老年癡呆研究進展ppt課件

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老年癡呆研究進展 概述 德國學(xué)者Alzheimer博士 1864 7 1915 12 1906年Alzheimer首次報道了一例51歲女性病人 記憶力減退 言語紊亂 藏匿物品 人格改變和定向力障礙 伴有嫉妒和被害妄想 進行性衰退 4年半后死亡 病理檢查有腦萎縮 神經(jīng)原纖維纏結(jié)和老年斑 克雷丕林將本病命名為Alzheimer病 概述 是一種獲得性持續(xù)性記憶障礙綜合征 智能障礙足以影響工作和社會功能 常伴有BPSD 概述 AD占癡呆總例數(shù)的55 在美國為老年人第四位死因 在我國到2030年 5個人當(dāng)中有1個人超過65歲 而癡呆發(fā)病率 60歲1 85歲40 常見的有關(guān)名詞縮寫 MCI mildcognitiveimpairment CDR clinicaldementiaratingscale AD Alzheimerdisease SDAT SenileDementiaofAlzheimertype DAT DementiaoftheAlzheimertype FAD familiarAlzheimer sdisease NFAD nonFAD SAD sporadicAlzheimer sdisease DS Down sSyndrome BPSD BehavioralandPsychologicalSymptomsofDementia 常見的有關(guān)名詞縮寫 NFTs neurofibrillarytangles SP senileplaques APP amyloidprecursorprotein APOE ApolipoproteinE MID multi infarctdementia VDorVaD vasculardementia DAT dementiaoftheAlzheimertype SDLT Seniledementiaoflewybodytype 常見的有關(guān)名詞縮寫 CAA cerebalamyloidangiopathy A amyloid A A4 CATorCHAT cholineacetyltransferase ACH acetycholine PDD PrimaryDegenerationDementia ADAS cog ADAssessmentScale cognitivesubscale BGP BehaviouralratingscaleforGeriatricPatients GDS GlobalDeteriarationScale NOSGER Nurse sobservationscaleforGeriatricPatients 常見的有關(guān)名詞縮寫 OBS OrganicBrainSydrome SIB SevereImpairmentBattery ADL ActivitiesofDailyLiving NINCDS ADRDAWorkgroupofthenationalinstituteofneurologicalandcommunicativedisorderandstrokeandtheAlzheimer sdiseaseandrelateddisordersassociation 美國國立神經(jīng)病學(xué)及語言障礙和卒中研究所 阿爾采默病及其它有關(guān)疾病協(xié)會 傳統(tǒng)認(rèn)識 病因 神經(jīng)遞質(zhì)改變金屬毒性作用慢性病毒感染遺傳因素 傳統(tǒng)認(rèn)識 病理改變 老年斑神經(jīng)元纖維纏結(jié)血管淀粉樣蛋白沉積海馬錐體細胞顆粒空泡變性 傳統(tǒng)認(rèn)識 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 至少在學(xué)習(xí) 注意力 記憶力 定向力中有兩種能力發(fā)生障礙 至少在認(rèn)知才能 計算力 抽象觀念 判斷力 綜合能力 中有一種發(fā)生障礙 至少在下列范疇中有一種發(fā)生障礙 工作能力 家庭關(guān)系 社交能力至少有大腦功能障礙的一個指征 CT或MRI顯示大腦萎縮 異常腦電圖 病程在6個月以上能和其它可導(dǎo)致癡呆的疾病鑒別CSF一般正常 研究進展 AD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)AD的早期診斷 影象學(xué)發(fā)展AD的病理改變AD的生化變化AD的遺傳與突變AD的危險因素AD的保護因素AD治療的補償戰(zhàn)略 AD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 癡呆綜合征 1功能缺陷或 負性 綜合征 主要癥狀學(xué) 1 個性改變和情緒 運動缺陷 額葉綜合征 2 形體識知缺陷 頂葉綜合征 3 精神遲緩和步態(tài)失常 皮層下綜合征 4 記憶喪失和推理困難 全腦綜合征 2產(chǎn)生的或 正性 綜合征 伴隨癥狀 1 精神錯亂 2 抑郁 焦慮 AD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)NINCDS ADRDA 肯定診斷具有可能的AD臨床癥狀活檢和尸檢的組織學(xué)改變 AD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)NINCDS ADRDA 可能診斷有臨床檢查證實的癡呆癥狀 并在神經(jīng)心理測驗中有兩個以上認(rèn)知缺陷 記憶力下降 發(fā)病必須在40 90歲之間 無其它系統(tǒng)性或腦疾病引起的記憶和認(rèn)知進行性障礙 具有進行性特異性認(rèn)知功能缺損 如 語言 行為 感知 日常生活能力的下降 家族史和其它正?