抗帕金森藥物

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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,常用抗帕金森病藥物,曹 洋,鄧小平,巴 金,陳景潤,保羅二世,帕金森病患友名人堂,阿 里,帕金森病概況,帕金森病原名震顫麻痹，是一種中老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,1817,年英國醫(yī)生 詹姆士,-,帕金森,(James Parkinson),第一次描述了這種疾病,以后這種病就被正式命名為帕金森病,(Parkinsons disease),60,歲以上人群患病率為,1000/10,萬，并隨年齡增長而增高,病因及發(fā)病機(jī)制,帕金森病（,PD,）以黑質(zhì)紋狀體多巴胺（,DA,）能神經(jīng)元變性缺失而導(dǎo)致多巴胺能與膽堿

2、能系統(tǒng)不平衡，和路易小體形成為特征,病因及發(fā)病機(jī)制,環(huán)境因素：,長期接觸殺蟲劑、除草劑等工業(yè)化學(xué)品,遺傳因素：,絕大多數(shù)為散發(fā)性，約,10,的患者有家族史（尤其是,40,歲發(fā)病的早發(fā)性,PD),年齡老化：,30,歲以后，黑質(zhì),DA,能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶（,TH,）和多巴脫羧酶（,DDC,）活力、紋狀體,DA,遞質(zhì)水平隨年齡增長而逐漸減少。生理性,DA,能神經(jīng)元退變不足以致病，年齡老化只是發(fā)病促發(fā)因素,病因及發(fā)病機(jī)制,細(xì)胞凋亡、黑質(zhì),DA,神經(jīng)元大量變性死亡,遺傳因素增加遺傳易感性，在環(huán)境、衰老相互作用下，通過氧化應(yīng)激、線粒體功能衰竭、興奮性氨基酸毒性作用等,PD,臨床表現(xiàn),起病隱襲，緩慢進(jìn)展

3、,癥狀常從一側(cè)上肢開始，呈“,N”,字形進(jìn)展,一側(cè)上肢,對側(cè)下肢,對側(cè)上肢,同側(cè)下肢,臨床表現(xiàn),臨床四大主征,姿勢步態(tài)異常,運(yùn)動(dòng)遲緩,肌強(qiáng)直,靜止性震顫,靜止性震顫,常為首發(fā)癥狀,多由一側(cè)開始,呈”搓丸樣”,頻率為,4,6,次,/,秒,靜止時(shí)出現(xiàn),精神緊張時(shí)加重，隨意動(dòng)作時(shí)減輕,睡眠時(shí)消失,肌強(qiáng)直,鉛管樣強(qiáng)直：,關(guān)節(jié)被動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)，增高的肌張力始終保持一致,齒輪樣強(qiáng)直：,肌張力增高的同時(shí)合并由震顫,運(yùn)動(dòng)遲緩,表現(xiàn)為隨意運(yùn)動(dòng)減少、主動(dòng)運(yùn)動(dòng)遲緩,運(yùn)動(dòng)起動(dòng)及執(zhí)行困難,面部表情呆滯“面具臉”,精細(xì)動(dòng)作困難“小寫征”,姿勢步態(tài)異常,姿勢平衡障礙,慌張步態(tài)等,其他癥狀,抑郁,認(rèn)知功能障礙,癡呆,睡眠異常,疼痛

4、,便秘,尿意遲緩,體位性低血壓,脂溢,多汗,瞼痙攣,視幻覺,治療原則,綜合治療,藥物治療,手術(shù)治療,康復(fù)治療,心理治療及護(hù)理,主要手段,補(bǔ)充手段,藥物治療,主要手段,藥物治療,補(bǔ)充手段,主要手段,藥物治療,補(bǔ)充手段,主要手段,藥物治療,手術(shù)治療,補(bǔ)充手段,主要手段,藥物治療,康復(fù)治療,手術(shù)治療,補(bǔ)充手段,主要手段,藥物治療,心理治療及護(hù)理,康復(fù)治療,手術(shù)治療,補(bǔ)充手段,主要手段,藥物治療,用藥原則,目標(biāo)：有效改善癥狀，提高生活質(zhì)量,堅(jiān)持劑量滴定，最小劑量、最佳效果,個(gè)體化用藥：（考慮患者的年齡、就業(yè)情況、經(jīng)濟(jì)能力等）,盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥,撤藥原則：緩慢撤退，逐步減量至停藥（尤其是左旋

