《深部真菌感染》PPT課件

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1、深部真菌感染與治療,吳菊芳 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所,深部真菌感染,引起深部真菌感染的病原學(xué) 發(fā)病和誘發(fā)因素 深部真菌感染的臨床表現(xiàn) 深部真菌感染的診斷 各類抗真菌藥物簡(jiǎn)述 深部真菌感染的抗菌藥物選用,深部真菌病,各臟器、皮下組織、皮膚（除表皮外）、粘膜由真菌引起的感染深部真菌病 表皮、毛發(fā)、甲床（角質(zhì)層）真菌所致感染淺部真菌病,病原菌,致病性真菌組織孢漿菌、球孢子菌、類球孢子菌、皮炎芽生菌、著色真菌、足分支菌、孢子絲菌等 條件致病性真菌念珠菌、隱球菌、曲霉、毛霉屬、放線菌、奴卡菌等，毒力低，正常人不感染，免疫功能低下時(shí)發(fā)病,發(fā)病機(jī)理,致病性真菌廣泛存在于土壤、腐爛植物、水果等食品帶有

2、真菌孢子灰塵空氣呼吸道進(jìn)入人體原發(fā)肺部感染無癥狀的隱性感染抵抗力低下者或吸入孢子量多者有癥狀的肺部感染淋巴、血行播散敗血癥、心內(nèi)膜炎、尿感、CNS 感染及皮膚軟組織感染 少數(shù)直接經(jīng)皮膚粘膜進(jìn)入人體皮膚真菌感染（破損、叮咬）,條件致病性真菌：廣泛存在于外界土壤、植物、水、空氣中以及人體的各部位（咽、腸道、泌尿生殖道、皮膚等 下列情況誘發(fā)感染愛滋??；中性粒細(xì)胞缺乏或減少癥；器官移植、骨髓移植；惡性腫瘤、糖尿病、尿毒癥、慢性消耗疾病、 燒傷；廣譜抗菌藥物應(yīng)用；細(xì)胞毒類藥物免疫抑制劑應(yīng)用；留置導(dǎo)管、導(dǎo)尿管、腦室引流管、心血管手 術(shù)。,各部位真菌感染的常見病原菌,感染部位 常見感染真菌,肺部念珠菌屬、曲

3、霉屬、隱球菌屬、組織胞漿菌、,球孢子菌,中樞神經(jīng)系統(tǒng) 隱球菌、念珠菌屬、曲霉屬 皮 膚 著色霉菌、孢子絲菌、足分支菌 消 化系 統(tǒng) 念珠菌屬 泌尿生殖系統(tǒng) 念珠菌屬、曲霉屬 心 血 管 系 統(tǒng) 念珠菌屬、曲霉屬 眼 、 耳 、 鼻念珠菌屬、曲菌屬、毛霉屬,臨床表現(xiàn)可波及各臟器（足分支菌常較局限），呼吸系受累最多,.呼吸系：急性肺部炎癥、慢性肺部炎癥（結(jié)節(jié) 狀），（后者需與結(jié)核、腫瘤鑒別），肺膿腫（放 線菌、奴卡菌）CNS：腦膜炎、腦膿腫消化系：口腔（鵝口瘡）、腸炎、肛周炎 泌尿生殖系：腎盂腎炎、膀胱炎、陰道炎心血管系：心內(nèi)膜炎（術(shù)后、吸毒等）皮膚：入侵部位感染較局限（著色真菌、孢子絲 菌、足分