；蚍翘禺愋越Y(jié)果 如 腦脊液 電生理 CT和MRI 精神和行為異常 AD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)NINCDS ADRDA 可疑診斷具有AD的臨床癥狀 但同時存在發(fā)病 表現(xiàn)和病程的變異 有可能影響智力的全身系統(tǒng)性或其它腦疾病 有不能明確原因的單一逐漸進展的認(rèn)知缺陷 AD的早期診斷 影象學(xué)發(fā)展 海馬經(jīng)內(nèi)嗅區(qū) AD的病理改變 神經(jīng)炎性斑 neuriticplaques 神經(jīng)元纖維纏結(jié) neurofibrillarytangles 突觸和神經(jīng)元缺失 lossofsynapsesandneurons 顆?？张葑冃?granulovacuolardegeneration AMY斑 AMYplaques 淀粉樣血管病 amyloidangiopathy AD的病理改變 神經(jīng)炎性斑 神經(jīng)炎性斑與老年斑的概念不同 目前為止AD病人3種神經(jīng)炎性斑被大家所認(rèn)識 彌散斑 diffuseplaques 沒有淀粉樣中心 周邊有少量A 免疫反應(yīng)性淀粉樣物質(zhì) 燒糊狀 burntout 斑 高密度的淀粉樣蛋白組成核心 急性反應(yīng)物如 a 抗糜蛋白酶 巨球蛋白存在內(nèi)部或周邊 被激活的小膠質(zhì)細胞可見 典型神經(jīng)炎性斑 典型神經(jīng)炎性斑 呈球形 直徑50 200 m 有一淀粉蛋白樣核心 被軸突包裹 軸突包含成對的螺旋狀神經(jīng)絲 正常的膠質(zhì)突起和異常的細胞器 內(nèi)部或周邊可見反應(yīng)性的星形細胞和小膠質(zhì)細胞 AD的病理改變 神經(jīng)元纖維纏結(jié) 纏結(jié)由占據(jù)細胞體或樹突的成對螺旋狀神經(jīng)絲組成 軸突中不存在 成對螺旋狀神經(jīng)絲由初絲 protofiament 組成 這些初絲環(huán)繞成微管并含有異常磷酸化的TAU蛋白 神經(jīng)元纏結(jié)對抗原A 68 蛋白激酶2 蛋白酶連接素1 泛素等和 淀粉樣蛋白發(fā)生免疫反應(yīng) AD的病理改變 神經(jīng)元纖維纏結(jié) 神經(jīng)元纖維纏結(jié)在皮層中分布是對稱的 開始于門區(qū) 然后至邊緣系統(tǒng) 最后達新皮層 早期邊緣皮質(zhì)的嚴(yán)重受損與神經(jīng)精神癥狀的發(fā)展密切相關(guān) AD的病理改變 突觸和神經(jīng)元缺失 皮層表淺部的大型神經(jīng)元的丟失在AD病人中恒定存在 神經(jīng)元丟失在年紀(jì)輕者比年長者更為嚴(yán)重 突觸的改變也是AD病人的重要特點 AD的病理改變 淀粉樣血管病 淀粉樣蛋白主要沉積在腦血管包括軟膜和皮層表面血管和神經(jīng)炎性斑中 CAA伴隨著神經(jīng)炎性斑而大量聚集 CAA所影響的血管周圍有炎性改變 AD的病理改變 顆?？张葑冃?空泡在錐體細胞的胞漿中存在 一個胞體含有幾個空泡 每個空泡有一個致密顆粒 顆?？膳c神經(jīng)絲抗體發(fā)生反應(yīng) 新皮層中可見 但海馬錐體細胞最易受累 AD的生化變化 膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶毒蕈堿和尼古丁膽堿能受體非膽堿能受體和神經(jīng)調(diào)質(zhì) AD的生化變化 膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶 CAT主要來自基底節(jié)前腦中Meynert核 AD病人早期即受到影響 導(dǎo)致Ach下降 CAT在腦中下降58 83 主要集中在額 顳 頂葉 和癡呆的記憶障礙呈正比 AD病人乙酰膽堿脂酶也下降 AD的生化變化 膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶 腦區(qū)CAT 腦區(qū)CAT 中腦額葉皮層58 83黑質(zhì)78眶部額葉皮層80尾狀核66上部顳葉皮層61 90丘腦正常下部頂葉皮層70 90中腦正常扣帶回68橋腦正常海馬90小腦正常杏仁核87枕葉正常 AD的生化變化 毒蕈堿和尼古丁膽堿能受體 毒蕈堿受體共有五種類型 M1受體主要集中在腦皮層和海馬 AD病人M1受體相對保留但功能降低 M2受體主要集中在腦干和基底節(jié) M2受體數(shù)量明顯減低 尼古丁膽堿能受體 AD的生化變化 非膽堿能受體和神經(jīng)調(diào)質(zhì) 五羥色胺 50 70 GABA 50 生長抑素 40 60 去甲腎上腺素 30 70 五羥色胺 