5、多巴，快速撤藥會(huì)導(dǎo)致帕金森病撤藥惡性綜合癥）,主要治療藥物,抗膽堿能藥物,兒茶酚,-,氧位,-,甲基轉(zhuǎn)移酶（,COMT,）抑制劑,2,多巴胺（,DA,）受體激動(dòng)劑,3,單胺氧化酶,B(MAO-B),抑制劑,4,1,2,3,4,6,6,金剛烷胺,復(fù)方左旋多巴（,L-DA,）,1,抗膽堿能藥物,苯海索片,藥理作用：,選擇性阻斷紋狀體的膽堿能神經(jīng)通路,用法：,1-2mg,，,3,次,/,天（,1,2mg/,日起始，每,3,5,日增加,2mg,）,藥代動(dòng)力學(xué)：,1h,起效，作用持續(xù),6,12,小時(shí)，經(jīng)腎排泄，可由乳汁分泌,應(yīng)用：,對震顫有效，,對運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直沒有明顯的療效，無震顫的患者一般不用,禁

6、忌癥：,老年患者慎用,，狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用,不良反應(yīng)：,常見口干、視物模糊、便秘和排尿困難，長期應(yīng)用可出現(xiàn)嗜睡、抑郁、記憶力下降、幻覺。,抗膽堿能藥物,藥物相互作用,乙醇、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥,中樞抑制作用加強(qiáng),金剛烷胺、抗膽堿藥、單胺氧化酶抑制藥帕吉林及丙卡巴肼,可加強(qiáng)抗膽堿作用，并可發(fā)生麻痹性腸梗阻,單胺氧化酶抑制劑,可導(dǎo)致高血壓,制酸藥、吸附性止瀉劑,可減弱苯海索的效應(yīng),氯丙嗪,使苯海索代謝加快，血藥濃度降低,強(qiáng)心苷類,可使苯海索在胃腸道停留時(shí)間延 長，吸收增加，易于中毒,金剛烷胺,藥理作用,：,促進(jìn)紋狀體,DA,的合成和釋放，減少神經(jīng)細(xì)胞對,DA,的再攝取，并有抗乙酰膽堿作

7、用。,用法：,50-100mg,，,2-3,次,/,天,（末次應(yīng)在下午,4,時(shí)前服用）,藥代動(dòng)力學(xué)：,24h,達(dá)峰濃度，,t1/2,為,1115h,，,23,天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，可通過胎盤屏障，經(jīng)腎排泄，少量由乳汁排泄,應(yīng)用：,少動(dòng)、強(qiáng)直、,震顫、伴異動(dòng)癥患者，短效,。,禁忌癥：,腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、孕婦慎用，哺乳期婦女禁用。,不良反應(yīng)：,眩暈、,失眠,和神經(jīng)質(zhì)，惡心、嘔吐、厭食、口干、便秘。偶見抑郁、焦慮、幻覺、精神錯(cuò)亂、共濟(jì)失調(diào)、頭痛。,一般耐受性較好,金剛烷胺,藥物相互作用,乙醇,使中樞抑制作用加強(qiáng),其他抗帕金森病藥、抗膽堿藥、抗組胺藥、吩噻嗪類或三環(huán)類抗抑郁藥,可使抗膽堿反應(yīng)加強(qiáng),

8、中樞神經(jīng)興奮藥,可加強(qiáng)中樞神經(jīng)的興奮，嚴(yán)重者可引起驚厥或心律失常,復(fù)方左旋多巴（,L-DA,）,治療,PD,的“金標(biāo)準(zhǔn)”。,美多芭（芐絲肼左旋多巴,50/200,）標(biāo)準(zhǔn)片,息寧（卡比多巴左旋多巴,50/200,）控釋片,外周多巴脫羧酶抑制劑,1,小時(shí)達(dá)峰濃度，,t1/2,約為,45min,4-6,小時(shí)內(nèi)釋放出有效成分,減少,DA,的外周作用（胃腸道、心血管）,可使,L-DA,用量減少,80%,復(fù)方左旋多巴（,L-DA,）,初始劑量：,62.5-,125mg,2-3,次,/,天，根據(jù)病情漸增劑量至療效滿意和不出現(xiàn)副作用，,餐前,1,小時(shí)或餐后,1.5,小時(shí)服藥,。,禁忌癥：,消化道潰瘍者慎用，狹

