《醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)》課件PPT

《醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)》課件PPT,醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué),醫(yī)學(xué),細(xì)胞生物學(xué),課件,PPT 細(xì)胞分化的基本概念 細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ) 細(xì)胞分化的影響因素 細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞 細(xì)胞分化與再生醫(yī)學(xué) 細(xì)胞分化細(xì)胞分化細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞分化（Cell Differentiation）兩個(gè)特點(diǎn)“同源”細(xì)胞“異化”過(guò)程 細(xì)胞分化(cell differentiation)，是指由受精卵產(chǎn)生的同源細(xì)胞所形成的在形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能及生化特征方面產(chǎn)生穩(wěn)定性差異的另一類(lèi)細(xì)胞的過(guò)程。個(gè)體發(fā)育個(gè)體發(fā)育(胚胎階段胚胎階段)精子穿卵受精卵6周胚胎11周胚胎12周胚胎4月胚胎哺哺乳乳類(lèi)類(lèi)胚胚胎胎三三胚胚層層的的分分化化 早早胚胚發(fā)發(fā)育育過(guò)過(guò)程程中中，囊囊胚胚或或胚胚盤(pán)盤(pán)形形成成后后，進(jìn)進(jìn)入入原原腸腸形形成成期期，在在原原腸腸期期產(chǎn)產(chǎn)生生內(nèi)內(nèi)、中中、外外3 3個(gè)個(gè)胚胚層層，三三個(gè)個(gè)胚胚層層代代表表了了三三種種不不同同的的組組織織類(lèi)類(lèi)型型，內(nèi)內(nèi)胚胚層層發(fā)發(fā)育育為為消消化化道道及及其其附附屬屬器器官官、唾唾液液腺腺、肝肝臟臟以以及及肺肺的的上上皮皮部部分分，中中胚胚層層將將發(fā)發(fā)育育為為骨骨骼骼、肌肌肉肉、纖纖維維組組織織和和真真皮皮，以以及及心心血血管管系系統(tǒng)統(tǒng)和和泌泌尿尿系系統(tǒng)統(tǒng)，外外胚胚層層則則形形成成神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)、表表皮及其附屬物。皮及其附屬物。骨骨髓髓內(nèi)內(nèi)兩兩種種細(xì)細(xì)胞胞的的分分化化 骨骨 髓髓 內(nèi)內(nèi) 主主 要要存存在在兩兩種種類(lèi)類(lèi)型型的的細(xì)細(xì)胞胞：造造血血干干細(xì)細(xì)胞胞和和骨骨髓髓基基質(zhì)質(zhì)細(xì)細(xì)胞胞，另另外外還還存存在在少少量量骨骨髓髓脂脂肪肪細(xì)細(xì)胞胞。造造血血干干細(xì)細(xì)胞胞通通過(guò)過(guò)分分裂裂、分分化化形形成成淋淋巴巴系系祖祖細(xì)細(xì)胞胞和和髓髓系系祖祖細(xì)細(xì)胞胞，前前者者分分化化為為T(mén)/BT/B淋淋巴巴細(xì)細(xì)胞胞和和天天然然殺殺傷傷細(xì)細(xì)胞胞，后后者者分分化化為為紅紅細(xì)細(xì)胞胞、血血小小板板、粒粒細(xì)細(xì)胞胞等等細(xì)細(xì)胞胞類(lèi)類(lèi)型型；骨骨髓髓基基質(zhì)質(zhì)細(xì)細(xì)胞胞可可分分裂裂、分化形成骨細(xì)胞。分化形成骨細(xì)胞。成紅細(xì)胞中出現(xiàn)血紅蛋白(珠蛋白)和碳酸酐酶；角質(zhì)細(xì)胞中合成不同種類(lèi)的角蛋白(酸/中/堿性)；漿細(xì)胞合成球蛋白；肌細(xì)胞中出現(xiàn)肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白。細(xì)胞分化的標(biāo)志細(xì)胞分化的標(biāo)志細(xì)細(xì)胞胞內(nèi)內(nèi)開(kāi)開(kāi)始始合合成成新新的的特特異異性性的的蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞全能性（cell totipotency）細(xì)胞全能性(cell totipotency)是指單個(gè)細(xì)胞在一定條件下可發(fā)育分化成一個(gè)完整個(gè)體的潛在能力。全能性細(xì)胞應(yīng)該具有正常完整的基因組，可以表達(dá)基因組中任何基因，發(fā)育分化形成該個(gè)體的任何種類(lèi)的細(xì)胞。細(xì)胞全能性的條件細(xì)胞全能性的條件l 有核細(xì)胞l 正常完整基因組細(xì)胞分化的基本概念 胚胎干細(xì)胞為一類(lèi)泛能細(xì)胞，不能發(fā)育分化成完整個(gè)體，但可以誘導(dǎo)分化成多種組織的細(xì)胞。細(xì)胞分化的基本概念動(dòng)物細(xì)胞分化潛能的層次動(dòng)物細(xì)胞分化潛能的層次 受精卵能夠分化出各種細(xì)胞、組織，形成一個(gè)完整的個(gè)體，所以把受精卵的分化潛能稱(chēng)為全能性(totipotent)細(xì)胞。隨著發(fā)育分化的進(jìn)程，細(xì)胞逐漸喪失其全能性分化潛能。從 全 能 性 到 多 能 性(pluripotent)，再到單能性(unipotent)，最后失去分化潛能而成為成熟定型的功能細(xì)胞。