【PPT】半合成青霉素類

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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,青霉素,一、青霉素,及,半合成青霉素類,青霉素類,、,2-烯,（重點(diǎn)）,青霉烯類,O,代,S,氧青霉烷類,C,代,S,碳青霉烯類,s,o,s,c,1,（一）天然青霉素,（247頁）,青霉素是霉菌屬的青霉菌所產(chǎn)生的一類抗生素的總稱。天然,青霉素主要有,五種,

2、，臨床常用的是青霉素,G,和青霉素,V,。,名 稱 作用特點(diǎn) 藥動學(xué)特點(diǎn),青霉素,G,強(qiáng),抗,G（+）,菌、毒性低；,不穩(wěn)定,、,口服效差,易耐藥,、,易過敏,吸收少,青霉素,V,同上。作用較弱,耐酸,，,口服,吸收好,血有效濃度維持時間長。,青霉素,X,同上,吸收好,、血藥濃度較高,青霉素,N,對,G（-）,菌作用較強(qiáng) 口服吸收差,2,名 稱 取 代 基,（,多為芐基的衍生物,）,構(gòu) 效 特 點(diǎn),G,芐基，,G（+）,強(qiáng)效,（窄譜）,V,-,碳-吸電子基 ,耐酸,青,（可口服）,霉,N,極性基團(tuán)（氨基）,廣譜,素,（,G（-）,菌,）,X,對-羥基（酚甲基）,高血濃度,（口服吸收好）,三苯甲

3、基,大位阻基團(tuán) ,耐酶,（半合成,）,（,二苯芐基）,（抗耐藥）,o,HO,HOOC,NH,2,CO,-,NH,-,3,1.天然青霉素,青霉素,G,作用特點(diǎn)：,殺菌力,強(qiáng),，毒性,低,。,窄譜,、,耐藥,性,。有,過敏,反應(yīng)。,例 如 ：過敏性休克發(fā)生率約為0.4萬4萬，,死亡 率約為 0.1 萬。,耐 藥 性：,細(xì)菌酶促青霉素分解失效 等。,（參見242頁）,作用機(jī)制：,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。,靶點(diǎn),：粘肽轉(zhuǎn)肽酶。,細(xì)菌細(xì)胞壁,具有維持細(xì)菌正常外形的功能，若出現(xiàn)缺損，,則細(xì)菌便膨脹、變形、破裂、自溶而死亡。,細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成,分為三個階段：,胞漿內(nèi)粘肽前體（,N-,乙酰胞壁酸）的形成、,

4、胞漿膜粘肽的合成、胞漿外粘肽的交聯(lián)。,該類藥物能抑制轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用，對粘肽的交聯(lián)過程具有阻斷作用，使細(xì)胞產(chǎn)生缺損，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。,4,結(jié)構(gòu)特征：,母核結(jié)構(gòu),青酶烷酸,（雙環(huán)結(jié)構(gòu)）,（,-,內(nèi)酰胺環(huán),并,氫化噻唑環(huán)），,二環(huán)的張力都比較大，加之青霉素結(jié)構(gòu)中,-,內(nèi) 酰胺環(huán)中羰基與氮原子上的孤對電子不能形成共扼,（呈半開書狀）,，其穩(wěn)定性,極差，易受到親核性或親電性試劑的進(jìn)攻，使,-,內(nèi)酰胺環(huán)破裂，導(dǎo)致青霉素失效并產(chǎn)生致敏物。,官 能 團(tuán),2,-,羧基,及,雙酰胺結(jié)構(gòu),（,-,內(nèi)酰胺環(huán),和,6 -,酰胺鏈）,。,立體結(jié)構(gòu),手性碳（2,S，5R，6R）、,環(huán)不共平面。,理化性質(zhì)：,呈,酸性,（,p

5、Ka2.652.7)，,不溶于水。,臨床用其鈉鹽或鉀鹽，以增強(qiáng)其水溶性。,（鈉鹽的刺激性較鉀鹽?。?。,室溫下其,水溶液不穩(wěn)定,，,-,內(nèi)酰胺易開環(huán)、,分解。,（分解產(chǎn)物參見244頁）,（,失效,）,化學(xué)結(jié)構(gòu)、立體結(jié)構(gòu),5,青霉素的缺點(diǎn),對,酸性水溶液不穩(wěn)定,，只能注射給藥，,不能口服,。,對,堿性水溶液不穩(wěn)定,（成鹽反應(yīng)須十分小心進(jìn)行）,，,須做成,粉針劑,。,抗菌譜較窄,，對,革蘭陰性菌的療效差,。,在使用過程中，細(xì)菌易產(chǎn)生,耐藥性。,有嚴(yán)重的,過敏,性反應(yīng),（,休克）。,為了克服青霉素的諸多缺點(diǎn)，自20世紀(jì)50年代開始，人們,對青霉素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。成功地解決了青霉素的不耐酸、不耐酶,和抗菌

