北京1制藥廠GMP文件7-清火片(糖衣)生產工藝驗證報告.doc

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清火片（糖衣）生產工藝驗證報告 驗證名稱 驗證文件編號 清火片（糖衣）生產工藝驗證報告 SMP-VT-4007-01 目 錄 1． 概述……………………………………………………………………1 2． 目的……………………………………………………………………2 3． 范圍……………………………………………………………………2 4． 驗證人員………………………………………………………………2 5． 驗證使用文件…………………………………………………………3 6． 驗證條件………………………………………………………………3 7． 驗證生產過程…………………………………………………………4 8． 生產過程QA監(jiān)控項目及結果………………………………………5 9． 三批產品中間體、成品檢驗報告單…………………………………6 10． 驗證總結……………………………………………………………8 11．原始資料保存地點 …………………………………………………8 1． 概述： 1．1驗證時間：根據驗證方案的日程安排，驗證小組組織人員于2001 年7月10日至7月25日對清火片（糖衣片）的生產工藝進行了驗證，驗證生產三個批號為： 7。 1．2六批留樣產品質量觀察情況分析。 批號 觀察項目 觀察 時間 結果 性 狀 鑒 別 崩解時限（分鐘） 微生物限度 （個/g） 水分 細菌 霉菌 致病菌 0月 為糖衣片，除去糖衣后顯棕褐色，味苦 符合規(guī)定 32 40 ＜10 未檢出 5.5% 3個月 （無變化） 符合規(guī)定 32 40 ＜10 未檢出 5.5% 6個月 （無變化） 符合規(guī)定 32 40 ＜10 未檢出 5.5% 9個月 （無變化） 符合規(guī)定 33 50 ＜10 未檢出 5.7% 12個月 （無變化） 符合規(guī)定 34 60 ＜10 未檢出 5.9% 18個月 （無變化） 符合規(guī)定 35 40 ＜10 未檢出 6.0% 24個月 （無變化） 符合規(guī)定 33 60 ＜10 未檢出 6.0% 批號 觀察項目 觀察 時間 結果 性 狀 鑒 別 崩解時限（分鐘） 微生物限度 （個/g） 水分 細菌 霉菌 致病菌 0月 為糖衣片，除去糖衣后顯棕褐色，味苦 符合規(guī)定 31 60 ＜10 未檢出 5.4% 3個月 （無變化） 符合規(guī)定 31 60 ＜10 未檢出 5.4% 6個月 （無變化） 符合規(guī)定 31 60 ＜10 未檢出 5.5% 9個月 （無變化） 符合規(guī)定 32 80 ＜10 未檢出 5.6% 12個月 （無變化） 符合規(guī)定 33 80 ＜10 未檢出 5.6% 18個月 （無變化） 符合規(guī)定 33 60 10 未檢出 5.8% 24個月 （無變化） 符合規(guī)定 33 100 10 未檢出 5.8% 批號 觀察項目 觀察 時間 結果 性 狀 鑒 別 崩解時限（分鐘） 微生物限度 （個/g） 水分 細菌 霉菌 致病菌 0月 為糖衣片，除去糖衣后顯棕褐色，味苦 符合規(guī)定 33 20 ＜10 未檢出 5.5% 3個月 （無變化） 符合規(guī)定 33 20 ＜10 未檢出 5.5% 6個月 （無變化） 符合規(guī)定 33 20 ＜10 未檢出 5.6% 9個月 （無變化） 符合規(guī)定 34 20 10 未檢出 5.6% 12個月 （無變化） 符合規(guī)定 34 40 20 未檢出 5.7% 18個月 （無變化） 符合規(guī)定 35 60 ＜10 未檢出 6.0% 24個月 （無變化） 符合規(guī)定 32 20 10 未檢出 5.8% 批號4 觀察項目 觀察 時間 結果 性 狀 鑒 別 崩解時限（分鐘） 微生物限度 （個/g） 水分 細菌 霉菌 致病菌 0月 為糖衣片，除去糖衣后顯棕褐色，味苦 符合規(guī)定 24 40 ＜10 未檢出 5.5% 3個月 （無變化） 符合規(guī)定 24 40 ＜10 未檢出 5.6% 6個月 （無變化） 符合規(guī)定 25 40 ＜10 未檢出 5.7% 9個月 （無變化） 符合規(guī)定 26 40 ＜10 未檢出 5.7% 12個月 （無變化） 符合規(guī)定 27 60 ＜10 未檢出 5.8% 批號5 觀察項目 觀察 時間 結果 性 狀 鑒 別 崩解時限（分鐘） 微生物限度 （個/g） 水分 細菌 霉菌 致病菌 0月 為糖衣片，除去糖衣后顯棕褐色，味苦 符合規(guī)定 