細(xì)胞分化潛能性差異細(xì)胞分化潛能性差異分化能力結(jié)構(gòu)層次分化能力結(jié)構(gòu)層次全能細(xì)胞：早期受精卵；泛能細(xì)胞：囊胚期內(nèi)細(xì)胞團(tuán)(ICM)細(xì)胞；多能細(xì)胞：造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、肝干細(xì)胞、精/卵原干細(xì)胞；單能細(xì)胞：表皮生發(fā)層、小腸隱窩。細(xì)胞分化的基本概念 在三胚層形成后，細(xì)胞分化潛能受到限制，各胚層細(xì)胞只能向本胚層組織和器官的方面分化，而成為多能細(xì)胞（pluripotent cell）,如造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞等。細(xì)胞分化的基本概念 器官形成后，細(xì)胞的分化能力進(jìn)一步受限，在某些組織的局部保留有一些只能定向分化為該種組織細(xì)胞的單能細(xì)胞（unipotent cell）,如毛囊細(xì)胞、表皮干細(xì)胞、小腸隱窩細(xì)胞等。細(xì)胞分化的基本概念 終末分化細(xì)胞雖然不具備分化能力，但核移植實(shí)驗(yàn)（體細(xì)胞克?。┳C實(shí)：終末分化細(xì)胞的細(xì)胞核仍具備全能性，即全能性細(xì)胞核。細(xì)胞分化的基本概念核移植技術(shù)核移植技術(shù)細(xì)胞全能性應(yīng)用細(xì)胞全能性應(yīng)用核移植的技術(shù)原理；核移植技術(shù)的應(yīng)用：治療性人類(lèi)器官克?。缓艘浦布夹g(shù)引發(fā)的系列問(wèn)題。細(xì)胞分化的基本概念爪蟾體細(xì)胞核移植實(shí)驗(yàn)爪蟾體細(xì)胞核移植實(shí)驗(yàn) 體體細(xì)細(xì)胞胞核核移移植植實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)表表明明：(1)(1)分分化化細(xì)細(xì)胞胞中中的的遺遺傳傳物物質(zhì)質(zhì)并并沒(méi)沒(méi)有有發(fā)發(fā)生生不不可可逆逆改改變變，這這些些細(xì)細(xì)胞胞在在一一定定條條件件下下可可重重新新編編程程(reprogram)(reprogram)。(2)(2)細(xì)細(xì)胞胞質(zhì)質(zhì)(尤尤其其是是成成熟熟卵卵細(xì)細(xì)胞胞的的細(xì)細(xì)胞胞質(zhì)質(zhì))中中存存在在決決定定核核內(nèi)內(nèi)基基因因活活性性的的廣廣譜譜控控制制因因子子。(3)(3)某某些些細(xì)細(xì)胞胞的的核核不能用于移植實(shí)驗(yàn)，說(shuō)明這些細(xì)胞分化后完全喪失了細(xì)胞分裂能力。不能用于移植實(shí)驗(yàn)，說(shuō)明這些細(xì)胞分化后完全喪失了細(xì)胞分裂能力。20世紀(jì)世紀(jì)60年代，年代，Gurdon1997年，年，Wilmut等等 從早期胚(囊胚)分離內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中的細(xì)胞，制備出胚胎干細(xì)胞，體外經(jīng)定向誘導(dǎo)分化培養(yǎng)成為各種組織細(xì)胞，例如胰腺中的細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、肝細(xì)胞、血細(xì)胞，從而應(yīng)用于糖尿病、老年癡呆癥、肝癌、白血病、AIDS病、再障，甚至制備出人造骨骼、皮膚、肝臟、心臟等多種器官用于臨床實(shí)踐。治療性人類(lèi)器官克治療性人類(lèi)器官克隆技術(shù)的應(yīng)用前景隆技術(shù)的應(yīng)用前景核移植技術(shù)引發(fā)核移植技術(shù)引發(fā)的系列問(wèn)題的系列問(wèn)題逃出克隆島逃出克隆島The Island(2005)細(xì)胞決定（cell determination）細(xì)胞在任何可識(shí)別的分化性狀之前所表現(xiàn)出的分化方向性，稱(chēng)為細(xì)胞決定(cell determination)。細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞決定的特點(diǎn)細(xì)胞決定的特點(diǎn)l 先于細(xì)胞分化l 遺傳穩(wěn)定性?xún)蓷?lèi)胚胎的細(xì)胞決定實(shí)驗(yàn)兩棲類(lèi)胚胎的細(xì)胞決定實(shí)驗(yàn)早期原腸胚早期原腸胚晚期原腸胚晚期原腸胚u donor：預(yù)定發(fā)育為表皮細(xì)：預(yù)定發(fā)育為表皮細(xì)胞胞u host：預(yù)定發(fā)育為腦組織：預(yù)定發(fā)育為腦組織細(xì)胞決定的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)細(xì)胞決定的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)成蟲(chóng)盤(pán)細(xì)胞移植成蟲(chóng)盤(pán)細(xì)胞移植(imagina transplantation)果蠅的成蟲(chóng)盤(pán)果蠅的成蟲(chóng)盤(pán)果果蠅蠅成成蟲(chóng)蟲(chóng)盤(pán)盤(pán)移移植植實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn) 果蠅成蟲(chóng)盤(pán)是幼蟲(chóng)體內(nèi)的處于未分化狀態(tài)的細(xì)胞團(tuán)，變態(tài)后由成蟲(chóng)盤(pán)產(chǎn)生相應(yīng)的腿、翅、觸角等成體的不同結(jié)構(gòu)；成蟲(chóng)盤(pán)位于幼蟲(chóng)體內(nèi)的不同的位置，是預(yù)先向某種特定類(lèi)型分化的已決定的細(xì)胞團(tuán)。