肝性腦病專(zhuān)家共識(shí)

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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,中國(guó)肝性腦病診治共識(shí)意見(jiàn),2013.重慶,一、肝,性,腦病的概念及其發(fā)展過(guò)程史,肝性腦病(hepatic encephalopathy)是一種由于急、慢性肝功能?chē)?yán)重障礙或各種門(mén)靜脈一體循環(huán)分流(以下簡(jiǎn)稱(chēng)門(mén)一體分流)異常所致的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的、輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征。輕微型肝性腦病(minimal hepaticencephalopathy)常無(wú)明顯臨床癥狀，只有通過(guò)神經(jīng)心理測(cè)試才能發(fā)現(xiàn)。絕大多數(shù)肝硬化患者在病程中的某些階段會(huì)出現(xiàn)不同程度的輕微型肝性腦病和(或)肝性腦病，是嚴(yán)重肝病常見(jiàn)的并發(fā)癥及

2、死亡原因之一。過(guò)去所稱(chēng)的肝昏迷(hepaticcoma)，,只是肝,性,腦病中程度嚴(yán)重的一級(jí),，,并不能代表肝,性,腦病的全部,。,肝性腦病的命名和分類(lèi)曾比較混亂，阻礙了肝性腦病的I臨床診療和科學(xué)研究的發(fā)展。直至1998年，維也納第11屆世界胃腸病大會(huì)(World Congress of Gastroenterology，WCOG)成立工作小組對(duì)肝性腦病進(jìn)行了討論總結(jié)，并于2002年在美國(guó)肝病學(xué)會(huì)的學(xué)會(huì)雜志上發(fā)表了肝性腦病的定義、命名、診斷及定量分析。同時(shí)，美國(guó)胃腸病學(xué)學(xué)會(huì)實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(the Practice Parameters Committee ofAmerican College

3、of Gastroenterology)于2001年發(fā)布了肝性腦病的實(shí)踐指南,這兩份指南的發(fā)布對(duì)于肝,性,腦病的命名和分類(lèi)規(guī)范化起到了重要的推動(dòng)作用,。,2009至2011年國(guó)際肝性腦病和氮代謝學(xué)會(huì)(InternationalSociety for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen,Metabolism，ISHEN)從肝性腦病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀⑸窠?jīng)生理研究、神經(jīng)生理檢測(cè)、影像學(xué)檢測(cè)及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等方面頒布了系列的實(shí)踐指導(dǎo)和共識(shí)，,進(jìn)一步規(guī)范了肝,性,腦病的診治,。印度國(guó)家肝病研究學(xué)會(huì)(the Indian,National Assocmtion forStudy

4、 of the Liver)于2010年發(fā)布了輕微型肝性腦病的診療共識(shí)，對(duì)于輕微型肝陛腦病的流行病學(xué)、診斷評(píng)價(jià)、發(fā)病機(jī)制、自然史以及治療給出了推薦意見(jiàn)，進(jìn)一步提高了對(duì)輕微型肝性腦病的認(rèn)識(shí)例。,為進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)肝性腦病的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家制訂了(,中國(guó)肝,性,腦病診治共識(shí)意見(jiàn),(2013年，重慶)。,本共識(shí)旨在幫助醫(yī)師在肝,性,腦病診療和預(yù)防工作中做出合理決策,，,臨床醫(yī)師應(yīng)充分了解本病的最佳臨床證據(jù)和可應(yīng)用的醫(yī)療資源，認(rèn)真分析患者具體病情，以制訂全面合理的診療方案,。,共識(shí)推薦意見(jiàn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)描述見(jiàn)表1例。,證據(jù)等級(jí)分為：,高質(zhì)量(1級(jí))

5、：進(jìn)一步研究也不可能改變?cè)摨熜гu(píng)估結(jié)果的可信度；,中等質(zhì)量(2級(jí))：進(jìn)一步研究很可能改變?cè)摨熜гu(píng)估結(jié)果的可信度，且可能改變?cè)u(píng)估結(jié)果；,低質(zhì)量(3級(jí))：進(jìn)一步研究極有可能改變?cè)摨熜гu(píng)估結(jié)果的可信度，且很可能改變?cè)u(píng)估結(jié)果，評(píng),估結(jié)果改變是不確定的。,推薦強(qiáng)度分為：強(qiáng)烈推薦(A)：高質(zhì)量證據(jù)明確顯示干預(yù)措施利大于弊，或者弊大于利,微弱推薦(B)：利弊關(guān)系不確定(因?yàn)樽C據(jù)質(zhì)量低或利弊相當(dāng))時(shí)，不能確定為合理利,用資源的干預(yù)措施。,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí),表1,：,(中國(guó)肝性腦病診治共識(shí)意見(jiàn)(2013年，重慶)推薦意見(jiàn)所依據(jù)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí),證據(jù)等級(jí)水平,描述,Ia,證據(jù)來(lái)自大樣本臨床RCT，或來(lái)自多個(gè)隨機(jī)

6、試驗(yàn)的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)(包括Meta分析)，至少,應(yīng)相當(dāng)于一項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的臨床RCT中獲得的證據(jù),lb,證據(jù)來(lái)自至少一項(xiàng)“全或無(wú)”的高質(zhì)量隊(duì)列研究，研究采用常規(guī)治療方法，“全”部患者死,亡或治療失敗，而采用新的治療方法則一些患者生存或治療有效；或者在這一研,究中用常規(guī)方法，許多患者死亡或治療失敗，而采用新的治療,方法，“無(wú)”一,例死,亡或治療,失敗,lc,證據(jù)來(lái)自至少一項(xiàng)中等樣本量的RCT，或者來(lái)自對(duì)一些小樣本試驗(yàn)(匯集的病例數(shù)應(yīng)達(dá),到中等數(shù)量)所做的Meta分析,ld,證據(jù)來(lái)自至少一項(xiàng)RCT,2a,證據(jù)來(lái)自至少一項(xiàng)高質(zhì)量的非隨機(jī)性隊(duì)列研究(有或沒(méi)有接受新療法),2b,證據(jù)來(lái)自至少一項(xiàng)高質(zhì)量的病例對(duì)照

