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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,青霉素,一、青霉素,及,半合成青霉素類,青霉素類,、,2-烯,(重點(diǎn)),青霉烯類,O,代,S,氧青霉烷類,C,代,S,碳青霉烯類,s,o,s,c,1,(一)天然青霉素,(247頁),青霉素是霉菌屬的青霉菌所產(chǎn)生的一類抗生素的總稱。天然,青霉素主要有,五種,
2、,臨床常用的是青霉素,G,和青霉素,V,。,名 稱 作用特點(diǎn) 藥動學(xué)特點(diǎn),青霉素,G,強(qiáng),抗,G(+),菌、毒性低;,不穩(wěn)定,、,口服效差,易耐藥,、,易過敏,吸收少,青霉素,V,同上。作用較弱,耐酸,,,口服,吸收好,血有效濃度維持時間長。,青霉素,X,同上,吸收好,、血藥濃度較高,青霉素,N,對,G(-),菌作用較強(qiáng) 口服吸收差,2,名 稱 取 代 基,(,多為芐基的衍生物,),構(gòu) 效 特 點(diǎn),G,芐基,,G(+),強(qiáng)效,(窄譜),V,-,碳-吸電子基 ,耐酸,青,(可口服),霉,N,極性基團(tuán)(氨基),廣譜,素,(,G(-),菌,),X,對-羥基(酚甲基),高血濃度,(口服吸收好),三苯甲
3、基,大位阻基團(tuán) ,耐酶,(半合成,),(,二苯芐基),(抗耐藥),o,HO,HOOC,NH,2,CO,-,NH,-,3,1.天然青霉素,青霉素,G,作用特點(diǎn):,殺菌力,強(qiáng),,毒性,低,。,窄譜,、,耐藥,性,。有,過敏,反應(yīng)。,例 如 :過敏性休克發(fā)生率約為0.4萬4萬,,死亡 率約為 0.1 萬。,耐 藥 性:,細(xì)菌酶促青霉素分解失效 等。,(參見242頁),作用機(jī)制:,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。,靶點(diǎn),:粘肽轉(zhuǎn)肽酶。,細(xì)菌細(xì)胞壁,具有維持細(xì)菌正常外形的功能,若出現(xiàn)缺損,,則細(xì)菌便膨脹、變形、破裂、自溶而死亡。,細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成,分為三個階段:,胞漿內(nèi)粘肽前體(,N-,乙酰胞壁酸)的形成、,
4、胞漿膜粘肽的合成、胞漿外粘肽的交聯(lián)。,該類藥物能抑制轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用,對粘肽的交聯(lián)過程具有阻斷作用,使細(xì)胞產(chǎn)生缺損,導(dǎo)致細(xì)菌死亡。,4,結(jié)構(gòu)特征:,母核結(jié)構(gòu),青酶烷酸,(雙環(huán)結(jié)構(gòu)),(,-,內(nèi)酰胺環(huán),并,氫化噻唑環(huán)),,二環(huán)的張力都比較大,加之青霉素結(jié)構(gòu)中,-,內(nèi) 酰胺環(huán)中羰基與氮原子上的孤對電子不能形成共扼,(呈半開書狀),,其穩(wěn)定性,極差,易受到親核性或親電性試劑的進(jìn)攻,使,-,內(nèi)酰胺環(huán)破裂,導(dǎo)致青霉素失效并產(chǎn)生致敏物。,官 能 團(tuán),2,-,羧基,及,雙酰胺結(jié)構(gòu),(,-,內(nèi)酰胺環(huán),和,6 -,酰胺鏈),。,立體結(jié)構(gòu),手性碳(2,S,5R,6R)、,環(huán)不共平面。,理化性質(zhì):,呈,酸性,(,p