如果將成蟲(chóng)盤(pán)移植到果蠅的腹腔中，可以一直保持未分化狀態(tài)并不斷進(jìn)行增殖。多次移植后仍保存著發(fā)育成相應(yīng)的成體結(jié)構(gòu)的特性。說(shuō)明細(xì)胞決定具有遺傳穩(wěn)定性。卵母細(xì)胞的不對(duì)稱(chēng)性卵母細(xì)胞的不對(duì)稱(chēng)性 細(xì)胞決定的成因細(xì)胞決定的成因卵母細(xì)胞的極性與早期胚胎發(fā)育的不對(duì)稱(chēng)分裂早期胚胎發(fā)育中細(xì)胞間的相互作用（胚胎誘導(dǎo))細(xì)胞分化的基本概念母體效應(yīng)基因的極性分布 母源性Bicoid mRNA(Bcd mRNA)存在于果蠅卵前角，受精后Bcd蛋白迅速合成、擴(kuò)散并建立濃度梯度，隨即Bcd蛋白作為轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)了多個(gè)間隔基因如Hunchback、Knirps和Krupel等的表達(dá)，后者激活了對(duì)控基因fushi tarazu(ftz)和Even skipped(eve)，ftz和en界定了與副體節(jié)形成有關(guān)的7對(duì)條帶，體節(jié)極性基因(en)在每個(gè)體節(jié)前端表達(dá)，en和其他體節(jié)基因參與了體節(jié)的模式形成，受精2.5小時(shí)后，細(xì)胞分化作用開(kāi)始，4.5小時(shí)后，原腸形成。卵母細(xì)胞的極性與早期胚胎發(fā)育的不對(duì)稱(chēng)分裂早期胚胎發(fā)育中細(xì)胞間的相互作用（胚胎誘導(dǎo))各胚層細(xì)胞間的相互作用有助于維持各胚層的發(fā)育命運(yùn)。細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞決定的成因細(xì)胞決定的成因細(xì)胞分化的基本概念去分化與轉(zhuǎn)分化去分化與轉(zhuǎn)分化細(xì)胞分化的相對(duì)可逆性細(xì)胞分化的相對(duì)可逆性 去分化（dedifferentiation):在某些特殊條件下，具有增殖能力的組織中，已經(jīng)分化的細(xì)胞仍有可能重新獲得分化潛能，回到未分化狀態(tài)。轉(zhuǎn)分化（transdifferentiation):在高度分化的動(dòng)物細(xì)胞中，從一種分化狀態(tài)轉(zhuǎn)化為另一種分化狀態(tài)的現(xiàn)象。去分化與轉(zhuǎn)分化去分化與轉(zhuǎn)分化細(xì)胞分化特例細(xì)胞分化特例 植物細(xì)胞的去分化 動(dòng)物細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化細(xì)胞分化的基本概念*1958年斯圖爾德年斯圖爾德 美美 實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)胡蘿卜的胡蘿卜的韌皮部韌皮部一個(gè)細(xì)胞分裂形一個(gè)細(xì)胞分裂形成的細(xì)胞團(tuán)成的細(xì)胞團(tuán)含有植物激素、無(wú)機(jī)含有植物激素、無(wú)機(jī)鹽、糖類(lèi)等培養(yǎng)液鹽、糖類(lèi)等培養(yǎng)液 應(yīng)用植物細(xì)胞應(yīng)用植物細(xì)胞的的去分化去分化特性，通特性，通過(guò)過(guò)植物組織培養(yǎng)的植物組織培養(yǎng)的方法，快速繁殖花方法，快速繁殖花卉和蔬菜等，拯救卉和蔬菜等，拯救珍稀頻危物種。珍稀頻危物種。去分化與轉(zhuǎn)分化去分化與轉(zhuǎn)分化細(xì)胞分化特例細(xì)胞分化特例 植物細(xì)胞的去分化 動(dòng)物細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化細(xì)胞分化的基本概念骨髓內(nèi)造血干細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化 造血干細(xì)胞除了可以形成各種血細(xì)胞外，還可形成骨骼肌細(xì)胞等細(xì)胞類(lèi)型，骨髓基質(zhì)細(xì)胞還可形成上皮細(xì)胞，心肌細(xì)胞以及神經(jīng)細(xì)胞等。轉(zhuǎn)分化形成發(fā)育相關(guān)的細(xì)胞類(lèi)型腎上腺嗜鉻細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化腎上腺嗜鉻細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化水母細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化水母細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化細(xì)胞分化的特點(diǎn)細(xì)胞分化的特點(diǎn) 細(xì)胞分化存在普遍性 細(xì)胞分化具有穩(wěn)定性細(xì)胞分化的基本概念 在正常生理?xiàng)l件下，已經(jīng)分化為某種特異的、穩(wěn)定類(lèi)型的細(xì)胞一般不可能逆轉(zhuǎn)到未分化狀態(tài)或者成為其他類(lèi)型的分化細(xì)胞。細(xì)胞分化的特點(diǎn)細(xì)胞分化的特點(diǎn) 細(xì)胞分化存在普遍性 細(xì)胞分化具有穩(wěn)定性 轉(zhuǎn)分化和去分化（特例）細(xì)胞分化具有時(shí)空性 細(xì)胞分化最顯著細(xì)胞分化最顯著的特點(diǎn)是穩(wěn)定性的特點(diǎn)是穩(wěn)定性細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞分化的時(shí)細(xì)胞分化的時(shí)-空性空性多細(xì)胞生物個(gè)體發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞的分化是在時(shí)間和空間這兩個(gè)維度同時(shí)進(jìn)行的：同一個(gè)細(xì)胞，其分化過(guò)程往往跨越多個(gè)發(fā)育階段，在每一階段（時(shí)間點(diǎn)）會(huì)表現(xiàn)出某些分化的中間形態(tài)，最終形成終末分化形態(tài)。