28 40 ＜10 未檢出 5.5% 3個月 （無變化） 符合規(guī)定 28 40 ＜10 未檢出 5.5% 6個月 （無變化） 符合規(guī)定 28 40 ＜10 未檢出 5.6% 9個月 （無變化） 符合規(guī)定 29 50 ＜10 未檢出 5.7% 12個月 （無變化） 符合規(guī)定 30 50 ＜10 未檢出 5.9% 批號6 觀察項目 觀察 時間 結果 性 狀 鑒 別 崩解時限（分鐘） 微生物限度 （個/g） 水分 細菌 霉菌 致病菌 0月 為糖衣片，除去糖衣后顯棕褐色，味苦 符合規(guī)定 30 80 ＜10 未檢出 5.7% 3個月 （無變化） 符合規(guī)定 30 80 ＜10 未檢出 5.7% 6個月 （無變化） 符合規(guī)定 31 80 ＜10 未檢出 5.8% 9個月 （無變化） 符合規(guī)定 31 80 ＜10 未檢出 5.9% 12個月 （無變化） 符合規(guī)定 33 90 10 未檢出 6.1% 從上述六個批號的留樣觀察結果表明，在觀察期間其各項指標基本無變化。 2． 目的： 通過生產同步驗證確認清火片（糖衣）的生產工藝規(guī)程是否具有可操作性、穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。 3． 范圍： 清火片（糖衣）制劑生產全過程。 4．驗證人員： 及各崗位操作工人2人，實驗室操作人員。 5．驗證使用文件： 文件名稱 存放地點 清火片生產工藝規(guī)程 質保部 各崗位標準操作規(guī)程 質保部 各崗位清潔規(guī)程 質保部 原輔料質量標準及檢驗規(guī)程 質保部 中間體質量標準及檢驗規(guī)程 質保部 成品質量標準及檢驗規(guī)程 質保部 6．驗證條件： 6．1物料條件： 名 稱 質 量 情 況 檢驗單號 檢驗人 大青葉浸膏 符合內控標準 大黃粉 符合內控標準及藥典標準 石膏粉 符合內控標準及藥典標準 薄荷腦 符合內控標準及藥典標準 糊精 符合內控標準及藥典標準 蔗糖 符合內控標準及藥典標準 硬脂酸鎂 符合內控標準及藥典標準 明膠 符合內控標準及藥典標準 滑石粉 符合內控標準及藥典標準 6．2環(huán)境條件：在30萬級凈化環(huán)境下進行。 6．3設備條件：一步制粒機、旋轉式壓片機、三維混合機、荸薺式包衣機、自動泡罩包裝機均為完好設備；水分快速測定儀，分析天平、干燥箱、顯微鏡等檢驗儀器均為經校驗的合格儀器。 6．4人員條件：崗位人員均為符合要求人員。 崗 位 人 員 備 注 制粒 均為各崗位日常生產主要操作人員，經過工藝規(guī)程、崗位標準標準規(guī)程、GMP知識等有關知識的培訓。 混合 壓片 包衣 內包裝 7．驗證生產過程： 7．1制粒、整粒工序： 三批產品使用同批原輔料分3次投料連續(xù)生產，每次投料為一個批號： 投料次數(shù) 干顆粒數(shù)量（kg） 1 91.0 2 92.1 3 91.8 崗位生產記錄保存于質保部。 7．2混合工序： 將三批顆粒按工藝規(guī)程加入硬脂酸鎂，薄荷腦進行混合，得到混合后顆粒重量為： 顆粒序號 加硬脂酸鎂量kg 加薄荷腦量kg 混合時間 （分鐘） 混合 前數(shù)量 混合后顆粒數(shù)量（kg） 1 0.455 0.26 12 91.0 91.7 2 0.461 0.26 11 92.1 92.5 3 0.459 0.26 11 91.8 92.3 混合崗位生產記錄保存于質保部。 7．3壓片工序： 按崗位操作規(guī)程及驗證方案要求進行操作，素片平均重量調為0.23g/片，壓力調至壓出素片表面光潔、硬度等指標符合要求，三批數(shù)量為： 批 號 數(shù)量（kg） 20010715 91.5 20010716 92.3 20010717 92.1 壓片崗位生產記錄保存于質保部。 7．4包衣工序： 7．4．1包衣漿的配制：每批配2次包衣漿，每次按驗證方案中包衣漿的物料組成及配制方法進行配制。 7．4．2包衣過程：每批素片分2鍋進行包衣，按工藝規(guī)程及崗位操作法進行操作，每批產品包衣前后數(shù)量為： 批號 鍋次 包衣前數(shù)量（kg） 包衣后數(shù)量（kg） 包衣崗位生產記錄保存于質保部： 7．5內包裝工序操作人員按操作規(guī)程進行操作。 內包裝崗生產記錄保存于質保部。 7．6外包裝工序 按每合2板進行包裝、成品數(shù)量為： 批號 數(shù)量（合） 成品率（%） 外包裝記錄保存于質保部。 8．驗證過程QA監(jiān)控項目及結果。 8．1物料監(jiān)控： 品名 標準 結果 QA監(jiān)督員 各種原輔料及包裝材料 應符合藥典標準內控標準 符合藥典標準和內控標準 8．