5、Ka2.652.7),,不溶于水。,臨床用其鈉鹽或鉀鹽,以增強(qiáng)其水溶性。,(鈉鹽的刺激性較鉀鹽?。?。,室溫下其,水溶液不穩(wěn)定,,,-,內(nèi)酰胺易開環(huán)、,分解。,(分解產(chǎn)物參見244頁),(,失效,),化學(xué)結(jié)構(gòu)、立體結(jié)構(gòu),5,青霉素的缺點(diǎn),對,酸性水溶液不穩(wěn)定,,只能注射給藥,,不能口服,。,對,堿性水溶液不穩(wěn)定,(成鹽反應(yīng)須十分小心進(jìn)行),,,須做成,粉針劑,。,抗菌譜較窄,,對,革蘭陰性菌的療效差,。,在使用過程中,細(xì)菌易產(chǎn)生,耐藥性。,有嚴(yán)重的,過敏,性反應(yīng),(,休克)。,為了克服青霉素的諸多缺點(diǎn),自20世紀(jì)50年代開始,人們,對青霉素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。成功地解決了青霉素的不耐酸、不耐酶,和抗菌
6、譜窄的問題,在,口服、廣譜、耐酶,等,半合成青霉素,研究上,取得重大進(jìn)展。,6,2、半合成青霉素,耐酸青霉素,:,側(cè)鏈具有吸電子,基團(tuán),具有,耐酸,活性可,口服,側(cè)鏈,C,-,取代基 藥物名稱,H,青霉素,V,CH,3,非奈西林,CH,2,CH,3,丙匹西林,上述耐酸青霉素,酰胺側(cè)鏈的,-,碳上都具有吸電子基,,由于吸電子基(氧原子)的誘導(dǎo)效應(yīng),阻礙了電子轉(zhuǎn)移,,不易開環(huán)、分解,故對酸穩(wěn)定(口服青霉素)。,CO,R,解決三大問題:,不耐酸、不耐酶、窄譜過敏。,7,耐酶青霉素,:,在側(cè)鏈酰胺上引入,體積較大的基團(tuán),,降低了與酶活性中心的適應(yīng)性,干擾細(xì)菌產(chǎn)生的,-,內(nèi)酰胺酶與藥物的作用。,甲氧苯青
7、霉素和乙氧萘青霉素。二者都能耐酶,可用于耐藥金葡萄引起的感染。前者口服吸收差,須注射給藥;后者耐酸可口服。異丙萘青霉素,對,-,內(nèi)酰胺酶比乙氧萘青霉素更穩(wěn)定,作用持久,并可抑制某些革蘭陰性菌。,苯甲異惡唑類,不僅,耐酶,,還能,耐酸,,抗菌活性也增,強(qiáng),。,側(cè)鏈取代基 藥物名稱,苯唑西林,(248頁),奈夫西林,異丙西林,甲氧西林,(249頁),8,廣譜青霉素,:,青霉素,N(NH2-,側(cè)鏈),對革蘭陽性菌的作用遠(yuǎn)低于青霉素,,對革蘭陰性菌的效用則優(yōu)于青霉素,,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn):,側(cè)鏈氨基,是,抗,G(-),菌的重要基團(tuán)。,在青霉素,G,側(cè)鏈羧基的,位引入,氨基(,氨芐西林),改變了子的極性,使
8、其更容易透過細(xì)菌細(xì)胞膜,擴(kuò)大了抗菌譜,(,廣譜,),。于是合成大量的廣譜半合成青霉素(氨芐西林的衍生物:,參見,252頁,)。,用羧基或磺酸基代替氨基引入側(cè)鏈得到羧芐西林或磺芐,西林,其對綠膿桿菌和變形桿菌有較強(qiáng)的作用。,代表藥物,:氨芐西林,阿莫西林、苯唑西林。,252頁 250頁 248頁,9,3、青霉素水解示意圖,青 霉 素,強(qiáng)酸 堿 弱酸(,PH4),酶,青 霉 酸 (,A,環(huán) 開)青 霉 二 酸,-,CO,2,青霉醛酸 青霉胺 青 霉 噻 唑 酸,-,CO,2,青 霉 醛 青 霉 胺,參考書:“藥物化學(xué)”尤啟東主編,462,頁,10,任何條件下首先斷裂的鍵位(,-,內(nèi)酰胺鍵)。,任何
9、條件下分解的最終產(chǎn)物是青霉胺和青霉醛。,稀酸條件下側(cè)鏈羰基氧首先對,-,內(nèi)酰胺環(huán)羰基碳作親核進(jìn)攻,,-,內(nèi)酰胺環(huán)破裂。側(cè)鏈引入吸電子基可阻止環(huán)裂解。,開環(huán)的中間體自身聚合成高分子聚合物(內(nèi)源性過敏原)。,C-X,雜鍵斷裂:,11,青霉素的過敏原,青霉素本身并不是過敏原,引起患者過敏的過敏原有兩種:,外源性過敏原:,生物合成時帶入的殘留量的蛋白,多肽類雜質(zhì);,過敏原,內(nèi)源性過敏原:,可能來自于生產(chǎn)、貯存和使用過程,中,-,內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合后,,引入 的青霉噻唑類等高聚物雜質(zhì),,控制雜質(zhì)含量就可以控制過敏反應(yīng)的發(fā)生率,。,12,青霉素的過敏原,青霉素本身并不是過敏原,引起患者過敏的過敏原有兩種