由于所處空間位置的差異，同一細(xì)胞的后代可能有完全不同的分化命運(yùn)，此為空間上的分化。細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞分化細(xì)胞分化Vs 細(xì)胞分裂細(xì)胞分裂分裂使機(jī)體細(xì)胞數(shù)量增加，分化使細(xì)胞由非專(zhuān)一性狀態(tài)向?qū)Ｒ恍誀顟B(tài)轉(zhuǎn)變（細(xì)胞種類(lèi)增加）；分化在分裂的基礎(chǔ)上進(jìn)行，沒(méi)有分裂就沒(méi)有分化分化發(fā)生于分裂的G1期，若G1期很短，則分化減慢；分裂旺盛的細(xì)胞，分化緩慢；終末分化的細(xì)胞，分裂緩慢甚至不再分裂。分裂和分化是多細(xì)胞生物個(gè)體發(fā)育過(guò)程的兩個(gè)重要事件，二者之間有緊密聯(lián)系：細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞分化的本質(zhì)細(xì)胞分化與基因表達(dá)細(xì)胞分化的表達(dá)調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)細(xì)胞分化的本質(zhì)細(xì)胞分化的本質(zhì)基因的選擇性表達(dá)基因的選擇性表達(dá)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)細(xì)胞分化的標(biāo)志細(xì)胞分化的標(biāo)志細(xì)胞內(nèi)新的特異蛋白出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)新的特異蛋白出現(xiàn)雞不同組織中的基因表達(dá)雞不同組織中的基因表達(dá)細(xì)胞總DNA細(xì)胞總RNA輸卵管細(xì)胞成紅細(xì)胞胰島細(xì)胞輸卵管細(xì)胞成紅細(xì)胞胰島細(xì)胞卵清蛋白基因珠蛋白基因胰島素基因檢測(cè)方法Southern雜交Northern雜交陽(yáng)性結(jié)果 陰性結(jié)果管家基因（housekeeping gene）兩個(gè)特點(diǎn)兩個(gè)特點(diǎn)l 維持細(xì)胞生存必需l 與細(xì)胞分化無(wú)關(guān)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ) 生物體基因組內(nèi)某些基因的表達(dá)產(chǎn)物對(duì)所有的細(xì)胞都是必需的或必不可少的，這些基因在所有細(xì)胞中的表達(dá)幾乎都是恒定的，稱(chēng) 這 些 基 因 為 管 家 基 因(housekeeping gene)。管家基因包括rDNA、tDNA、基本代謝過(guò)程所需要的酶基因、基因表達(dá)過(guò)程所必需的各種蛋白質(zhì)基因等。奢侈基因（luxury gene）生物體基因組內(nèi)某些基因僅在特定細(xì)胞或特定條件下才表達(dá)，編碼具有特殊功能的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，稱(chēng)這些基因?yàn)樯萆莩蕹藁蛞?luxury(luxury gene)gene)。奢侈基因編碼的產(chǎn)物如上皮細(xì)胞中的角蛋白、膠質(zhì)細(xì)胞中的膠質(zhì)細(xì)胞酸性纖維蛋白以及各種分泌細(xì)胞的分泌蛋白。兩個(gè)特點(diǎn)兩個(gè)特點(diǎn)l l 細(xì)胞生存不一定必需細(xì)胞生存不一定必需l l 與細(xì)胞分化直接有關(guān)與細(xì)胞分化直接有關(guān)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)細(xì)胞分化的表達(dá)調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的表達(dá)調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)真核細(xì)胞的基因表達(dá)過(guò)程轉(zhuǎn)錄前水平轉(zhuǎn)錄水平轉(zhuǎn)錄后水平翻譯水平翻譯后水平細(xì)胞分化的表達(dá)調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的表達(dá)調(diào)節(jié)基因的調(diào)節(jié)主要在轉(zhuǎn)錄水平，其次在翻譯水平?；虻恼{(diào)節(jié)主要在轉(zhuǎn)錄水平，其次在翻譯水平。細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄前調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄前調(diào)節(jié) 基因的數(shù)量 同源框基因 DNA甲基化細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)基因的數(shù)量發(fā)生改變基因的數(shù)量發(fā)生改變基因丟失：馬蛔蟲(chóng)、搖蚊和纖毛蟲(chóng)(草履蟲(chóng)、四膜蟲(chóng)等)；基因擴(kuò)增：果蠅；基因重組：B淋巴細(xì)胞。細(xì)胞分化的特例！