6、譜窄的問題，在,口服、廣譜、耐酶,等,半合成青霉素,研究上,取得重大進(jìn)展。,6,2、半合成青霉素,耐酸青霉素,：,側(cè)鏈具有吸電子,基團(tuán)，具有,耐酸,活性可,口服,側(cè)鏈,C,-,取代基 藥物名稱,H,青霉素,V,CH,3,非奈西林,CH,2,CH,3,丙匹西林,上述耐酸青霉素，酰胺側(cè)鏈的,-,碳上都具有吸電子基，,由于吸電子基（氧原子）的誘導(dǎo)效應(yīng)，阻礙了電子轉(zhuǎn)移，,不易開環(huán)、分解，故對酸穩(wěn)定（口服青霉素）。,CO,R,解決三大問題：,不耐酸、不耐酶、窄譜過敏。,7,耐酶青霉素,：,在側(cè)鏈酰胺上引入,體積較大的基團(tuán),，降低了與酶活性中心的適應(yīng)性，干擾細(xì)菌產(chǎn)生的,-,內(nèi)酰胺酶與藥物的作用。,甲氧苯青

7、霉素和乙氧萘青霉素。二者都能耐酶，可用于耐藥金葡萄引起的感染。前者口服吸收差，須注射給藥；后者耐酸可口服。異丙萘青霉素，對,-,內(nèi)酰胺酶比乙氧萘青霉素更穩(wěn)定，作用持久，并可抑制某些革蘭陰性菌。,苯甲異惡唑類,不僅,耐酶,，還能,耐酸,，抗菌活性也增,強(qiáng),。,側(cè)鏈取代基 藥物名稱,苯唑西林,（248頁）,奈夫西林,異丙西林,甲氧西林,(249頁）,8,廣譜青霉素,：,青霉素,N（NH2-,側(cè)鏈）,對革蘭陽性菌的作用遠(yuǎn)低于青霉素，,對革蘭陰性菌的效用則優(yōu)于青霉素,，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：,側(cè)鏈氨基,是,抗,G（-）,菌的重要基團(tuán)。,在青霉素,G,側(cè)鏈羧基的,位引入,氨基（,氨芐西林），改變了子的極性，使

8、其更容易透過細(xì)菌細(xì)胞膜，擴(kuò)大了抗菌譜，（,廣譜,）,。于是合成大量的廣譜半合成青霉素（氨芐西林的衍生物：,參見,252頁,）。,用羧基或磺酸基代替氨基引入側(cè)鏈得到羧芐西林或磺芐,西林，其對綠膿桿菌和變形桿菌有較強(qiáng)的作用。,代表藥物,：氨芐西林，阿莫西林、苯唑西林。,252頁 250頁 248頁,9,3、青霉素水解示意圖,青 霉 素,強(qiáng)酸 堿 弱酸（,PH4）,酶,青 霉 酸 （,A,環(huán) 開）青 霉 二 酸,-,CO,2,青霉醛酸 青霉胺 青 霉 噻 唑 酸,-,CO,2,青 霉 醛 青 霉 胺,參考書：“藥物化學(xué)”尤啟東主編,462,頁,10,任何條件下首先斷裂的鍵位（,-,內(nèi)酰胺鍵）。,任何

9、條件下分解的最終產(chǎn)物是青霉胺和青霉醛。,稀酸條件下側(cè)鏈羰基氧首先對,-,內(nèi)酰胺環(huán)羰基碳作親核進(jìn)攻，,-,內(nèi)酰胺環(huán)破裂。側(cè)鏈引入吸電子基可阻止環(huán)裂解。,開環(huán)的中間體自身聚合成高分子聚合物（內(nèi)源性過敏原）。,C-X,雜鍵斷裂：,11,青霉素的過敏原,青霉素本身并不是過敏原，引起患者過敏的過敏原有兩種：,外源性過敏原：,生物合成時帶入的殘留量的蛋白,多肽類雜質(zhì)；,過敏原,內(nèi)源性過敏原：,可能來自于生產(chǎn)、貯存和使用過程,中,-,內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合后，,引入 的青霉噻唑類等高聚物雜質(zhì)，,控制雜質(zhì)含量就可以控制過敏反應(yīng)的發(fā)生率,。,12,青霉素的過敏原,青霉素本身并不是過敏原，引起患者過敏的過敏原有兩種