4、支菌等）骨骼和關(guān)節(jié)：骨髓炎（孢子絲菌的皮膚外型、放線 菌）；播散型芽生菌病、球孢子菌病、隱球菌、曲 霉屬均可累及骨骼致骨髓炎,診斷,誘發(fā)因素 病原學(xué)檢查 涂片檢查，可行痰、尿、糞、腦脊液、膿液和血標(biāo)本的直接涂片檢查，懷疑隱球菌感染時(shí)，需墨汁涂片鏡檢，早期陽性率可達(dá)85%； 培養(yǎng)：可取各種體液標(biāo)本及骨髓等組織進(jìn)行培養(yǎng)，但除念珠菌屬以外，各種真菌的陽性率均較低 組織病理學(xué)檢查：淋巴結(jié)、皮膚、粘膜、肝臟、肺等內(nèi)臟組織的穿刺、活檢均有助于明確診斷。,深部真菌感染：確診病例,深部真菌病的臨床表現(xiàn)，并且組織病理學(xué)檢查真菌陽性，或/和 自胸腔、腹腔、關(guān)節(jié)腔等無菌體腔體液（如血液、胸水、腹水、腦脊液等）中分離

5、獲真菌，或 經(jīng)纖維支氣管鏡防污染毛刷取得的標(biāo)本真菌培養(yǎng)陽性,深部真菌感染：擬診病例,具有基礎(chǔ)疾病及深部真菌病的臨床表現(xiàn)，并且 經(jīng)纖維支氣管鏡毛刷取得的標(biāo)本或經(jīng)支氣管肺泡灌洗取得的標(biāo)本1次真菌培養(yǎng)陽性，或 痰液、尿液、糞便等標(biāo)本的真菌培養(yǎng)和鏡檢至少2次陽性且為同一菌種，或/和 特異性真菌血清學(xué)檢測(cè)陽性,深部真菌感染：疑似病例,宿主因素標(biāo)準(zhǔn)1項(xiàng)+微生物標(biāo)準(zhǔn)1項(xiàng)+臨床主要標(biāo)準(zhǔn)1項(xiàng)(或次要2項(xiàng)) 具有基礎(chǔ)疾病及深部真菌病的臨床表現(xiàn)，并且 痰液、尿液、糞便等標(biāo)本的真菌培養(yǎng)和鏡檢1次陽性,深部真菌感染實(shí)驗(yàn)室診斷,培養(yǎng)方法 非培養(yǎng)方法 血清學(xué)試驗(yàn) 代謝物檢測(cè) 分子生物學(xué)檢測(cè),血清學(xué)試驗(yàn)：抗體檢測(cè),特異性抗體

6、檢測(cè)有助于診斷深部真菌感染 抗體檢測(cè)極少用于診斷侵襲性念珠菌病、侵襲性曲霉病或隱球菌病 原因?yàn)槊舾行缘汀⑻禺愋圆?，在寄殖者可檢測(cè)出抗體，而嚴(yán)重免疫缺陷者很少產(chǎn)生抗體 特異性抗體檢測(cè)可用于診斷地方性真菌病，例如芽生菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病(陽性率為70%-90% )、副球孢子菌病和青霉病,血清學(xué)試驗(yàn)：抗原檢測(cè),臨床應(yīng)用 隱球菌莢膜多糖抗原試驗(yàn)，CSF陽性率可達(dá)92%，組織胞漿菌病的尿抗原陽性率為60%-90%； 曲霉半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)，在歐洲還應(yīng)用 放免法檢測(cè)HPA為參考實(shí)驗(yàn)室診斷組織胞漿菌病和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)的方法 檢測(cè)體液中的巴西副球孢子菌循環(huán)抗原與抗體檢測(cè)相比，用于副球孢子菌病的診斷和

7、隨訪更具優(yōu)勢(shì),其他輔助檢查方法,分子生物學(xué)檢查 據(jù)報(bào)道核酸探針技術(shù)和PCR方法尚可用于深部真菌病診斷，但目前尚無廣泛用于臨床，故其特異性及敏感性有待于進(jìn)一步證實(shí)。 氣象色譜法 此方法可適宜于念珠菌病的診斷，因操作不便目前臨床上很少采用。,HRCT Scans,Halo sign,Air crescent sign,Kuhlman 1987 Chest 92: 95-99; Caillot 2001 J Clin Oncol 19: 253-9,深部真菌的治療原則,根據(jù)感染部位、病原菌種類選擇 療程需較長(zhǎng)，一般為周或更長(zhǎng) 嚴(yán)重感染的治療宜聯(lián)合用藥，兩性+5FC 治療條件致病菌感染，抗真菌同時(shí)，治