細(xì)胞分化的特例！細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)同源框基因（Homeobox Gene）不同生物細(xì)胞中高度保守的DNA片段，其編碼蛋白產(chǎn)物呈螺旋-環(huán)-螺旋的立體結(jié)構(gòu)，可以和DNA雙螺旋的大溝吻合，通過(guò)與基因啟動(dòng)子的特異序列結(jié)合而影響基因轉(zhuǎn)錄。HOM/Hox基因的功能是將胚胎細(xì)胞沿前-后軸分為不同區(qū)域，并決定各主要區(qū)域器官的形態(tài)建成。兩個(gè)特點(diǎn)兩個(gè)特點(diǎn)l l 高度保守高度保守DNADNA片段片段l l 控制生物體軸發(fā)育控制生物體軸發(fā)育細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ) 果蠅的HOM基因位于3號(hào)染色體上，包括同源框基因觸角足復(fù)合體(Antp-c)和雙胸復(fù)合體(BX-C)的基因簇。在小鼠中，與之相對(duì)應(yīng)的Hox基因則有4個(gè)基因簇。數(shù)字與顏色表示跨越兩種動(dòng)物之間的結(jié)構(gòu)相似性。同源框基因在染色體上的排列順序與其在體內(nèi)的不同時(shí)空表達(dá)模式相對(duì)應(yīng)：基因激活的時(shí)間順序?yàn)樵娇拷安勘磉_(dá)越早，靠近后部表達(dá)較遲；基因表達(dá)的空間順序?yàn)轭^區(qū)的最前葉只表達(dá)該基因簇的第一個(gè)基因，而身體最后部則表達(dá)基因簇的最后一個(gè)基因。果蠅和小鼠同源框基因及其表達(dá)模式果蠅和小鼠同源框基因及其表達(dá)模式DNA甲基化（DNA methylatation）DNA甲基化程度與轉(zhuǎn)錄活性呈負(fù)相關(guān)；管家基因呈低甲基化狀態(tài)；奢侈基因甲基化隨表達(dá)狀態(tài)發(fā)生變化。細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)基因組印記基因組印記X X染色體失活染色體失活組織特異性轉(zhuǎn)錄因子決定了細(xì)胞特異性基因的表達(dá)；染色質(zhì)上的基因座控制區(qū)（LCR）決定了基因的時(shí)序性表達(dá)；細(xì)胞分化的主導(dǎo)基因是決定特定細(xì)胞譜系發(fā)育的起始基因。細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ) 轉(zhuǎn)錄調(diào)控是真核生物控制基因表達(dá)的重要調(diào)控方式，通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)控，控制著基因在不同組織中進(jìn)行選擇性表達(dá)，是細(xì)胞分化的主要調(diào)控方式。真核生物轉(zhuǎn)錄調(diào)控通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子（transcription factor）來(lái)完成。真核基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控真核基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控真核基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控真核基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控 細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ) 在個(gè)體發(fā)育或細(xì)胞分化期間被激活的基因，通常具有復(fù)雜的調(diào)控區(qū)（包括啟動(dòng)子和其他能調(diào)節(jié)基因表達(dá)的DNA位點(diǎn)），含有能與轉(zhuǎn)錄子和轉(zhuǎn)錄子結(jié)合蛋白結(jié)合的位點(diǎn)，在調(diào)控區(qū)上不同轉(zhuǎn)錄子間的相互作用決定了轉(zhuǎn)錄子能否激活特定基因的轉(zhuǎn)錄。細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄子有通用轉(zhuǎn)錄子和組織細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄子兩類(lèi)，前者是為大量基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)所需要的并在許多細(xì)胞類(lèi)型都存在的因子，后者則是為特定基因或一系列組織特異性基因表達(dá)所需，并在一種或少數(shù)幾種細(xì)胞類(lèi)型中存在的因子。組織特異性轉(zhuǎn)錄因子與分化組織特異性轉(zhuǎn)錄因子決定了細(xì)胞特異性基因的表達(dá)；染色質(zhì)上的基因座控制區(qū)（LCR）決定了基因的時(shí)序性表達(dá)；細(xì)胞分化的主導(dǎo)基因是決定特定細(xì)胞譜系發(fā)育的起始基因。細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)人類(lèi)人類(lèi)珠蛋珠蛋白基白基因的因的結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)及其及其表達(dá)表達(dá)模式模式 G A 2222 222222染色體染色體1111染色體染色體1616胚胎胚胎胎兒胎兒成體中少量成體中少量成體中主要成體中主要血紅蛋白血紅蛋白LCR決定基因的時(shí)序性表達(dá)組織特異性轉(zhuǎn)錄因子決定了細(xì)胞特異性基因的表達(dá)；染色質(zhì)上的基因座控制區(qū)（LCR）決定了基因的時(shí)序性表達(dá)；細(xì)胞分化的主導(dǎo)基因是決定特定細(xì)胞譜系發(fā)育的起始基因。