轉(zhuǎn)基因動物與動物生物反應(yīng)器ppt課件

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1、第九章 轉(zhuǎn)基因動物與動物生物反應(yīng)器,轉(zhuǎn)基因動物 轉(zhuǎn)基因動物培育技術(shù) 轉(zhuǎn)基因動物的應(yīng)用 動物乳腺生物反應(yīng)器,1,轉(zhuǎn)基因動物 轉(zhuǎn)基因超級鼠 1982年，英國的自然雜志發(fā)表了一篇文章：有兩個美國實驗小組利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)，將大鼠生長激素重組基因?qū)氲叫∈笫芫阎?，培育出具快速生長效應(yīng)的“轉(zhuǎn)基因超級鼠”。轉(zhuǎn)基因鼠比與它同胎所生的小鼠生長速度快23倍，體積大一倍。,2,轉(zhuǎn)基因動物（transgenic animal）的概念,指借助基因工程技術(shù)將外源基因?qū)胧荏w動物染色體內(nèi)，外源基因與動物基因整合后，隨細胞的分裂而擴增，在體內(nèi)表達，并能穩(wěn)定的遺傳給后代的動物。 即指基因組中整合有外源基因的一類動物。 整入動物

2、基因組的外源基因被稱為轉(zhuǎn)基因(transgene)。 轉(zhuǎn)基因技術(shù)克服了物種之間的生殖隔離，實現(xiàn)了動物物種之間遺傳物質(zhì)的交換和重組。,3,建立轉(zhuǎn)基因動物時，外源基因可能只整合入動物的部分組織細胞的基因組，也可能整合進動物所有組織細胞的基因組中。 我們把只有部分組織的基因組中整合有外源基因的動物，稱為嵌合體動物(mosaic animals)。 嵌合體動物只有當(dāng)外源基因整合進去的部分組織細胞恰為生殖細胞時，才能將其攜帶的外源基因遺傳給子代；否則，外源基因?qū)⒉荒軅鹘o子代。,4,動物所有細胞均整合有外源基因，則具有將外源基因遺傳給子代的能力，通常被稱為轉(zhuǎn)基因動物。 一般用胚胎干細胞法或逆轉(zhuǎn)錄病毒載體法

3、制備的第一代轉(zhuǎn)基因動物均為嵌合體動物，而顯微注射法得到的第一代轉(zhuǎn)基因動物中，也有20為嵌合體動物。 當(dāng)外源基因在轉(zhuǎn)基因動物體內(nèi)表達，并培育出其表型與人類疾病癥狀相似的動物模型，則稱其為轉(zhuǎn)基因動物模型。,5,Gordon等首次成功地將含有HSV和SV40 DNA片段的重組質(zhì)粒DNA以顯微注射法導(dǎo)入小鼠受精卵的雄原核內(nèi)，得到了帶有這種外源DNA順序小鼠。 1982年，Palmiter等運用此法得到的所謂“超級巨鼠”,曾引起整個生物學(xué)界的轟動。 到目前為止，人類已獲得轉(zhuǎn)基因魚、鼠、羊、豬、兔、牛等等大小動物。 從轉(zhuǎn)基因動物所獲得的資料幾乎涉及醫(yī)學(xué)遺傳、腫瘤學(xué)、免疫學(xué)等的基因研究，還涉及生物藥物的研究

4、，基因治療的開發(fā)研究等。,6,目前建立轉(zhuǎn)基因動物的主要策略有兩種： 一種是讓轉(zhuǎn)基因在動物體內(nèi)過度表達的方法。最常用的是顯微注射方法。轉(zhuǎn)基因可用基因本身的啟動子，也可拼接組織特異性表達的外源啟動子；可轉(zhuǎn)入單基因，也可轉(zhuǎn)入雙基因。 另一種方法是讓基因在體內(nèi)滅活，喪失其功能，即基因敲除技術(shù)。這就是近年來發(fā)展的用胚胎干細胞進行基因打靶技術(shù)，以產(chǎn)生基因缺陷的轉(zhuǎn)基因動物。,7,轉(zhuǎn)基因動物的制作方法,1、受精卵雄原核顯微注射法 2、胚胎干細胞（ES細胞）法 3、逆轉(zhuǎn)錄病毒感染法 4、體細胞核移植法 5、精子載體法,8,1、雄原核顯微注射法,以單細胞受精卵為靶細胞，利用顯微注射技術(shù)將構(gòu)建好的載體DNA直接注射