谷氨酸和生長抑素受體AD病人也減少 AD的遺傳與突變 突變與易感基因 基因型細胞內(nèi)效應(yīng)唐氏綜合征APP和A 增加突變?nèi)旧w14A 增加染色體1A 增加遺傳染色體19增加A 聚集危險染色體12載脂蛋白受體介導(dǎo)的AE效應(yīng)因素染色體6調(diào)控炎性反應(yīng)染色體17APP合成過程 AD的遺傳與突變 ApoE基因 ApoE基因位于19號染色體上 基因定位于19q13 2 ApoE是一種與膽固醇轉(zhuǎn)運有關(guān)的血漿蛋白質(zhì) 大小為34KD 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中由星形細胞合成并分泌 腦中含有大量ApoEmRNA 僅次于肝臟 當(dāng)神經(jīng)細胞受損時 APOE合成隨之增高 Strittmetter研究證實AD患者腦脊液中發(fā)現(xiàn)APOE與A 可高度地結(jié)合 因而推測ApoE參與調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白的形成 AD的遺傳與突變 ApoE基因 體內(nèi)ApoE的特殊成分主要取決于ApoE的三個等位基因的存在與否 即ApoE多態(tài)性由其等位基因 2 3 4決定 這些等位基因可形成6種表型 即純合體E2 2 E3 3 E4 4和雜合體E3 2 E4 2 E4 3 AD的遺傳與突變 ApoE基因 遲發(fā)FAD 散發(fā)AD與ApoE基因研究提示 ApoE基因與遲發(fā)FAD 散發(fā)AD有極其顯著的聯(lián)系 4頻率與對照組比較有極顯著性增高 Corder指出 80 遲發(fā)FAD和64 的散發(fā)AD中至少有一個 4 AD的遺傳與突變 ApoE基因 AD的發(fā)病年齡及患者的生存期與ApoE基因有密切聯(lián)系 Corder在42個遲發(fā)FAD中發(fā)現(xiàn) 隨 4數(shù)目增加 AD的發(fā)病風(fēng)險從20 增至90 發(fā)病年齡無 4 84 3 1 3歲 一個 4 75 5 1 0歲 兩個 4 68 4 1 2歲 Poirier研究也發(fā)現(xiàn)同樣的結(jié)果 E4 4 E4 3 E3 3平均發(fā)病年齡分別為 70 4歲 74 5歲和77 6歲 同樣對患者生存期限研究表明生存期隨 4的增加而縮短 分別為 不含 4 84 8 1 3年 含一個 4 78 8 0 8年 含兩個 4 74 1 1 4年 AD的危險因素 AD的危險因素 抑郁 抑郁是癡呆病人的常見伴發(fā)癥狀 抑郁常常是癡呆的先行表現(xiàn) 抑郁癥和癡呆綜合征應(yīng)注意鑒別 AD的危險因素 糖尿病 糖尿病人較與年齡匹配的非糖尿病人顯示中等程度的認(rèn)知功能損害 Sinclair等的研究表明糖尿病人出現(xiàn)癡呆明顯增加 并出現(xiàn)較為嚴(yán)重的認(rèn)知損害和較高程度的生活依賴 這些關(guān)系的分子學(xué)基礎(chǔ)不是很清楚 但以下幾點是肯定的 糖尿病小鼠腦內(nèi)TAU蛋白過度磷酸化 糖尿病小鼠腦內(nèi)有關(guān)TAU蛋白磷酸化和脫磷酸化的兩組酶均明顯降低 糖尿病小鼠腦組織代謝紊亂 蛋白合成明顯降低 AD的保護因素 ApoE基因 2等位基因脫脂并發(fā)生變性的ApoE2不和A 起反應(yīng) ApoE2可能防止神經(jīng)元纖維纏結(jié) ApoE2具有抗氧化功能 ApoE2和ApoE3能很好地包裹和凝固A 非類固醇類抗炎藥雌激素神經(jīng)營養(yǎng)及保護作用 增加基底部膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的活力 高教育水平 AD治療的補償戰(zhàn)略 膽堿能神經(jīng)元不全LecithinCholine 增加突觸前乙酰膽堿產(chǎn)生毒蕈鹼受體激動劑如 Arecholine突觸后M1受體激動劑抗膽堿酯酶 Tacrine Physostigmine Volnecrine Galantantamine E 2020Metriffonate 尼古丁乙酰膽堿受體丟失經(jīng)皮給尼古丁單胺異常Tacrine或有關(guān)化合物補償減少的單胺代謝物濃度SelegilineMilacemide AD治療的補償戰(zhàn)略 NMDA受體丟失 Cycloserine AkatinolMemantine神經(jīng)遞質(zhì)功能的其他異常CitalopramTrazodone Risperidone Buspirone免疫和炎癥機理抗炎藥抑制炎癥反應(yīng)和抑制APP降解如Chloroquine抑制小膠質(zhì)細胞增殖Propentofylline 今后研究AD的思考 發(fā)現(xiàn)新的基因突變和其它遺傳因素 研究與AD相關(guān)的基因表達產(chǎn)物的功能和調(diào)控 A 和APP的生理功能和A 毒性機理研究 tau蛋白在神經(jīng)細胞內(nèi)的磷酸化調(diào)控 AD診斷的生物學(xué)標(biāo)記物 線粒體和高爾基體功能的改變 各種生長因子對神經(jīng)退變的影響 晚期糖化終末產(chǎn)物的病理生理意義 膠質(zhì)細胞在AD的病理生理意義