細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)細(xì)胞分化主導(dǎo)基因與分化 在細(xì)胞分化過(guò)程中，基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物本身作為轉(zhuǎn)錄因子，起正調(diào)控作用。因此，維持一系列分化基因的活動(dòng)只需要激活特定基因表達(dá)的起始事件，即特異地參與某一特定發(fā)育途徑的起始基因，該基因一旦打開(kāi)，就維持在活化狀態(tài)，表現(xiàn)為能充分誘導(dǎo)細(xì)胞沿著某一信號(hào)途徑傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致一個(gè)特定細(xì)胞譜系的發(fā)育，具有這種正向調(diào)節(jié)作用的基因稱(chēng)為細(xì)胞分化主導(dǎo)基因。選擇性剪接RNA編輯細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)mRNA空間定位mRNA翻譯調(diào)控mRNA的半衰期細(xì)胞分化的翻譯調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的翻譯調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)mRNA空間定位對(duì)分化的影響 在在早早期期胚胚胎胎發(fā)發(fā)育育過(guò)過(guò)程程中中，細(xì)細(xì)胞胞質(zhì)質(zhì)成成分分是是不不均均等等的的，細(xì)細(xì)胞胞質(zhì)質(zhì)中中某某些些成成分分的的分分布布具具有有區(qū)區(qū)域域性性，因因此此導(dǎo)導(dǎo)致致分分裂裂時(shí)時(shí)細(xì)細(xì)胞胞質(zhì)質(zhì)成成分分不不均均等等分分配配到到子子細(xì)細(xì)胞胞中中，這這種種不不均均一一性性細(xì)細(xì)胞胞質(zhì)質(zhì)成成分分可可以以調(diào)調(diào)控控細(xì)細(xì)胞胞核核基基因因的的表表達(dá)達(dá)，在在一一定定程程度度上上影影響響胚胚胎胎細(xì)細(xì)胞的早期分化。胞的早期分化。mRNA空間定位對(duì)分化的影響 母源性Bicoid mRNA(Bcd mRNA)存在于果蠅卵前角，受精后Bcd蛋白迅速合成、擴(kuò)散并建立濃度梯度，隨即Bcd蛋白作為轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)了多個(gè)間隔基因如Hunchback、Knirps和Krupel等的表達(dá)，后者激活了對(duì)控基因fushi tarazu(ftz)和Even skipped(eve)，ftz和en界定了與副體節(jié)形成有關(guān)的7對(duì)條帶，體節(jié)極性基因(en)在每個(gè)體節(jié)前端表達(dá)，en和其他體節(jié)基因參與了體節(jié)的模式形成，受精2.5小時(shí)后，細(xì)胞分化作用開(kāi)始，4.5小時(shí)后，原腸形成。蛋白質(zhì)亞基聚會(huì)蛋白質(zhì)化學(xué)修飾蛋白質(zhì)變構(gòu)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的半衰期細(xì)胞分化的翻譯后調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的翻譯后調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ) 細(xì)胞分化的影響因素細(xì)胞間相互作用激素環(huán)境因素三胚層出現(xiàn)后各胚層發(fā)育命運(yùn)已確定，但各胚層的進(jìn)一步發(fā)育還有賴(lài)于細(xì)胞群之間的相互作用。這種相互作用稱(chēng)為胚胎誘導(dǎo)；細(xì)胞間相互作用細(xì)胞間相互作用細(xì)胞分化的影響因素 胚胚胎胎誘誘導(dǎo)導(dǎo)可可分分為為初初級(jí)級(jí)誘誘導(dǎo)導(dǎo)、次次級(jí)級(jí)誘誘導(dǎo)導(dǎo)和和三三級(jí)級(jí)誘誘導(dǎo)導(dǎo)。初初級(jí)級(jí)誘誘導(dǎo)導(dǎo)中中胚胚層層脊脊索索誘誘導(dǎo)導(dǎo)其其表表面面的的原原腸腸胚胚的的外外胚胚層層發(fā)發(fā)育育為為神神經(jīng)經(jīng)板板，此此為為初初級(jí)級(jí)誘誘導(dǎo)導(dǎo)，奠奠定定了了胚胚體體的的中中樞樞神神經(jīng)經(jīng)結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)。神神經(jīng)經(jīng)板板形形成成神神經(jīng)經(jīng)管管后后，其其前前端端發(fā)發(fā)育育為為前前腦腦，前前腦腦兩兩側(cè)側(cè)突突出出的的視視杯杯誘誘導(dǎo)導(dǎo)其其外外面面的的中中胚胚層層形形成成晶晶狀狀體體，此此為為次次級(jí)級(jí)誘誘導(dǎo)導(dǎo)。視視杯杯本本身身形形成成視視網(wǎng)網(wǎng)膜膜和和虹虹膜膜，晶晶狀狀體體和和視視網(wǎng)網(wǎng)膜膜又又誘誘導(dǎo)導(dǎo)其其外外表表面面的的外外胚胚層層形形成成角角膜膜，此此為為三三級(jí)級(jí)誘誘導(dǎo)導(dǎo)。視視網(wǎng)網(wǎng)膜膜、虹虹膜膜、晶晶狀狀體體和角膜形成眼球的主要組成部分。和角膜形成眼球的主要組成部分。