5、入受精卵的雄原核，再將接受注射的受精卵移入假孕母體輸卵管繼續(xù)發(fā)育獲得轉(zhuǎn)基因動物個體。 目前應(yīng)用較廣泛，最早最經(jīng)典的方法。,9,Expression of Exogenous Genes,10,11,這一方法的實驗程序如下： （1）目的基因的制備與純化 通過酶切方法獲取DNA，以質(zhì)粒作為載體，轉(zhuǎn) 化到 E.coli 擴增質(zhì)粒，分離純化重組質(zhì)粒DNA，酶 切為線狀基因片段。,12,13,14,（2）準備卵供體母鼠和假孕母鼠（養(yǎng)母） 超排卵處理供體母鼠，與正常雄鼠結(jié)合；假 孕母鼠與結(jié)扎雄鼠結(jié)合。 （3）基因?qū)耄ɑ蝻@微注射法） 在顯微操作儀上，用注射針將純化后的目的 基因注射到受精卵的雄原核內(nèi),1

6、5,（4）胚胎移植 受精卵發(fā)育到桑椹胚或囊胚期時，移植到假孕母鼠的子宮內(nèi)。 （5）對幼鼠的鑒定 取出生幼鼠DNA，用PCR、Southern blot等在基因水平檢測目的基因，用Northern blot 和 Western blot等方法在轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)水平上檢測目的基因的表達。獲得陽性鼠（首建鼠）。,16,（6）建系 將首建鼠與同品系正常鼠交配，當(dāng)F1代陽性率為50，選擇性狀好的轉(zhuǎn)基因小鼠進行近親繁殖，再從子代中，選擇純合子個體進行交配，建立轉(zhuǎn)基因小鼠近交系。,17,實驗流程圖,18,優(yōu)點： 外源DNA大小基本不受限制（1-50kb）； 方法簡單，導(dǎo)入過程直觀； 整合率較高：30 缺點： 設(shè)

7、備昂貴、環(huán)節(jié)較多 對操作人員有較高的技術(shù)要求 低效率（尤其是大家畜） 對卵子傷害大，胚胎存活率低 基因整合隨機性,19,2 逆轉(zhuǎn)錄病毒感染法,逆轉(zhuǎn)錄病毒(retrovirus)作為轉(zhuǎn)基因載體是目前應(yīng)用較成功的一種基因轉(zhuǎn)移方法。 主要是利用逆轉(zhuǎn)錄病毒的長末端重復(fù)序列 (LTR)區(qū)域具有轉(zhuǎn)錄啟動子活性的特點，將外源基因連接到LTR下游進行基因重組后，再包裝成為高濃度病毒顆粒，去直接感染受精卵或顯微注入囊胚腔中。攜帶外源基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒DNA可以整合到宿主染色體上。 由于反轉(zhuǎn)錄病毒的高效率感染和在宿主細胞DNA中的高度整合特性，可大大提高基因轉(zhuǎn)移的效率。,20,缺點： 轉(zhuǎn)入的外源基因的大小受到限制,

8、 一般在10kb以下。 獲得純合體的轉(zhuǎn)基因動物的機會少。 病毒載體構(gòu)建復(fù)雜。 可能出現(xiàn)病毒自身基因的復(fù)制表達問題等。,21,3 胚胎干細胞（ES細胞）法,將外源基因?qū)塍w外培養(yǎng)的ES細胞。 可以通過逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、脂質(zhì)體介導(dǎo)、電穿孔、磷酸鈣共沉淀等方法將外源基因?qū)隕S細胞。 將攜帶有外源基因的ES細胞注入到動物的早期胚胎內(nèi)，可產(chǎn)生嵌合體及轉(zhuǎn)基因動物。,22,胚胎干細胞法制備轉(zhuǎn)基因動物的方法: 通過電穿孔等基因轉(zhuǎn)化技術(shù)將DNA轉(zhuǎn)入體外培養(yǎng)的ES細胞。 在體外經(jīng)過適當(dāng)?shù)暮Y選和鑒定，將所得到的符合設(shè)計要求的細胞克隆。 經(jīng)過囊胚腔注射等方法注入受體囊胚。 將受體囊胚移植入假孕母體子宮，繼續(xù)發(fā)育產(chǎn)生嵌

