效安裝示意圖,風(fēng)管,軟管,高效過(guò)濾器,孔板,靜壓箱,墻體,A,B,C,檢漏位置：A過(guò)濾器與靜壓箱之間；B框
8、架與濾材之間；C濾材之間。 檢漏步驟：用粒子計(jì)數(shù)器，在距表面23cm處，以520mm/s速度移動(dòng)。 檢漏要求：上游測(cè)的0.5m塵粒3.5105pc/m3。大氣塵粒濃度為107數(shù)量級(jí)，滿(mǎn)足要求，見(jiàn)表。,來(lái)自潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范2002,注：目前B類(lèi)出廠也檢測(cè)。D類(lèi)以0.12m為準(zhǔn)。,要求：A，B，C類(lèi)出廠合格率的2倍；D類(lèi)過(guò)濾器出廠合格率的3倍 c、風(fēng)速風(fēng)量的測(cè)試 d、高效過(guò)濾器壓差測(cè)試的缺陷 更換依據(jù)： e、送回風(fēng)口太靠近、除塵口無(wú)效果（靠近送風(fēng)口、遠(yuǎn)離產(chǎn)塵點(diǎn)） f、污染泄漏：有孔洞相連的不同潔凈區(qū)之間的洞口風(fēng)速應(yīng)大于0.2m/s。 g、層流區(qū)域：風(fēng)速不均勻度0.25，應(yīng)增加門(mén)開(kāi)啟的狀態(tài)下，測(cè)定距
9、離門(mén)0.6m室內(nèi)側(cè)工作高度空氣的含塵濃度。 h、誘導(dǎo)泄漏：所有的連接處，防止未經(jīng)過(guò)濾的空氣通過(guò)墻、天花板的接合處、裂縫處從外圍進(jìn)入工作區(qū)域。 恢復(fù)能力、粒子擴(kuò)散試驗(yàn) i、動(dòng)態(tài)測(cè)試：GMP要求定期監(jiān)測(cè)，目前沒(méi)有。,水系統(tǒng)： 要求：a、詳細(xì)的系統(tǒng)描述 b、設(shè)計(jì)的合格標(biāo)準(zhǔn) c、系統(tǒng)流程圖 d、取樣點(diǎn)位置、編號(hào) e、監(jiān)控計(jì)劃 f、長(zhǎng)期監(jiān)控結(jié)果及數(shù)據(jù)表（主要是再驗(yàn)證中使用） g、偏差處理及系統(tǒng)可靠性評(píng)估,循環(huán)的幾種模式： 批量式：適用于產(chǎn)品價(jià)格昂貴的場(chǎng)合 缺點(diǎn)：投資昂貴；無(wú)法保證無(wú)死角。,直流式：與批量式相比，用水量根據(jù)需要制 備。投資少，死角易避免。但驗(yàn)證要 求嚴(yán)格。,L6d(4d) 熱循環(huán)為6d，冷
10、循環(huán)為4d。,干管流速要求：1.53m/s 目前缺陷：a、循環(huán)系統(tǒng)不宜配置除菌過(guò)濾器 b、純化水循環(huán)系統(tǒng)的消毒、注射用水系統(tǒng)的滅菌（如：液體樓注射用水的儲(chǔ)罐不耐壓） c、循環(huán)系統(tǒng)的不密封（部分系統(tǒng)的儲(chǔ)罐檢修孔不密封） d、不循環(huán)管道過(guò)長(zhǎng) e、閥門(mén)要求 f、活性碳過(guò)濾器的消毒 示意圖：6d（4d）要求 U型彎,取樣點(diǎn)：關(guān)鍵點(diǎn)必須取樣，但部分點(diǎn)不易取樣，如配液罐處的點(diǎn)。,高純氣體、壓縮空氣,高純氣體（無(wú)菌氮?dú)猓汗艿啦馁|(zhì)為內(nèi)部電拋光的304不銹鋼或316L不銹鋼。 高純氣體應(yīng)設(shè)必要的取樣點(diǎn)。 純度99.999，露點(diǎn)低于-76，閥門(mén)宜為隔膜閥或波紋管閥； 純度99.99，露點(diǎn)低于-60，閥門(mén)宜為球閥
11、。 干燥壓縮空氣：露點(diǎn)-70，管道材質(zhì)為內(nèi)部電拋光的304不銹鋼或316L不銹鋼；露點(diǎn)低于-40，管道材質(zhì)為304不銹鋼或鍍鋅無(wú)縫鋼管，閥門(mén)為波紋管閥或球閥。,6、設(shè)備管理,主要分為：前期管理、初期管理、后期管理 SOP內(nèi)容：設(shè)備檔案管理規(guī)程、設(shè)備備品配件管理規(guī)程、設(shè)備編號(hào)管理規(guī)程、固定管線(xiàn)的標(biāo)識(shí)管理規(guī)程、設(shè)備前期管理規(guī)程、設(shè)備使用維護(hù)管理規(guī)程、設(shè)備維修管理規(guī)程、設(shè)備潤(rùn)滑管理規(guī)程、設(shè)備更新與改造管理規(guī)程、設(shè)備事故管理規(guī)程、模具管理規(guī)程、設(shè)備驗(yàn)證管理規(guī)程。 新增：設(shè)備點(diǎn)檢/巡檢。,前期管理：主要為設(shè)備論證選型、采購(gòu) 安裝調(diào)試： 同時(shí)做好備品配件管理 管道色標(biāo)管理 檔案管理 模具管理 編號(hào)管理 初期管理：主要為驗(yàn)證 后期管理：使用運(yùn)行過(guò)程的監(jiān)控點(diǎn)檢 維修維護(hù)檢查、潤(rùn)滑、清潔、緊固、調(diào)整、更換零件 檢修方式預(yù)防維修定期維修 視情維修 改善維修 事后維修 類(lèi)別日常維護(hù)點(diǎn)檢/巡檢 項(xiàng)修 （原來(lái)為小修、中修、大修三種，還有定期精度調(diào)整） 報(bào)廢管理/更新管理 其他：事故管理,如何確認(rèn)設(shè)備運(yùn)行的穩(wěn)定性？,TUTL 6 過(guò)程分為技術(shù)穩(wěn)態(tài)和統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)。Cp表示為過(guò)程能力指數(shù)。 TU、TL分別為控制上、下界限，為質(zhì)量特性分布的總體標(biāo)準(zhǔn)差。通過(guò)的分布狀況，確定設(shè)備是否在控制狀態(tài)下（穩(wěn)態(tài)）工作。 穩(wěn)態(tài)后計(jì)算Cp值，確定過(guò)程能力。判定設(shè)備是否滿(mǎn)足要求。,Cp,
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