初級(jí)誘導(dǎo)初級(jí)誘導(dǎo)次級(jí)誘導(dǎo)次級(jí)誘導(dǎo) 胚胚胎胎誘誘導(dǎo)導(dǎo)可可分分為為初初級(jí)級(jí)誘誘導(dǎo)導(dǎo)、次次級(jí)級(jí)誘誘導(dǎo)導(dǎo)和和三三級(jí)級(jí)誘誘導(dǎo)導(dǎo)。中中胚胚層層脊脊索索誘誘導(dǎo)導(dǎo)其其表表面面的的原原腸腸胚胚的的外外胚胚層層發(fā)發(fā)育育為為神神經(jīng)經(jīng)板板，此此為為初初級(jí)級(jí)誘誘導(dǎo)導(dǎo)，奠奠定定了了胚胚體體的的中中樞樞神神經(jīng)經(jīng)結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)。神神經(jīng)經(jīng)板板形形成成神神經(jīng)經(jīng)管管后后，其其前前端端發(fā)發(fā)育育為為前前腦腦，前前腦腦兩兩側(cè)側(cè)突突出出的的視視杯杯誘誘導(dǎo)導(dǎo)其其外外面面的的中中胚胚層層形形成成晶晶狀狀體體，此此為為次次級(jí)級(jí)誘誘導(dǎo)導(dǎo)。視視杯杯本本身身形形成成視視網(wǎng)網(wǎng)膜膜和和虹虹膜膜，晶晶狀狀體體和和視視網(wǎng)網(wǎng)膜膜又又誘誘導(dǎo)導(dǎo)其其外外表表面面的的外外胚胚層層形形成成角角膜膜，此此為為三三級(jí)級(jí)誘誘導(dǎo)導(dǎo)。視視網(wǎng)網(wǎng)膜膜、虹虹膜膜、晶晶狀狀體體和和角角膜膜形形成眼球的主要組成部分。成眼球的主要組成部分。三胚層出現(xiàn)后各胚層發(fā)育命運(yùn)已確定，但各胚層的進(jìn)一步發(fā)育還有賴(lài)于細(xì)胞群之間的相互作用。這種相互作用稱(chēng)為胚胎誘導(dǎo)；胚胎誘導(dǎo)是通過(guò)誘導(dǎo)組織釋放旁分泌因子實(shí)現(xiàn)的；旁分泌因子的濃度梯度提供位置信息指導(dǎo)細(xì)胞分化。細(xì)胞間相互作用細(xì)胞間相互作用細(xì)胞分化的影響因素旁分泌因子的濃度梯度提供位置信息指導(dǎo)細(xì)胞分化。Shh基因在芽肢的表達(dá)模式前后細(xì)胞間相互作用細(xì)胞間相互作用細(xì)胞分化的影響因素水螅的移植實(shí)驗(yàn)水螅的移植實(shí)驗(yàn)移植片的位置比宿主的高移植片的位置與宿主的相同移植片的位置比宿主周?chē)M織稍偏低 從供體上取來(lái)的組織片移植到宿主動(dòng)物體軸的不同部位，如果移植片的位置比它新的部位周?chē)奈恢靡?a)，它可形成頭；如果較低，它可形成足(c)；如果移植片的位置與宿主周?chē)M織相當(dāng)(b)，它們并入宿主組織。細(xì)胞可感知所處空間的位置信息激素激素 激素是遠(yuǎn)距離細(xì)胞間相互作用的調(diào)節(jié)因子。激素的分類(lèi)：l 甾類(lèi)激素l 多肽類(lèi)激素細(xì)胞分化的影響因素甾類(lèi)激素的信號(hào)通路甾類(lèi)激素的信號(hào)通路 激素是遠(yuǎn)距離細(xì)胞間相互作用的調(diào)節(jié)因子。激素的分類(lèi)：l 甾類(lèi)激素l 多肽類(lèi)激素激素激素細(xì)胞分化的影響因素類(lèi)固醇激素、雌激素和昆蟲(chóng)的蛻皮素等。脂溶性，分子小，直接穿膜作用。激素激素 激素是遠(yuǎn)距離細(xì)胞間相互作用的調(diào)節(jié)因子。激素的分類(lèi)：l 甾類(lèi)激素l 多肽類(lèi)激素肽類(lèi)激素的信號(hào)通路肽類(lèi)激素的信號(hào)通路細(xì)胞分化的影響因素促甲狀腺素、腎上腺素、生長(zhǎng)激素和胰島素等。水溶性，分子大，與膜受體結(jié)合起作用。環(huán)境因素環(huán)境因素 外界的理、化、生等各因素對(duì)個(gè)體發(fā)育分化的影響 B淋巴細(xì)胞的分化 環(huán)境因素調(diào)控細(xì)胞分化和發(fā)育已成為生物醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)細(xì)胞分化的影響因素第二套橈骨+尺骨肱骨橈骨第二肱骨+RA+RA肱骨肩胛骨第二肱骨 中：將正常的前肢切斷。上：如果切斷的肢體在視黃酸溶液中浸過(guò)，芽基重新開(kāi)始形成肱骨，其下是前肢的其他部分。下：高濃度視黃酸處理后，枝芽形成肩并分叉，產(chǎn)生互為鏡象的前肢。視黃酸對(duì)有尾肢端再生的影響v腫瘤細(xì)胞的基本特性v細(xì)胞分化與腫瘤發(fā)生v細(xì)胞分化與腫瘤治療細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞細(xì)胞癌變是細(xì)胞分化異常的結(jié)果細(xì)胞癌變是細(xì)胞分化異常的結(jié)果細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞不受控制的惡性繁殖；喪失細(xì)胞接觸抑制性；細(xì)胞間相互作用改變；正常的細(xì)胞分化受阻；蛋白質(zhì)表達(dá)譜系改變。腫瘤細(xì)胞的基本特性腫瘤細(xì)胞的基本特性細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞的分化特征腫瘤細(xì)胞的分化特征喪失接觸抑制；細(xì)胞平滑化，細(xì)胞黏連無(wú)特異性，轉(zhuǎn)移侵襲能力提高；失去最高分裂次數(shù)的限制，達(dá)到“永生化”。