9、角型青光眼、嚴(yán)重的內(nèi)分泌、腎臟、肝臟和心臟病患者，精神病患者禁用,不良反應(yīng)：,消化道反應(yīng)、體位性低血壓、精神癥狀、,癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥（運(yùn)動(dòng)障礙）,-3-5,年蜜月期后易出現(xiàn),復(fù)方左旋多巴（,L-DA,）,并發(fā)癥,精神癥狀,抑郁、焦慮、幻覺、躁狂、精神錯(cuò)亂和意識(shí)模糊,異動(dòng)癥,異常不自主運(yùn)動(dòng)，如：顫搐、點(diǎn)頭、急跳等，被認(rèn)為與紋狀體多巴胺過多有關(guān),癥狀波動(dòng),開,-,關(guān)現(xiàn)象,疾病癥狀無法得到平穩(wěn)地控制，患者運(yùn)動(dòng)功能波動(dòng)明顯：,“,開,”,時(shí)，左旋多巴能良好控制帕金森病癥狀,“,關(guān),”,時(shí)，帕金森病癥狀很難控制,劑末現(xiàn)象,一定劑量的左旋多巴療效維持時(shí)間縮短：,服用一定劑量的左旋多巴，患者無法得到,4,個(gè)

10、小時(shí)的良好控制，通常有效期僅為,3,小時(shí)或更短。,復(fù)方左旋多巴（,L-DA,）,藥物相互作用,降壓藥,可產(chǎn)生體位性低血壓,酚噻嗪類和丁酰苯類,可能降低左旋多巴的療效,三環(huán)類抗抑郁藥,罕見高血壓和運(yùn)動(dòng)障礙,苯妥英、罌栗堿,可逆轉(zhuǎn)左旋多巴對帕金森氏病的療效,多巴胺（,DA,）受體激動(dòng)劑,非麥角類,DR,激動(dòng)劑,為首選藥物，尤其用于年輕患者病程初期。,刺激多巴胺受體和大腦多巴胺能通路,從小劑量開始，漸增至療效滿意而不出現(xiàn)副作用,不良反應(yīng)：與復(fù)方左旋多巴相似，不同之處是癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥發(fā)生率低，而體位性低血壓和,精神癥狀,發(fā)生率較高。,多巴胺（,DA,）受體激動(dòng)劑,DR,激動(dòng)劑,非麥角類,普拉克索,吡

11、貝地爾,導(dǎo)致心臟瓣膜病變和肺胸膜纖維化,麥角類,溴隱亭,培高利特,多巴胺（,DA,）受體激動(dòng)劑,延緩長期服用,L-DA,所致運(yùn)動(dòng)波動(dòng)癥狀,可以減少,L-DA,的用量,延緩,L-DA,不良反應(yīng)的發(fā)生,合用,L-DA,直接刺激,DA,受體,長期的持續(xù)刺激，非,L-DA,的脈沖式刺激,多巴胺（,DA,）受體激動(dòng)劑,吡貝地爾緩釋片（泰舒達(dá)）,作用于,D2,、,D3,受體,早期單用，中晚期,L-DA,單一用藥：,150250mg/,日,分,3,到,5,次服用。,合用,L-DA,：,50150mg/,日（每,250mg L-DA,大約需,50mg,吡貝地爾），劑量可三天增加一片。,多巴胺（,DA,）受體激

12、動(dòng)劑,藥代動(dòng)力學(xué)：,1h,達(dá)峰濃度，,t1/2,為,6.9h,，主要經(jīng)腎排泄,禁忌癥：,心血管性休克、心肌梗死急性期禁用，妊娠和哺乳期婦女 慎用,不良反應(yīng)：,胃腸道反應(yīng)、昏睡、幻覺、體位性低血壓,藥物相互作用：,與,抗精神病藥物（,不包括氯氮平,）之間存在拮抗作用，可以導(dǎo)致或者加重精神紊亂,多巴胺（,DA,）受體激動(dòng)劑,普拉克索片（森福羅）,可單獨(dú)使用或與,L-DA,聯(lián)用,作用于,D2,、,D3,受體,用法：,初始劑量,0.375mg/,日，每,57,天逐步增加劑量至維持劑量：,0.375-4.5mg/,天,藥代動(dòng)力學(xué)：,13h,達(dá)峰濃度，,t1/2,為,812h,，主要經(jīng)腎排泄,MAO,及,