2制粒工序： 項 目 標 準 監(jiān)控結果 QA監(jiān)督員 蒸汽壓力 0.4~0.6Mpa 0.4~0.6Mpa 壓縮空氣 0.6Mpa 0.6Mpa 物料干燥溫度 100℃ 90—95℃之間 物料干燥度 含水≤7.0% 6.5%、6.6%、6.6% 原輔料投料數(shù) 應與主配方相同 與主配方相同 8．3整粒工序： 項 目 標 準 監(jiān)控結果 QA監(jiān)督員 8．4混合工序： 項 目 標 準 監(jiān)控結果 QA監(jiān)督員 混合時間 10分鐘 12分鐘、11分鐘、11分鐘 硬脂酸鎂用量 0.5%（粒重） 0.50%、0.48%、0.48% 混合結果檢查 混合均勻、硬脂酸鎂均勻附著在顆粒表面 符合要求 8．5壓片工序： 項 目 標 準 監(jiān)控結果 QA監(jiān)督員 素片重量 0.23g/片 符合要求 素片外觀 外觀應光潔， 符合要求 素片硬度 取10片從1.5m的高處自由落入地面，不得有1片破碎 符合要求 重量差異 7.5% 符合要求 8．6包衣工序： 項 目 標 準 監(jiān)控結果 QA監(jiān)督員 包衣料數(shù)量 應與配方相同 與配方相同 包衣料濃度 應與配方相同 與配方相同 素片增重 ≤75% 72%—75% 8．7內包裝工序： 項 目 標 準 監(jiān)控結果 QA監(jiān)督員 成形溫度 120℃左右 118℃ 熱合溫度 下加熱120℃，熱封160℃ 符合要求 8．8外包裝工序： 項 目 標 準 監(jiān)控結果 監(jiān)督員 批號打印 應清晰 清晰 包裝規(guī)格 應與包裝指令一致 與包裝指令一致 說明書、小紙盒使用 使用數(shù)+剩余數(shù)=領取數(shù) 數(shù)量一致 9．三批產品中間體、成品檢驗結果： 9．1顆粒檢驗： 項目 標 準 檢驗結果 檢驗人 性狀 棕褐色 棕褐色 粒度 全部通過12目篩、通過80目篩＜10% 符合規(guī)定 水分 ≤7.5% 6.5%、6.6%、6.6% 9．2素片檢驗： 項目 標 準 檢驗結果 檢驗人 性狀 棕褐色，外觀光潔，字跡清晰。 棕褐色，外觀光潔，字跡清晰 重量差異 7.5% 符合規(guī)定 崩解度 不得過60分鐘 25分鐘、24分鐘、24分鐘 9．3包衣片檢驗： 項目 標 準 檢驗結果 檢驗人 性狀 外觀完整、光潔，無明顯色差。 符合規(guī)定 重量差異 7.5% 符合規(guī)定 崩解度 60分鐘以內 符合規(guī)定 9．4成品檢驗結果： 批號：20010715 檢驗日期：010722 檢驗單號： 檢驗人： 項 目 標準規(guī)定 檢驗結果 性狀 應為糖衣片，除去糖衣后顯棕褐色，味苦。 符合規(guī)定 鑒別 應符合規(guī)定 符合規(guī)定 重量差異 應符合規(guī)定 符合規(guī)定 崩解度 在60分鐘以內 35分鐘 微生物限度 應符合規(guī)定 符合規(guī)定 結論 批號： 6 檢驗日期： 3 檢驗單號： 檢驗人： 項 目 標準規(guī)定 檢驗結果 性狀 應為糖衣片，除去糖衣后顯棕褐色，味苦。 為糖衣片，除去糖衣后顯棕褐色，味苦。 鑒別 應符合規(guī)定 符合規(guī)定 重量差異 應符合規(guī)定 符合規(guī)定 崩解度 在60分鐘以內 33分鐘 微生物限度 應符合規(guī)定 符合規(guī)定 結論 批號：20010717 檢驗日期：010723 檢驗單號： 檢驗人： 項 目 標準規(guī)定 檢驗結果 性狀 應為糖衣片，除去糖衣后顯棕褐色，味苦。 為糖衣片，除去糖衣后顯棕褐色，味苦。 鑒別 應符合規(guī)定 符合規(guī)定 重量差異 應符合規(guī)定 符合規(guī)定 崩解度 在60分鐘以內 32分鐘 微生物限度 應符合規(guī)定 符合規(guī)定 結論 10．驗證小結： 驗證小組成品根據驗證方案的要求和計劃于7月份組織了三個批號的生產，生產中各工序生產操作正常，實際生產參數(shù)與方案數(shù)據相符，各環(huán)節(jié)物料數(shù)量也在規(guī)定范圍之內，未出現(xiàn)異常偏差。中間體及成品的檢驗結果均符合規(guī)定，同時1999年、2000年生產各三批產品留樣觀察結果表明清火片（糖衣）的質量是穩(wěn)定的。 綜上所述，可以證明清火片（糖衣）的生產工藝規(guī)程是成熟的具有可操作性、穩(wěn)定性、重現(xiàn)性，生產出的產品質量是穩(wěn)定的，可以用于指導清火片（糖衣）的生產，正常情況下其驗證周期可以定為1年。 11．原始記錄保存地點： 本工藝規(guī)程驗證過程的所有生產記錄和檢驗記錄均保存于本公司質保部。