治療禽大腸桿菌病的新藥物劑型研發(fā)方案.doc

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1研發(fā)思路22處方篩選22.1西藥處方篩選22.1.1 復(fù)方磺胺氯噠嗪鈉粉22.1.2 硫酸新霉素可溶性粉22.1.3鹽酸壯觀霉素可溶性粉22.1.4諾氟沙星飲水劑32.1.5禽病必除32.1.6鹽酸沙拉沙星可溶性粉32.2中藥處方篩選32.2.1 處方：白頭翁、 10-40份 黃蓮、 5-20份32.2.2 處方：黃連 4 黃柏 442.2.3 處方：大黃 20 黃芩 1042.2.4 處方：黃芩 2-6 鐵莧菜 1-552.2.5處方：黃連：5-20 黃芩：5-2063中西結(jié)合64處方依據(jù)65藥敏試驗(yàn)76工藝小試76.1 原料藥的粉碎76.2 中藥有效成分的提取76.3 按如下方案進(jìn)行組方并制備出小試產(chǎn)品。76.4 小試產(chǎn)品的質(zhì)量檢查項(xiàng)目86.4.1 溶解性檢查86.4.2.均勻度86.4.3.水分86.4.4裝量差異87 中試放大生產(chǎn)并確定生產(chǎn)工藝8治療禽大腸桿菌病的新藥物劑型研發(fā)方案（動(dòng)保專家 劉振果 關(guān)注新浪微博風(fēng)推一葉舟）1研發(fā)思路首先通過查閱目前現(xiàn)有的文獻(xiàn)資料中針對禽（雞）大腸桿菌病的治療方法，收集治療方案，然后再從各種方案中篩選適合制備可溶性粉的處方。再通過藥敏試驗(yàn)，確定最佳處方。處方確定以后進(jìn)行小試，小試穩(wěn)定以后轉(zhuǎn)入中試，至車間生產(chǎn)。2處方篩選2.1西藥處方篩選2.1.1 復(fù)方磺胺氯噠嗪鈉粉處方：磺胺氯噠嗪鈉 10g 甲氧芐嘧啶 2g 蔗糖 余量處方來源：農(nóng)業(yè)部部頒獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2003年版2.1.2 硫酸新霉素可溶性粉處方：硫酸新霉素可溶性粉 處方來源：農(nóng)業(yè)部部頒獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1996年（第一冊）2.1.3鹽酸壯觀霉素可溶性粉處方：本品為鹽酸壯觀霉素與檸檬酸，檸檬酸鈉配置而成?；螓}酸林可霉素鹽酸壯觀霉素可溶性粉。處方來源：農(nóng)業(yè)部部頒獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1996年（第一冊）2.1.4諾氟沙星飲水劑處方：諾氟沙星 4-6% 甲氧芐氨嘧啶 0.5-1.5% 煙酸 2-3% 氯化鈉 余量處方來源：發(fā)明專利，專利號：CN95110255.9 增效諾氟沙星飲水劑2.1.5禽病必除處方：硫酸卡那霉素 6g 鹽酸嗎啉呱 6g 葡萄糖 88g處方來源：發(fā)明專利，專利號：CN95102832.4 禽用病必除可溶性粉2.1.6鹽酸沙拉沙星可溶性粉 本品為鹽酸沙拉沙星與輔料配制而成。 農(nóng)業(yè)部部頒標(biāo)準(zhǔn)2003版。由鹽酸沙拉沙星、亞胺培南、他唑巴坦等組方，對于治療雞大腸桿菌感染引起的急性敗血癥、氣囊炎、關(guān)節(jié)炎、卵黃性腹膜炎。病雞精神沉郁、食欲減少、腹瀉、排白色或黃綠色便，流鼻液，打噴嚏，呼吸困難等；成年蛋雞感染后，發(fā)生的卵巢炎和輸卵管炎使產(chǎn)蛋量減少等有很好的效果2.2中藥處方篩選2.2.1 處方：白頭翁、 10-40份 黃蓮、 5-20份秦皮、 10-40份 黃柏、 10-30份 制備方法：水煎3次，醇沉兩次，合并醇沉液，濃縮即得。 處方來源：發(fā)明專利，專利號：200610016055.7 預(yù)防和治療禽類大腸桿菌疾病的中藥藥物2.2.2 處方：黃連 4 黃柏 4 金銀花 4.5 白頭翁 4 蒼術(shù) 4 石榴皮 4 蒲公英 4 地榆 4 板藍(lán)根 4 穿心蓮 4.5 茯苓 2.5 五倍子 4制備方法：水浸30min，水煎兩次，合并煎液，加入苯甲酸鈉，即得口服液。合并煎液，過濾濾去雜質(zhì)，減壓蒸發(fā)，濃縮得清膏，加輔料適量制得顆粒，干燥，分裝即可。