9、合體; 再利用生殖系嵌合子代，設(shè)計適當(dāng)?shù)慕慌溆N,獲得純系轉(zhuǎn)基因動物。,23,24,Injection of ES cells into blastocysts,25,優(yōu)點： 外源基因整合情況的可控性高。 可預(yù)先在細胞水平檢測外源基因的拷貝數(shù)、定位、表達的水平及插入的穩(wěn)定性。 外源基因?qū)隕S細胞的方法多樣，細胞鑒定及篩選方便。 該方法遺傳修飾能力強且十分精確,基因轉(zhuǎn)移操作簡便,具有良好的應(yīng)用前景。,26,缺點： ES細胞系建立及培養(yǎng)困難 維持ES細胞的未分化及多向分化潛能不易 動物育種需經(jīng)過嵌合體途徑，受ES細胞的生殖嵌合能力以及交配機率的影響，實驗周期較長。 目前，胚胎干細胞介導(dǎo)法在小鼠上

10、應(yīng)用比較成熟，在大動物上應(yīng)用較晚。,27,精子載體法,近年來利用精子作為外源基因載體來建立轉(zhuǎn)基因動物較為令人注目。 將精子與外源DNA進行預(yù)培養(yǎng)之后,使精子有能力攜帶外源基因進入卵中,受精后進行胚胎移植,這樣產(chǎn)生的動物也會使外源基因得到表達。 精子攜帶DNA主要是通過三種途徑來完成,即將外源DNA與精子共孵育、電穿孔導(dǎo)入法和脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染法。,28,優(yōu)點： 精子載體法涉及的基因轉(zhuǎn)化方法簡便，效率高; 動物育種不經(jīng)過嵌合體,實驗周期短,尤其對于大家畜的轉(zhuǎn)基因研究具有潛在意義。 缺點： 但該法和“受精卵顯微注射”途徑一樣具有目的基因整合的隨機性、無法早期驗證修飾事件等不足之處。,29,體細胞克隆法,首

11、先要將目標基因轉(zhuǎn)移到體外培育的動物體細胞中,篩選出陽性轉(zhuǎn)基因細胞并進行繁殖,制備出供移植用的細胞核供體。 將轉(zhuǎn)基因細胞核供體移植到去核的卵母細胞中,重構(gòu)胚胎經(jīng)過激活和培養(yǎng)后, 移植到代孕動物中。 該法將體細胞核移植技術(shù)與轉(zhuǎn)基因技術(shù)結(jié)合起來。 Wilmut研究小組通過體細胞核移植,率先在世界上培育了表達人凝血因子的轉(zhuǎn)基因克隆綿羊。,30,優(yōu)點： 后代均為轉(zhuǎn)基因個體。 移植前，可選擇后代性別。 僅一代就可建立轉(zhuǎn)基因群體，節(jié)約時間和費用。 體細胞克隆技術(shù)近年來發(fā)展勢頭十分迅猛,但在基礎(chǔ)理論和實驗技術(shù)上還需進一步探索。,31,轉(zhuǎn)基因動物的應(yīng)用,（1）基因表達與調(diào)控的研究 將轉(zhuǎn)基因?qū)雱游锸荏w細胞內(nèi),研

12、究該基因在體內(nèi)的表達調(diào)控特征及其相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng),這是轉(zhuǎn)基因動物的一種應(yīng)用途徑。 當(dāng)轉(zhuǎn)基因動物的外源目的基因插入某一內(nèi)源基因后, 可能會破壞該內(nèi)源基因的功能,造成某一基因功能的缺失。通過這種基因剔除的方法可闡明某一特定基因在發(fā)育過程中的功能。,32,轉(zhuǎn)基因動物還能體現(xiàn)基因表達的相對特異性和組織分布規(guī)律。 如通過導(dǎo)入人生長激素釋放因子( hGRF)基因與金屬硫蛋白啟動子建立的轉(zhuǎn)基因鼠，在不同的組織， hGRF表達水平不同。在垂體和胰臟中，呈高水平表達；在下丘腦和肝臟中呈中水平表達；在心臟和性腺中呈低水平表達。這表明了基因表達的特異性和組織分布規(guī)律。,33,（2）人類疾病的轉(zhuǎn)基因動物模型研究 轉(zhuǎn)基