13、COMT,抑制劑,腦內(nèi),DA,降解需要兩種酶,單胺氧化酶,(MAO),兒茶酚,-,氧位,-,甲基轉(zhuǎn)移酶,(COMT),L-DA,在外周主要通過兩條途徑代謝,多巴脫羧酶將,L-DA,轉(zhuǎn)化為,DA,而失效,COMT,將,L-DA,轉(zhuǎn)化為,3-,氧甲基多巴,(3-OMD),而失效。,單胺氧化酶,B,（,MAO-B,）抑制劑,抗抑郁、抗,PD,抗,PD,MAO-A,抑制劑,20%,非選擇性,MAO,抑制劑,MAO-B,抑制劑,80%,干酪效應(yīng),促進(jìn)血中去甲腎上腺素蓄積,使血壓升高,并可導(dǎo)致高血壓危象,單胺氧化酶,B,（,MAO-B,）抑制劑,1,減少腦內(nèi),內(nèi)源、外源性,DA,的分解,2,阻滯突觸前,D

14、A,能神經(jīng)元對,DA,的,再攝取,3,加速,DA,合成,早期單用可推遲,L-DA,的使用時(shí)間,早期加用維生素,E,可延緩病情進(jìn)展,合用可增強(qiáng),L-DA,療效，減少其用量,延緩,DA,降解產(chǎn)生的自由基,單胺氧化酶,B,（,MAO-B,）抑制劑,司來吉蘭,用法：,2.5-5.0mg,每日,2,次，應(yīng)早、中午服用（易失眠）,藥代動(dòng)力學(xué),：,0.5h,達(dá)峰濃度，,t1/2,為,1.6h,，經(jīng)肝臟代謝,禁忌癥：,胃及十二指腸潰瘍，不穩(wěn)定高血壓，心律失常，嚴(yán)重心絞痛或精神病患者慎用,不良反應(yīng)：,單用耐受性好，但可增加,L-DA,的副反應(yīng),藥物相互作用：,禁與,5-,羥色胺再攝取抑制劑,(SSRI),合用,

15、抑制,L-DA,外周代謝,-,常規(guī)劑量,抑制,DA,腦內(nèi)代謝,-,極大劑量,兒茶酚,-,氧位,-,甲基轉(zhuǎn)移酶（,COMT,）抑制劑,恩他卡朋,抑制,L-DA,外周代謝,抑制,DA,腦內(nèi)代謝,托卡朋,兒茶酚,-,氧位,-,甲基轉(zhuǎn)移酶（,COMT,）抑制劑,恩他卡朋（珂丹）,藥理作用：,可逆、特異性、主要作用于外周的,COMT,抑制劑,用法：,每次,100-200mg,，與,L-DA,同服，也可少于,L-DA,的服用次數(shù)，,單用無效,藥代動(dòng)力學(xué)：,1h,達(dá)峰濃度，,t1/2,為,30min,不良反應(yīng)：,腹瀉、頭痛、多汗、口干、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、尿色變黃等,兒茶酚,-,氧位,-,甲基轉(zhuǎn)移酶（,COM

16、T,）抑制劑,應(yīng)用,加用可使,“,開”的時(shí)間延長達(dá),16%,“,關(guān)”的時(shí)間縮短達(dá),24%,恩他卡朋,注意,也可使,多巴胺能,不良反應(yīng)增加,異動(dòng)癥,惡心,幻覺,兒茶酚,-,氧位,-,甲基轉(zhuǎn)移酶（,COMT,）抑制劑,托卡朋（答是美）,每次,100mg,，,3,次,/d,，最大劑量,600mg/d,每天第,1,次與,復(fù)方,L-dopa,制劑同時(shí)服用，之后間隔,6h,服用,可單獨(dú)服用,可能導(dǎo)致,肝功能損害,，用藥前,3,月須嚴(yán)密監(jiān)測肝功能,帕金森病的分期,0,期 無癥狀,1,期 單側(cè)受累,1.5,期單側(cè)軀干受累,2,期 雙側(cè)受累，無平衡障礙,2.5,期輕微雙側(cè)受累，后拉試驗(yàn)可恢復(fù),3,期 輕中度雙側(cè)受累，某種姿勢不穩(wěn)，獨(dú)立生活,4,期 嚴(yán)重殘疾，仍可獨(dú)自行走或站立,5,期 無幫助時(shí)只能坐輪椅或臥床,早期,中期,Hoehn,和,Yahr,分期,-,平均病程,1,期：,3,年,2,期：,6,年,3,期：,7,年,4,期：,9,年,5,期：,14,年,晚期,早期帕金森病治療,無,智能減退,65,歲,1.,非麥角類,DAs,2.MAO-B,3.,金剛烷胺,4.,復(fù)方左旋多巴,COMT,5.,復(fù)方左旋