處方來源：發(fā)明專利，專利號：CN200610130257.1 一種用于治療禽大腸桿菌病的中藥口服液發(fā)明專利，專利號：200610130528.6一種用于治療禽大腸桿菌病的中藥顆粒劑2.2.3 處方：大黃 20 黃芩 10 黃連 3 黃柏 3 或再加入以下成分： 白頭翁 10 穿心蓮 10 大青葉 10 金銀花 10 三叉苦 10 水蓼 100 龍膽 30 肉桂 3 小茴香 3 冰片 0.3制備方法：（1）：稱取大黃20kg，黃芩10kg，黃連3kg，黃柏3kg；（2）：漂洗干燥，干燥須在60攝氏度下，干燥2小時(shí)；（3）：粉碎過篩：過3號篩；（4）：浸潤提?。悍鬯楹蟮脑显诩兓薪?h；（5）：加壓滲漉：加壓1.5h，壓力為200pa；（6）：絮凝沉降：加入的絮凝沉降劑是ZTCI-1，加入的量為總提取物的1%；（7）：過濾，采用超濾膜過濾；（8）：濃縮：濃縮至相對密度為1.05；（9）：加入純化水制成產(chǎn)品。處方來源：發(fā)明專利，專利號：200610014460 治療禽大腸桿菌病的中獸藥組合物及制備方法2.2.4 處方：黃芩 2-6 鐵莧菜 1-5 金櫻子 1-5 地錦草 1-5老鸛草 1-5 地榆 1-5玄參 1-5 女貞子 1-5制備方法：8味藥用熱水提取，濃縮即得。處方來源：發(fā)明專利，專利號：200710022334.9 一種防治仔豬黃痢、禽大腸桿菌病的中藥組合物2.2.5處方：黃連：5-20 黃芩：5-20 黃柏：5-20 梔子：5-20 板藍(lán)根：20-60制備方法：（1）：將上述藥材切碎； （2）：加入2-9倍的乙醇水溶液浸泡24h，得藥物浸泡液和藥渣； （3）：合并浸泡液和藥渣，靜置12h； （4）：過濾滅菌即得。處方來源：發(fā)明專利，專利號：200610015481.9 治療雞大腸桿菌疾病的中藥藥物。3中西結(jié)合恩諾沙星飲水，丁胺卡那霉素注射，同時(shí)用黃柏、黃連、黃芩、梔子各100g，大黃、甘草、各50g加水2000ml，水煎至1500ml，自由飲水，治療瘤頭鴨頑固大腸桿菌病。資料來源：中西醫(yī)結(jié)合診治瘤頭鴨頑固性大腸桿菌病，上海畜牧獸醫(yī)通訊2006第4期。4處方依據(jù)因?yàn)楸菊n題目的在于制備用于治療禽病大腸桿菌病的可溶性粉，因此在西藥方面主要選擇易溶于水的藥物，擬從以下藥物篩選：磺胺氯噠嗪鈉粉、硫酸新霉素、鹽酸壯觀霉素、諾氟沙星、硫酸卡那霉素、鹽酸沙拉沙星等中篩選。中藥組分?jǐn)M從以下藥材篩選：黃連、黃柏、金銀花、 白頭翁 、蒼術(shù) 、 石榴皮、蒲公英、地榆、板藍(lán)根、穿心蓮、茯苓、五倍子、秦皮、大黃、梔子等中篩選，采用中藥提取的方法對活性成分進(jìn)行提取。5藥敏試驗(yàn)分別對以上擬選的西藥與中藥提取物分別進(jìn)行對大腸桿菌的藥敏試驗(yàn)，篩選有效藥物以及確定最佳組合。6工藝小試對經(jīng)過藥敏試驗(yàn)確定的效果比較好的藥物及中藥組合進(jìn)行初步組方，制備小試產(chǎn)品，并通過實(shí)驗(yàn)室及臨床試驗(yàn)驗(yàn)證療效。6.1 原料藥的粉碎 原料藥須經(jīng)粉碎，以達(dá)到90%能通過6號篩的要求。6.2 中藥有效成分的提取 通過水煎、醇沉等有效方法制備出中草藥有效成分，以滿足制備可溶性粉的要求。6.3 按如下方案進(jìn)行組方并制備出小試產(chǎn)品。 處方1處方2處方3作用擬選化學(xué)藥物主 藥擬選中藥提取物輔 藥擬選輔料稀 釋 劑6.4 小試產(chǎn)品的質(zhì)量檢查項(xiàng)目主要檢查如下幾項(xiàng)：6.4.1 溶解性檢查6.4.2.均勻度 取供試品適量置光滑紙上平鋪約5cm2，將其表面壓平，在亮處觀察，應(yīng)呈現(xiàn)均勻色澤，無花紋、色斑。6.4.3.水分 取供試品照水分測定法測定，除另有規(guī)定外，不得超過9.0%。6.4.4裝量差異 單劑量、一日劑量包裝的散劑，裝量差異限度應(yīng)符合規(guī)定。 6.4.5.吸濕性 散劑包裝與貯存的重點(diǎn)在于防潮，因?yàn)樯┑谋缺砻娣e較大，其吸濕性與風(fēng)化性都比較顯著，若由于包裝與貯存不當(dāng)而吸濕，則極易出現(xiàn)潮解、結(jié)塊、變色、分解、霉變等一系列不穩(wěn)定現(xiàn)象，嚴(yán)重影響散劑的質(zhì)量以及用藥的安全性。因此，散劑的吸濕特性及防止吸濕措施成為控制散劑質(zhì)量的重要內(nèi)容。7 中試放大生產(chǎn)并確定生產(chǎn)工藝