10、:,外源性過敏原:生物合成時帶入的殘留量的蛋白,多肽類雜質(zhì);,過敏原,內(nèi)源性過敏原:可能來自于生產(chǎn)、貯存和使用過程,中,-,內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合后,,引入 的青霉噻唑類等高聚物雜質(zhì),,控制雜質(zhì)含量就可以控制過敏反應(yīng)的發(fā)生率。,13,合成,4.半合成青霉素的合成方法,(1)中間體的制備,青霉素酰化酶 偏堿,青霉素,G 6-,氨基青霉烷酸(,6-,APA,),青霉素?;?偏酸,(2)各種側(cè)鏈的制備(側(cè)鏈羧酸的制備),(3)6-,APA,與側(cè)鏈羧酸縮合成青霉素(,N-,酰化),縮合方法:酰氯法:,PH6.5-7.0,,室溫,酸酐法,青霉素?;?偏堿(,工藝簡化、收率提高,),14,5、青霉素的構(gòu)
11、效關(guān)系,活性必需結(jié)構(gòu),:青霉烷稠環(huán)、羧基,(酯化失活:前藥)、,三個手性中心(2,S、5R、6R),6,位側(cè)鏈為主要改變部位:,引入,吸電子,基團(tuán),耐酸,活性,引入大,位阻,基團(tuán),耐酶,活性,引 入,極 性,基團(tuán),廣譜,抗菌活性(,NH,2),引入,異惡唑,基團(tuán),耐酶、耐酸、增效,(249頁),3位羧基成酯:,制備,前藥,、吸收完全、血藥濃度高,苯環(huán)可用雜環(huán)、萘環(huán)等代替(增效、耐酶),例如:苯唑西林、奈夫西林,側(cè)鏈氨基?;蛇M(jìn)一步擴(kuò)大抗菌譜,大多數(shù)常用藥,252頁表8-3,15,二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類,天然頭孢菌素抗菌,效力比較低,,而且易產(chǎn)生耐藥性、口服,吸收差,。,1.天然類,頭孢
12、菌素,(254,頁),青霉素,母體結(jié)構(gòu):,-,內(nèi)酰胺環(huán)并,氫化噻嗪環(huán),(四元環(huán)-六元環(huán)),環(huán)張力較?。坏游垂灿秒娮訉εc烯鍵形成共軛;,故其,內(nèi)酰胺環(huán)較穩(wěn)定。,還多一 個可變部位,3-,R,,,有利于合成藥物。,R,.,COOH,*,*,*,*,16,來 源:,由與青霉素,近緣,的頭孢菌屬真,菌,所產(chǎn)生.,頭孢菌發(fā)酵,青霉素,N、,頭孢菌素,C,。,(側(cè)鏈相同),頭孢菌素,C,青霉素,N,N,S,O,N,H,O,O,O,H,N,H,2,C,H,3,C,H,3,O,O,H,提純,17,頭孢菌素,C,頭孢菌素,C,(,天然頭孢菌素中活性最強(qiáng)的),(1),結(jié)構(gòu),與,作用特點(diǎn),-,氨基己二酸(單酰-
13、胺),7-氨基頭孢烷酸(7-,ACA),-,氨基己二酸,內(nèi)酰胺,氫化噻嗪,乙酰氧甲基,A,B,18,母核,:,(,四元環(huán)六元環(huán),)稠環(huán),環(huán)張較小。,N,1,的孤電子對與烯鍵形 成共軛(在同 一平面上)、使,N,1,原子的負(fù)電性減弱,,不易受氫離子進(jìn)攻,、致,內(nèi)酰胺環(huán)斷鍵開環(huán)。,較,耐酸耐酶,但,易受,親核試劑對,A,環(huán)的羰基進(jìn)攻,,使,A,環(huán)開環(huán)(效)及3-位側(cè)鏈斷裂。,須,制成粉針劑,OH,N,S,O,N,H,2,O,O,C,H,3,O,O,H,-,成烯,離去,19,-,氨基酸直鏈側(cè)鏈:,為分子,內(nèi)鹽,,親水性強(qiáng),,口服吸收差(,內(nèi)鹽基,親水性強(qiáng)),,,制菌效力低(,直鏈側(cè)鏈、3-酯基易水解