13、因動物模型被認為是遺傳學(xué)研究中繼連鎖分析、體細胞遺傳和基因克隆技術(shù)之后的第 四代技術(shù)。 將產(chǎn)生某些疾病或遺傳病的基因作為外源基因,構(gòu)建出人類疾病和遺傳病的轉(zhuǎn)基因動物模型, 幫助人們研究疾病的發(fā)生機制和發(fā)展過程。,34,應(yīng)用致癌病毒和細胞的癌基因培育轉(zhuǎn)基因小鼠,為腫瘤研究提供了新的途徑。 目前, 已經(jīng)培育出了動脈粥樣硬化、鐮刀形紅細胞貧血癥、癡呆癥、自身免疫病、淋巴系統(tǒng)病、真皮炎及前列腺癌等多種疾病的模型動物,為這類疾病的研究提供了方便。,35,（3）動物品種改良 通過外源基因的導(dǎo)入，改造動物的基因組,可達到使家畜、家禽的生長速度加快，肉、蛋或奶產(chǎn)量及品質(zhì)提高，飼料利用率提高、抗病力加強的目的。

14、 目前應(yīng)用最廣的是，通過此技術(shù)改變牛奶的品質(zhì)和成份。在我國已獲得轉(zhuǎn)人乳清白蛋白、人乳鐵蛋白等轉(zhuǎn)基因牛奶，為我國的“人源化牛奶”產(chǎn)業(yè)化定了重要的基礎(chǔ)。,36,與常規(guī)育種技術(shù)相比，轉(zhuǎn)基因動物育種具有：周期短、成本低、選擇效率高、不受有性繁殖的限制等。 是轉(zhuǎn)基因動物最具經(jīng)濟開發(fā)前景的領(lǐng)域之一。,37,（4）人體器官移植 異源器官移植可能是解決器官短缺的有效途徑。 狒狒器官太小，無法長期維持人的生命； 黑猩猩太珍??； 靈長類動物都可能含有傳染病因子。 在其他非靈長類動物中，豬在許多理性方面與人類具有較多的相似性。 因而豬在提供人類移植所用的器官方面成為首選的供體（免疫排斥轉(zhuǎn)基因豬）。目前，實施器官移植

15、數(shù)量最多的是腎移植。,38,（5）基因治療 是將人正?；蚧蛴兄委熥饔玫幕蛲ㄟ^一定方式導(dǎo)入人體靶細胞以糾正基因的缺陷或者發(fā)揮治療作用，從而達到治療疾病目的的生物醫(yī)學(xué)高技術(shù)。 基因治療有二種形式： 一是體細胞基因治療，正在廣泛使用； 二是生殖細胞基因治療，能引起遺傳改變而受到限制。,39,常規(guī)治療：對疾病的治療針對的是由基因 異常而導(dǎo)致的各種癥狀； 基因治療：針對的是疾病的根源異常 的基因本身。,40,治療方法有二種： 基因工程細胞植入法（In vitro） 從患者體內(nèi)取出有基因缺陷的細胞進行培養(yǎng)，利用基因轉(zhuǎn)移進行遺傳修正，然后將修正后的細胞進行選擇和培養(yǎng)，通過移植的方法再轉(zhuǎn)入患者體內(nèi)。臨床實

16、際應(yīng)用存在一定困難。產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的可能性小。 基因直接導(dǎo)入法(In vivo) 將具有治療功能的基因直接導(dǎo)入病人的靶細胞中。臨床應(yīng)用方便，產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)可行。,41,（6）基因打靶 就是通過同源重組，將外源基因定點整合入靶細 胞基因組上某一確定的位點,以達到定點修飾改造 染色體上某一基因的一項技術(shù)。 它克服了隨機整合的盲目性和危險性,是一種理想 的修飾、改造生物遺傳物質(zhì)的方法。 包括：基因剔除技術(shù)與基因替換技術(shù),42,基因剔除技術(shù)（knock out of gene） 利用基因同源重組，用無功能的外源基因轉(zhuǎn)入細胞，與基因組中同源序列進行同源重組，把具有功能的同源序列置換出來，造成功能基因的缺失或失活