8、療原發(fā)病 深部真菌感染形成感染灶（膿腫、結(jié)節(jié)、心瓣膜贅生物），根據(jù)病情需外科手術(shù)治療,抗真菌藥物,兩性霉素B（amphotericin B) 酮康唑(ketoconazole) 制霉菌素(nystatin) 咪康唑(miconazole) 曲古霉素(trichomycin) 克霉唑(clotrimazole) 氟胞嘧啶(fluorocytosine) 益康唑(econazole) 灰黃霉素(griseofulrin) 伊曲康唑(itraconazole) 咪唑類(imitazole) 氟康唑(fluconazole) 伏立康唑（Voriconazole） 卡泊芬凈Caspofungin,抗真菌

9、藥物分類,多烯類：兩性霉素B、制霉菌素、曲古霉素 吡咯類：咪唑類：酮康唑、咪康唑、克霉唑、 益康唑 三唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 棘白菌素：卡泊芬凈 氟胞嘧啶 其他：青霉素、磺胺類,抗真菌感染治療,全身用：兩性B、5FC、咪康唑（靜） 酮康唑、氟康唑、伊曲康唑（口、靜）伏立 康唑、卡泊芬凈 青G（放線菌）、磺胺（奴卡菌） 消化道：制霉菌素、曲古霉素、克霉唑、咪康唑 （口） 局部用：克霉唑、咪康唑 、益康唑、制霉菌素 金褐霉素（眼曲菌病0.1%溶液，1%軟膏）,兩性霉素B,廣譜抗真菌： MIC 0.21mg/L 隱球菌、芽生菌、念珠菌、球孢子菌、組織胞漿菌、毛霉屬、根霉屬、犁頭霉屬、曲霉

10、藥代動(dòng)力學(xué)特性 靜滴 1mg/kg血0.53.5mg/L,1次給藥24h 以上,T1/2kel24h,經(jīng)腎排出25%日，周排出40% 分布至臟器依次為肝、脾、肺、腎、胰、心等 CSF濃度低血清，為其2,兩性霉素B適應(yīng)證,真菌所致侵襲性真菌感染的治療： 隱球菌病、北美芽生菌病、播散性 念珠菌病 球孢子菌病 組織胞漿菌病 由毛霉屬、根霉屬、犁頭霉屬、內(nèi)孢霉屬和蛙糞霉屬等所致的毛霉病 由申克孢子絲菌引起的孢子絲菌病，曲霉所致的曲霉病、暗色真菌病等。 本藥尚可作為美洲利什曼原蟲病的替代治療藥物,兩性霉素B不良反應(yīng),常見不良反應(yīng)： 輸液相關(guān)不良反應(yīng)：靜滴后寒戰(zhàn)、高熱、頭痛 腎功能損害：尿中紅細(xì)胞、白細(xì)胞

11、、蛋白、管型、血尿素氮、肌酐增高 低鉀血癥 血液系統(tǒng)毒性：貧血、白細(xì)胞及血小板下降 局部反應(yīng)：注射部位疼痛、血栓性靜脈炎 少見不良反應(yīng)： 消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐、肝毒性 心血管系統(tǒng)反應(yīng)：低血壓、心律紊亂、心臟驟停 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、發(fā)熱、尿潴留（鞘內(nèi)注）,兩性投藥法,初試以-mg/次或.02-0.1mg/kg/次，以后酌情 每加mg(qd或qod), 直至每日總劑量0.6-0.7mg/kg/次，（25mg/日）維持應(yīng)用，隔日，最高可至mg/kg/次，現(xiàn)少用。 總療程劑量1.5-3.0g,療程月，長(zhǎng)者月，敏感真菌2030mg/次。 注意事項(xiàng) ；、靜滴避光，每次滴注時(shí)間不6h,濃度不大于10mg