細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞的分化特征腫瘤細(xì)胞的分化特征c 喪失接觸抑制c 細(xì)胞平滑化，細(xì)胞黏連無(wú)特異性，轉(zhuǎn)移侵襲能力提高c 失去最高分裂次數(shù)的限制，達(dá)到“永生化”腫瘤腫瘤細(xì)胞細(xì)胞在生在生長(zhǎng)過(guò)長(zhǎng)過(guò)程中程中喪失喪失接觸接觸抑制抑制腫瘤細(xì)胞的分化特征腫瘤細(xì)胞的分化特征 喪失接觸抑制；細(xì)胞平滑化，細(xì)胞黏連無(wú)特異性，轉(zhuǎn)移侵襲能力提高；失去最高分裂次數(shù)的限制，達(dá)到“永生化”。腫瘤細(xì)胞骨架遭破壞，使細(xì)胞表面平滑化腫瘤細(xì)胞骨架遭破壞，使細(xì)胞表面平滑化細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與侵襲貼附于肝臟血管壁貼附于肝臟血管壁貼附于肝臟血管壁貼附于肝臟血管壁形成微小轉(zhuǎn)移瘤形成微小轉(zhuǎn)移瘤形成微小轉(zhuǎn)移瘤形成微小轉(zhuǎn)移瘤形成成熟轉(zhuǎn)移瘤形成成熟轉(zhuǎn)移瘤形成成熟轉(zhuǎn)移瘤形成成熟轉(zhuǎn)移瘤腫瘤細(xì)胞的分化特征腫瘤細(xì)胞的分化特征c 喪失接觸抑制；c 細(xì)胞平滑化，細(xì)胞黏連無(wú)特異性，轉(zhuǎn)移侵襲能力提高；c 失去最高分裂次數(shù)的限制，達(dá)到“永生化”。細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞的發(fā)生腫瘤細(xì)胞的發(fā)生 一般認(rèn)為，細(xì)胞癌變是外界的理化生等因素使細(xì)胞發(fā)生分化異常（去分化）的結(jié)果。細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞的發(fā)生腫瘤細(xì)胞的發(fā)生 原癌基因存在于正常細(xì)胞中，參與細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化；癌基因是細(xì)胞加速器，它們編碼的蛋白使細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制，并促進(jìn)細(xì)胞癌變。大多數(shù)癌基因都是由原癌基因突變而來(lái)。癌的發(fā)生涉及三類(lèi)基因原癌基因、癌基因及抑癌基因。細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞的發(fā)生腫瘤細(xì)胞的發(fā)生 在正常的二倍體細(xì)胞中，每一種抑癌基因都有兩個(gè)拷貝，只有當(dāng)兩個(gè)拷貝都丟失或失活才會(huì)使細(xì)胞失去增殖的控制，只要有一個(gè)拷貝是正常的，就能夠正常調(diào)節(jié)細(xì)胞的周期。細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞 癌的發(fā)生涉及三類(lèi)基因原癌基因、癌基因及抑癌基因。腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說(shuō)腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說(shuō)腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說(shuō)腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說(shuō)遺傳性腫瘤家族散發(fā)性腫瘤家族 分化誘導(dǎo)策略：利用分化誘導(dǎo)劑使腫瘤細(xì)胞增殖減慢，分化加強(qiáng)，實(shí)現(xiàn)終末分化。維甲酸類(lèi)衍生物 二甲基亞砜、環(huán)六亞甲基雙乙酰胺 砒霜細(xì)胞分化與腫瘤治療細(xì)胞分化與腫瘤治療細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞常用的體外分化誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)體系常用的體外分化誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)體系物種細(xì)胞類(lèi)型分化誘導(dǎo)物小鼠Friend紅白血病大多數(shù)已知的分化誘導(dǎo)物成神經(jīng)細(xì)胞瘤前列腺素、DMSO、環(huán)六亞甲基二乙胺(HMBA)粒細(xì)胞白血病糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒抗腫瘤藥物、VitD3T細(xì)胞壁Levamside乳腺癌前列腺素、DMSO橫紋肌肉瘤丁酸鈉胚胎性癌維甲酸、核苷成纖維細(xì)胞維甲酸、佛波脂、核苷、細(xì)胞毒藥物黑色素瘤cAMP、丁酸、茶堿人結(jié)腸癌N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丁酸鈉、DMSO成髓細(xì)胞和髓細(xì)胞白血病大多數(shù)已知的分化誘導(dǎo)物絨毛膜癌氨甲喋呤成神經(jīng)細(xì)胞瘤維甲酸黑色素瘤維甲酸細(xì)胞分化與再生細(xì)胞分化與再生 渦蟲(chóng)的再生 再生現(xiàn)象：缺損組織或器官的復(fù)原。高等動(dòng)物的再生能力低于低等動(dòng)物，哺乳動(dòng)物的再生能力很低，僅限于肝臟等少數(shù)器官。再生的本質(zhì)：成體組織的脫分化與再分化。細(xì)胞分化與再生醫(yī)學(xué)干細(xì)胞與細(xì)胞的替代治療干細(xì)胞與細(xì)胞的替代治療再生醫(yī)學(xué)再生醫(yī)學(xué)干細(xì)胞與細(xì)胞的替代治療干細(xì)胞與細(xì)胞的替代治療再生醫(yī)學(xué)再生醫(yī)學(xué)干細(xì)胞與細(xì)胞的替代治療干細(xì)胞與細(xì)胞的替代治療再生醫(yī)學(xué)再生醫(yī)學(xué)