14、,內(nèi)酯化失活,),。,結(jié)構(gòu)改造,(,利用半合成青霉素研究的成功經(jīng)驗(yàn)),水溶性基團(tuán)(內(nèi)鹽)極性(氨基、羧基),吸收,烷 烴 鏈 芳烴(苯、雜環(huán)),效力,2個手性碳、4個光學(xué),異構(gòu)體,具有,抗菌,效用的僅為天然產(chǎn)的,異構(gòu)體,(6,R,7R),。,氨芐基,20,(2)優(yōu)點(diǎn)、缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn),基本結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定,可口服,毒性小,較不易過敏(過敏反應(yīng)發(fā)生低),對,耐藥菌,和,G(-),性菌都有效。,(因此半合成頭孢菌素的,發(fā)展優(yōu)于半合成青菌素,。),缺點(diǎn),制菌效力,低,(255頁),,抗菌譜,窄,,口服吸收,差,。,藥物的,穩(wěn)定性,還有待增強(qiáng)。,(3)用 途,半合成頭孢菌素的,原料,(中間體)。,提供了極具價值、
15、可進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的,藥物模型。,由于頭孢菌素制菌力低、吸收差,故無臨床價值。但在,半合成頭孢菌素的合成中則具有極重要的意義。臨床應(yīng)用的,頭孢菌素全是半合成品,。,21,2.半合成,頭孢菌素,是,發(fā)展最快,、,使用最多,銷量最大,的一類抗生素。,從20世紀(jì)60年代初首次用于臨床以來,至今已有,五代,頭孢菌素問世,(參見257258頁),。,作用特點(diǎn),:抗菌譜廣、活性強(qiáng)、毒副作用低、耐藥性小。,結(jié)構(gòu)改造:,(1)引入強(qiáng)效廣譜結(jié)構(gòu)氨芐基,(2)雜環(huán)(替代苯基),(3)側(cè)鏈氨基再引入有效基團(tuán),(4)引入,7,-,OCH,3,增加對,酶的穩(wěn)定性,;,(5),B,環(huán),-硫,原子的改變,提高抗菌活性。,(改為
16、,C,或可,O,新型抗生素的研發(fā)),利用合成青霉素的經(jīng)驗(yàn)對頭孢菌素,C,進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,,可獲得廣譜、高效、抗耐藥和可口服半合成頭孢菌素,。,22,COHN,COHN,R,CH2-,R,C、O,H,3,CO,抗菌譜的決定基團(tuán),酶穩(wěn)定性,抗菌活性,抗菌活性,藥物代謝,23,(1)臨床分類,(不科學(xué) 258頁),及常用藥物,(257頁),臨床分類,藥物特點(diǎn),代表藥物,第一代,G,-,菌易耐藥,效較差。,頭孢氨芐,(256),第二代,抗,G,-,菌、擴(kuò)譜。,頭孢克洛,第三代,強(qiáng),抗,G,-,菌、抗菌譜,更廣,頭孢噻肟,(260),耐酶,(順式亞胺雙鍵),第四代,抗菌活性,更強(qiáng)、,頭孢匹羅,耐多酶,(,染色體酶)、,穿透力強(qiáng)。,24,(2).研究動向,提高抗革蘭陽性菌、綠膿桿菌與厭氧菌活性,尋找,新一代,(,第五代,258頁),頭孢菌素。,大力發(fā)展,口服、長效,類頭孢菌素。,研發(fā),抗耐藥性,的抗生素。,25,第一節(jié) 教學(xué)要求,(1),掌握,青霉素類和頭孢菌素類抗生素的,結(jié)構(gòu)通式,、,熟悉,其,作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系及結(jié)構(gòu)改造。,(2)學(xué)習(xí)基礎(chǔ)藥和代表藥:,掌握,青霉素鈉、阿莫西林,、,頭孢氨芐、的結(jié)