10、：,外源性過敏原：生物合成時帶入的殘留量的蛋白,多肽類雜質(zhì)；,過敏原,內(nèi)源性過敏原：可能來自于生產(chǎn)、貯存和使用過程,中,-,內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合后，,引入 的青霉噻唑類等高聚物雜質(zhì)，,控制雜質(zhì)含量就可以控制過敏反應(yīng)的發(fā)生率。,13,合成,4.半合成青霉素的合成方法,（1）中間體的制備,青霉素酰化酶 偏堿,青霉素,G 6-,氨基青霉烷酸（,6-,APA,）,青霉素?；?偏酸,（2）各種側(cè)鏈的制備（側(cè)鏈羧酸的制備）,（3）6-,APA,與側(cè)鏈羧酸縮合成青霉素（,N-,酰化）,縮合方法：酰氯法：,PH6.5-7.0，,室溫,酸酐法,青霉素?；?偏堿（,工藝簡化、收率提高,）,14,5、青霉素的構(gòu)

11、效關(guān)系,活性必需結(jié)構(gòu),：青霉烷稠環(huán)、羧基,（酯化失活：前藥）、,三個手性中心（2,S、5R、6R）,6,位側(cè)鏈為主要改變部位：,引入,吸電子,基團(tuán),耐酸,活性,引入大,位阻,基團(tuán),耐酶,活性,引 入,極 性,基團(tuán),廣譜,抗菌活性（,NH,2）,引入,異惡唑,基團(tuán),耐酶、耐酸、增效,（249頁）,3位羧基成酯：,制備,前藥,、吸收完全、血藥濃度高,苯環(huán)可用雜環(huán)、萘環(huán)等代替（增效、耐酶）,例如：苯唑西林、奈夫西林,側(cè)鏈氨基?；蛇M(jìn)一步擴(kuò)大抗菌譜,大多數(shù)常用藥,252頁表8-3,15,二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類,天然頭孢菌素抗菌,效力比較低,，而且易產(chǎn)生耐藥性、口服,吸收差,。,1.天然類,頭孢

12、菌素,（254,頁）,青霉素,母體結(jié)構(gòu)：,-,內(nèi)酰胺環(huán)并,氫化噻嗪環(huán),（四元環(huán)-六元環(huán)）,環(huán)張力較?。坏游垂灿秒娮訉εc烯鍵形成共軛；,故其,內(nèi)酰胺環(huán)較穩(wěn)定。,還多一 個可變部位,3-,R,，,有利于合成藥物。,R,.,COOH,*,*,*,*,16,來 源：,由與青霉素,近緣,的頭孢菌屬真,菌,所產(chǎn)生.,頭孢菌發(fā)酵,青霉素,N、,頭孢菌素,C,。,（側(cè)鏈相同）,頭孢菌素,C,青霉素,N,N,S,O,N,H,O,O,O,H,N,H,2,C,H,3,C,H,3,O,O,H,提純,17,頭孢菌素,C,頭孢菌素,C,（,天然頭孢菌素中活性最強(qiáng)的）,（1）,結(jié)構(gòu),與,作用特點(diǎn),-,氨基己二酸（單酰-

13、胺）,7-氨基頭孢烷酸（7-,ACA）,-,氨基己二酸,內(nèi)酰胺,氫化噻嗪,乙酰氧甲基,A,B,18,母核,：,（,四元環(huán)六元環(huán),）稠環(huán)，環(huán)張較小。,N,1,的孤電子對與烯鍵形 成共軛（在同 一平面上）、使,N,1,原子的負(fù)電性減弱，,不易受氫離子進(jìn)攻,、致,內(nèi)酰胺環(huán)斷鍵開環(huán)。,較,耐酸耐酶,但,易受,親核試劑對,A,環(huán)的羰基進(jìn)攻,，使,A,環(huán)開環(huán)（效）及3-位側(cè)鏈斷裂。,須,制成粉針劑,OH,N,S,O,N,H,2,O,O,C,H,3,O,O,H,-,成烯,離去,19,-,氨基酸直鏈側(cè)鏈：,為分子,內(nèi)鹽,，親水性強(qiáng)，,口服吸收差（,內(nèi)鹽基，親水性強(qiáng)）,，,制菌效力低（,直鏈側(cè)鏈、3-酯基易水解