12、/100ml;2、給藥前解熱鎮(zhèn)痛劑；3、同用琥氫考2550mg或地米mg;4、每周隨訪電解質(zhì)，血、尿常規(guī)、EKG、肝、腎功能；5、根據(jù)調(diào)整藥物劑量,兩性B局部用藥,鞘內(nèi)：成人0.05-0.1mg/次,漸增至0.5mg/次，不1mg/次,隔日，總量15mg,同用腎上腺皮質(zhì)激素，0.3mg/ml,緩慢。 氣溶吸入：成人510mg/次（50中510mg) 超聲霧化吸入：0.010.02% （50中510mg) 眼、皮膚：0.20.3%溶液 膀胱沖洗:5mg/日,0.010.02%濃度，5mg加入1000ml滅菌注射用水，40ml/h,療程5-10天,兩性霉素B脂質(zhì)體,特點(diǎn): 分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮組織、肝、

13、睥和肺組織中，減少腎組織濃度， 低血鉀及腎毒性少見（常用的兩性霉素B為去氧膽酸鹽腎濃度高） 劑量高/天3-5mg/kg,(0.6-0.7 6mg/kg),滴速相對(duì)快 品種：目前在歐洲上市有三種劑型 1.兩性霉素脂質(zhì)復(fù)合體（mphotericin Blipidcomplex,ABLC) 2、兩性霉素膠質(zhì)分散體（Amphotericin B colloidd dispersion,ABCD) 3、兩性霉素脂質(zhì)體（liposome amphotericin B, AMBL),兩性霉素B含脂制劑適應(yīng)證,主要適用于不能耐受兩性霉素B去氧膽酸鹽，或經(jīng)兩性霉素B去氧膽酸鹽治療無效的患者。 兩性霉素B脂質(zhì)體還

14、可用于疑為真菌感染的粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)治療。,制霉菌素,口服不吸收，糞便中排出，局部刺激性小 不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉等 用法：成人50萬/次，每日3-4次，治療預(yù)防用 口腔涂用：制成甘油、混懸液（制霉菌素100萬+甘油10ml+水至60ml） 皮膚念珠菌病：軟膏10-20萬/g 陰道念珠菌?。宏幍浪▌┦?0萬 /只，每日1-2次 x15日,氟胞嘧啶,抗真菌譜狹窄：念珠菌、隱球菌有效 口服吸收給藥量的76-89%，每日150-200mg/kg(q6h)Css 35-70mg/l T1/23-6h,尿排泄80-90%，體內(nèi)分布廣，CSF為血濃度的50-100% 胃腸道反應(yīng)、血象改變、A

15、LT一過性上升、過敏反應(yīng)，大鼠致畸，孕婦除非有絕對(duì)指征，一般不用 每日100-150mg/kg，口服分4次，靜滴2-3次（1%-250ml) 腎功能減退者減量,氟胞嘧啶適應(yīng)證,敏感新生隱球菌、念珠菌屬所致全身性感染的治療。 本藥單獨(dú)應(yīng)用時(shí)易引起真菌耐藥，通常與兩性霉素B聯(lián)合應(yīng)用。 注意事項(xiàng) 本藥禁用于嚴(yán)重腎功能不全及對(duì)本藥過敏的患者。 下列情況應(yīng)慎用本藥：骨髓抑制、血液系統(tǒng)疾病或同時(shí)接受骨髓抑制藥物，肝、腎功能損害。 老年及腎功能減退患者應(yīng)根據(jù)腎功能減退程度調(diào)整劑量，并盡可能進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。 用藥期間定期檢查周圍血象、尿常規(guī)及肝、腎功能。,酮康唑,廣譜：皮膚癬菌、念珠菌、皮炎芽生、孢子絲菌