17、，這一技術(shù)也叫基因敲除。 基因敲進（knock in of gene） 利用基因同源重組，將外源有功能的基因轉(zhuǎn)入基因組中，與其基因組中同源序列進行同源重組，把原來的同源序列置換出來，并使外源基因在細胞內(nèi)獲得表達，這一技術(shù)稱為基因敲進。也稱基因替換。,43,基因打靶流程圖,44,基因打靶的產(chǎn)生和發(fā)展建立在胚胎干細胞技術(shù)和同源重組技術(shù)成就的基礎(chǔ)之上，并促進了相關(guān)技術(shù)的進一步發(fā)展。 基因打靶的研究進展迅速，給現(xiàn)代生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究帶來了革命性的變化，并直接引發(fā)了現(xiàn)代生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究各個領(lǐng)域中許多突破性的進展，成為后基因組時代研究基因功能最直接和最有效的方法之一。,45,基因打靶研究獲得2007年諾貝爾

18、獎,馬里奧卡佩奇（Mario Capecchi），奧立佛史密斯(Oliver Smithies)、馬丁埃文斯(Martin Evans)一同獲得2007年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。 埃文斯成功解決了干細胞在體外情況下進行分化、維持生長、生殖特性的技術(shù)問題，對胚胎干細胞進行了培育。 卡佩奇和史密斯則使用這些干細胞進行了基因打靶，成功敲除掉其中的某些基因，并使得具有基因缺陷的新個體能夠發(fā)育生長出來。,46,47,動物乳腺生物反應(yīng)器,動物生物反應(yīng)器： 指利用轉(zhuǎn)基因活體動物的某種能夠高效表達外源蛋白的器官或組織來進行工業(yè)化生產(chǎn)活性功 能蛋白的技術(shù)，這些蛋白一般是藥用蛋白或營養(yǎng) 保健蛋白。 或者： 目的片

19、段在器官或組織中表達的轉(zhuǎn)基因動物 稱之。應(yīng)選擇容易獲得產(chǎn)物的組織或器官。如乳 腺、膀胱、血液等。,48,動物乳腺生物反應(yīng)器是目前國際上唯一證明可以達到商業(yè)化生產(chǎn)水平的生物反應(yīng)器。據(jù)預(yù)測，2010年世界上動物乳腺生物反應(yīng)器的年產(chǎn)值將達到500億美元以上。 原理：應(yīng)用重組DNA技術(shù)和轉(zhuǎn)基因技術(shù)，將目的基因轉(zhuǎn)移到尚未分化的動物胚胎細胞(或受精卵)中，得到能夠表達轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品的動物個體。,49,含有人胰島素基因的奶牛,動物乳腺生物反應(yīng)器 人工提取的目的基因?qū)氩溉閯游锏幕蚪M中，從而改造該動物的遺傳性狀，以生產(chǎn)人類需要的物質(zhì)。,克隆胰島素基因,50,動物乳腺生物反應(yīng)器的制備 利用哺乳動物乳腺特異性表達的

20、啟動子元件構(gòu)建轉(zhuǎn)基因動物, 指導(dǎo)外源基因在乳腺中表達, 并從轉(zhuǎn)基因動物的乳液中獲取重組蛋白。 （1）表達載體的構(gòu)建: 主要選用四類乳腺定位表達調(diào)控元件：B2乳球蛋白、酪蛋白基因調(diào)控序列、乳清酸蛋白基因調(diào)控序列、乳清白蛋白基因調(diào)控序列。 （2）目的基因的選擇： 濃度低、翻譯后修飾復(fù)雜、其它表達體系難以表達、較大應(yīng)用價值。,51,（3）體外重組 目的基因和啟動子調(diào)控元件進行體外重組。 （4）基因轉(zhuǎn)導(dǎo) 將重組基因用基因轉(zhuǎn)導(dǎo)方法轉(zhuǎn)移到受精卵中。 （5）胚胎移植 將受精卵植入代孕母體的子宮內(nèi)，得到轉(zhuǎn)基因乳腺表達個體，采集乳汁獲得目的基因表達產(chǎn)物。 （6）鑒定：DNA水平鑒定、表達產(chǎn)物上鑒定,52,乳腺生