14、,內(nèi)酯化失活,）,。,結(jié)構(gòu)改造,（,利用半合成青霉素研究的成功經(jīng)驗(yàn)）,水溶性基團(tuán)（內(nèi)鹽）極性（氨基、羧基）,吸收,烷 烴 鏈 芳烴（苯、雜環(huán)）,效力,2個手性碳、4個光學(xué),異構(gòu)體,具有,抗菌,效用的僅為天然產(chǎn)的,異構(gòu)體,(6,R,7R),。,氨芐基,20,（2）優(yōu)點(diǎn)、缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn),基本結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定，可口服，毒性小，較不易過敏（過敏反應(yīng)發(fā)生低），對,耐藥菌,和,G（-）,性菌都有效。,（因此半合成頭孢菌素的,發(fā)展優(yōu)于半合成青菌素,。）,缺點(diǎn),制菌效力,低,（255頁）,，抗菌譜,窄,，口服吸收,差,。,藥物的,穩(wěn)定性,還有待增強(qiáng)。,（3）用 途,半合成頭孢菌素的,原料,（中間體）。,提供了極具價值、

15、可進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的,藥物模型。,由于頭孢菌素制菌力低、吸收差，故無臨床價值。但在,半合成頭孢菌素的合成中則具有極重要的意義。臨床應(yīng)用的,頭孢菌素全是半合成品,。,21,2.半合成,頭孢菌素,是,發(fā)展最快,、,使用最多，銷量最大,的一類抗生素。,從20世紀(jì)60年代初首次用于臨床以來，至今已有,五代,頭孢菌素問世,（參見257258頁）,。,作用特點(diǎn),：抗菌譜廣、活性強(qiáng)、毒副作用低、耐藥性小。,結(jié)構(gòu)改造：,（1）引入強(qiáng)效廣譜結(jié)構(gòu)氨芐基,（2）雜環(huán)（替代苯基）,（3）側(cè)鏈氨基再引入有效基團(tuán),（4）引入,7,-,OCH,3,增加對,酶的穩(wěn)定性,；,（5）,B,環(huán),-硫,原子的改變,提高抗菌活性。,（改為

16、,C,或可,O,新型抗生素的研發(fā)）,利用合成青霉素的經(jīng)驗(yàn)對頭孢菌素,C,進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，,可獲得廣譜、高效、抗耐藥和可口服半合成頭孢菌素,。,22,COHN,COHN,R,CH2-,R,C、O,H,3,CO,抗菌譜的決定基團(tuán),酶穩(wěn)定性,抗菌活性,抗菌活性,藥物代謝,23,（1）臨床分類,（不科學(xué) 258頁）,及常用藥物,（257頁）,臨床分類,藥物特點(diǎn),代表藥物,第一代,G,-,菌易耐藥，效較差。,頭孢氨芐,（256）,第二代,抗,G,-,菌、擴(kuò)譜。,頭孢克洛,第三代,強(qiáng),抗,G,-,菌、抗菌譜,更廣,頭孢噻肟,（260）,耐酶,（順式亞胺雙鍵）,第四代,抗菌活性,更強(qiáng)、,頭孢匹羅,耐多酶,（,染色體酶）、,穿透力強(qiáng)。,24,（2）.研究動向,提高抗革蘭陽性菌、綠膿桿菌與厭氧菌活性，尋找,新一代,（,第五代，258頁）,頭孢菌素。,大力發(fā)展,口服、長效,類頭孢菌素。,研發(fā),抗耐藥性,的抗生素。,25,第一節(jié) 教學(xué)要求,（1）,掌握,青霉素類和頭孢菌素類抗生素的,結(jié)構(gòu)通式,、,熟悉,其,作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系及結(jié)構(gòu)改造。,（2）學(xué)習(xí)基礎(chǔ)藥和代表藥：,掌握,青霉素鈉、阿莫西林,、,頭孢氨芐、的結(jié)