16、單次口服200mg、400mg T1/2 6.5-9h 平均Cmax 3.6 、 6.5mg/l 口服易吸收，胃酸減少時(shí)吸收減少 分布至炎癥關(guān)節(jié)液、唾液、膽汁、脂肪、皮膚、血腦屏障穿透差，CSF濃度低1mg/l 主要膽汁排泄，2-4%尿中原藥排出 惡心、嘔吐、腹瀉1-3%；頭暈、失眠、皮疹、搔癢2%：肝損害，偶有嚴(yán)重肝毒性0.01%（有死亡者），一般輕度，可逆，動(dòng)物致畸 用于泌尿生殖道、呼吸、皮膚軟組織感染等 治療深部真菌病200-400mg/日,氟康唑,廣譜抗真菌：深、淺部真菌，對(duì)曲菌較差 口服吸收完全，吸收給藥量的80-90% T1/2 27-34h,血蛋白結(jié)合率12% 體內(nèi)分布廣：皮膚、

17、水泡液、痰等達(dá)血濃度1-2倍，CSF為血濃度50-60%，炎癥時(shí)更高，尿中排出60-75%（腎功能減退時(shí)需減量） 不良反應(yīng)：2386例中10%，半數(shù)消化道，其次皮疹，N.S1% (頭痛、頭暈、失眠等），一過性ALT上升1%，病人可耐受長(zhǎng)程治療,氟康唑適應(yīng)證,念珠菌?。河糜谥委熆谘什亢褪车滥钪榫腥?；播散性念珠菌病，包括血流感染、腹膜炎、肺炎、尿路感染等；念珠菌陰道炎； 隱球菌病：用于腦膜以外的隱球菌??；隱球菌腦膜炎患者經(jīng)兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶治療病情好轉(zhuǎn)后可選用本藥作為維持治療藥物； 球孢子菌?。?芽生菌病、組織胞漿菌病,伊曲康唑itraconazole,廣譜抗真菌：淺、深部真菌、包括曲菌 高

18、度脂溶，食物同服，吸收上升 成人空腹口服200mg Cmax 0.3mg/l (5h), 血清蛋白結(jié)合率99%，組織濃度為血濃度2-5倍，肝內(nèi)代謝（轉(zhuǎn)為無活性代謝物），膽汁 和尿排出 胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭暈、搔癢等，毒性低于酮康唑 臨床用于皮膚癬菌感染療效佳，有效率80%，曲菌病的有效率為39-70%,伊曲康唑適應(yīng)證,伊曲康唑注射劑適應(yīng)證： 芽生菌病、組織胞漿菌病， 不能耐受兩性霉素B或經(jīng)兩性霉素B治療無效的曲霉病。 伊曲康唑口服劑適應(yīng)證 芽生菌病、組織胞漿菌病 不能耐受兩性霉素B或兩性霉素B治療無效的曲霉病， 皮膚癬菌所致的足趾或/和手指甲癬。 因膠囊劑口服吸收差，現(xiàn)較少用于深部真菌感染治療

19、。,伊曲康唑適應(yīng)證,伊曲康唑口服劑適應(yīng)證 粒細(xì)胞缺乏懷疑真菌感染患者的經(jīng)驗(yàn)治療和口咽部、食道念珠菌感染。 伊曲康唑注射及口服后，尿液及腦脊液中均無原形藥，故本藥不宜用于尿路感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療。,念珠菌病,菌種：白色念珠菌最多見，其次熱帶念珠菌，平滑念珠菌，少數(shù)克柔氏念珠菌，類星念珠菌 發(fā)病率：90年代初發(fā)病率為80年代的2-5倍 存在：外界廣泛存在、乳制品、水、水果、蔬菜等，內(nèi)環(huán)境：人體皮膚、呼吸、消化道 傳播：內(nèi)源-消化道 -全身、其他部位入侵 外源：-直接接觸、大手術(shù)、輸液,地方性流行性真菌病,皮炎芽生菌：皮膚、骨骼、慢性化膿性肉芽腫 組織胞漿菌：肺部局限性可自愈， 播散性：肺、肝、脾、淋巴結(jié) 球孢子菌：肺、胞膜、骨骼、皮膚 治療：兩性霉素B、或酮康唑、伊曲康唑 其他真菌感染 放線菌：紅、四、林可、克林 奴卡菌；SMZ+TMP或慶大,