21、物反應(yīng)器的特點,用動物乳腺生產(chǎn)外源蛋白質(zhì)，產(chǎn)量很高。目前在初乳中已經(jīng)達到70 g/L ,在常乳中達到 35g/L。 動物乳腺細胞所生產(chǎn)出來的蛋白質(zhì)與天然產(chǎn)品在結(jié)構(gòu)上區(qū)別很小,活性也區(qū)別很小。此外,乳腺是一個相對獨立的系統(tǒng),目的基因只在乳汁中表達，不會進入血液。因此,在乳腺中生產(chǎn)的蛋白質(zhì), 不會影響動物本身的健康。,53,乳汁直接分泌到體外，且乳汁中的蛋白質(zhì)種類較少，提純重組基因在乳汁中表達的目標蛋白，要容易一些。 可以減少復(fù)雜的生產(chǎn)程序，牛、羊吃的是草料,生產(chǎn)的是奶和奶中的珍貴蛋白,其生產(chǎn)成本之低沒有其他系統(tǒng)可以相比。 可減少工業(yè)污染 經(jīng)濟效益顯著,54,乳腺生物反應(yīng)器的應(yīng)用,生產(chǎn)多肽類藥物：

22、例如胰島素、干擾素、促紅細胞生成素等。 據(jù)美國生物工程雜志報道,在美國待批的多肽類藥物已達100 多種,今后每年還會增加40 多種。多肽類藥物已形成了相當(dāng)大的市場。,55,生產(chǎn)基因工程疫苗: 由于受基因工程載體的容量限制, 目前所生產(chǎn)的基因工程疫苗都是以一小段病毒外殼蛋白或細菌膜蛋白作為抗原,其免疫性不如滅活的全病毒或細菌。 如果使用乳腺生物反應(yīng)器,就可以生產(chǎn)病毒的完整外殼蛋白,或細菌的免疫決定蛋白質(zhì),其效果就會優(yōu)于常規(guī)疫苗。,56,生產(chǎn)酶制劑: 酶制劑分為兩大類： 第一類是用量很大的工業(yè)用酶。工業(yè)用酶需求量大且純度要求不高,很適合使用乳牛生產(chǎn)。 另一類酶是生命科學(xué)研究中使用的工具酶。如果用乳

23、腺生物反應(yīng)器生產(chǎn),1頭年產(chǎn)1000 kg 乳汁的乳用山羊,可以生產(chǎn)足夠全國使用的某一種工具酶。,57,生產(chǎn)營養(yǎng)品: 1 無乳糖奶： 將乳糖酶基因?qū)肽膛ｓw內(nèi)，該轉(zhuǎn)基因的奶牛可以產(chǎn)生無乳糖牛奶。 2 含有人的轉(zhuǎn)鐵蛋白的牛奶： 轉(zhuǎn)鐵蛋白有良好的營養(yǎng)保健功能，它能抑制大部分有害的腸胃細菌，但對有益細菌，如雙歧桿菌的生長起促進作用。 3 人?；旌夏蹋?分離出人奶蛋白基因，轉(zhuǎn)移到奶牛中。該轉(zhuǎn)基因奶牛產(chǎn)生的牛奶中含有30%50%人奶的成分。,58,我國動物乳腺生物反應(yīng)器研究概述,1996年10月上海醫(yī)學(xué)遺傳研究所與復(fù)旦大學(xué)合作研制成功的能在乳腺中表達人凝血因子IV 的轉(zhuǎn)基因羊; 1998 年上海兒童醫(yī)學(xué)遺傳研究所曾溢滔、黃淑湞等獲得了能表達人血清白蛋白的轉(zhuǎn)基因奶牛; 2000 年12月中國農(nóng)業(yè)大學(xué)與北京興綠原生物技術(shù)中心合作,成功獲得了我國首例轉(zhuǎn)有人a1 - 抗胰蛋白酶基因的轉(zhuǎn)基因羊。,59,60,