7、研究,2c,證據(jù)來(lái)自至少一項(xiàng)高質(zhì)量的病例系列報(bào)道,3,來(lái)自專(zhuān)家的意見(jiàn)，沒(méi)有參考文獻(xiàn)或上面所提到的證據(jù),注,：RCT：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),二、病因及誘發(fā)因素,(一)導(dǎo)致肝功能?chē)?yán)重障礙的肝臟疾病,各種原因引起急性肝功能衰竭及肝硬化是肝性腦病的主要原因，占90以上。目前，在我國(guó)引起肝功能衰竭及肝硬化的主要病因仍然是肝炎病毒，其中HBV約占8085，其次是藥物或肝毒性物質(zhì)，如乙醇、化學(xué)制劑等。妊娠急性脂肪肝、自身免疫性肝病及嚴(yán)重感染等也可導(dǎo)致肝功能衰竭的發(fā)生。對(duì)臨床反復(fù)發(fā)作的肝性腦病及治療依賴(lài)性肝,性,腦病,，,要重視篩查在肝硬化基礎(chǔ)上是否存在明顯的門(mén)一體分流異常,。,(二)門(mén)一體分流異常,患者存在明顯的門(mén)

8、一體分流異常，可伴或不伴有肝功能障礙。,(三)其他代謝異常,尿素循環(huán)的關(guān)鍵酶異?；蚱渌魏卧?qū)е卵鄙?，如先天性尿素循環(huán)障礙，均可誘發(fā)肝性腦病，而肝活組織檢查證實(shí)肝組織學(xué)正常。,(四),肝性,腦病的誘發(fā)因素,常見(jiàn)肝性腦病的誘發(fā)因素包括消化道出血、感染(特別是自發(fā)性腹膜炎、尿路感染及肺部感染)、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂(如脫水、低血鉀、低血鈉)、大量放腹水、過(guò)度利尿、進(jìn)食蛋白質(zhì)過(guò)多、便秘、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(transjugularintrahepati,c,portosystemic shunt，TIPS)及使用安眠藥等鎮(zhèn)靜類(lèi)藥物,。,三、發(fā)病機(jī)制與病理生理,肝性腦病(包括輕微型肝性腦病)

9、的發(fā)病機(jī)制與病理生理較復(fù)雜，迄今未完全闡明。,存在以下幾種學(xué)說(shuō),一、氨中毒學(xué)說(shuō),二、細(xì)菌感染與炎癥反應(yīng),三、,一氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō),四、其他學(xué)說(shuō),(一)氨中毒學(xué)說(shuō),約100年前提出的氨中毒學(xué)說(shuō)目前仍然是肝性腦病的主要發(fā)病機(jī)制。(1)氨使星形膠質(zhì)細(xì)胞合成谷氨酰胺增加，細(xì)胞變性。而腦水腫及顱內(nèi)高壓主要見(jiàn)于急性肝功能衰竭所致的肝性腦病。,(2)氨促進(jìn)谷氨酸鹽及活性氧釋放，啟動(dòng)氧化應(yīng)激及氮化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能及腦細(xì)胞能量代謝障礙，損害細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，促進(jìn)神經(jīng)元中凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。,(3)氨直接導(dǎo)致抑制性與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)比例失調(diào)，最終使抑制性神經(jīng)遞質(zhì)含量增加；改變重要基因(如細(xì)胞

10、內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白、水通道AQP4蛋白)表達(dá)，損害顱內(nèi)血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能,。,(二)細(xì)菌感染與炎,癥,反應(yīng),腸道細(xì)菌氨基酸代謝產(chǎn)物硫醇與苯酚產(chǎn)生的內(nèi)源性苯二氮卓類(lèi)物質(zhì)，細(xì)菌色氨酸的副產(chǎn)物吲哚及羥吲哚等，損傷星形膠質(zhì)細(xì)胞功能及影響,一氨基丁酸(v-aminobutyric,acid)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞。肝性腦病患者的炎性標(biāo)志物水平明顯增加，腫瘤壞死因子刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素(IL)一1、IL-6等細(xì)胞因子，而腫瘤壞死因子、IL-l及IL-6都能影響血一腦屏障的完整性,。,(三),一氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō),一氨基丁酸為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，增強(qiáng)神經(jīng)元突觸后膜抑制功能，產(chǎn)生中樞抑制效應(yīng)，表現(xiàn)為

11、神志改變和昏迷等。另一方面，血液中積蓄的苯乙胺及對(duì)羥苯乙醇胺隨體循環(huán)進(jìn)入腦組織，經(jīng),一羥化酶的作用，形成苯乙醇胺和對(duì)羥苯乙醇胺假,性,神經(jīng)遞質(zhì)，與正常遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺競(jìng)爭(zhēng)，使其不能產(chǎn)生正常的生理效應(yīng),。,其他學(xué)說(shuō),：,1低鈉血癥：,可導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激與氮化應(yīng)激反應(yīng)，神經(jīng)細(xì)胞損傷及功能障礙，血一腦屏障通透,性,增加，出現(xiàn)腦水腫。,2錳中毒：,80的錳沉積于大腦基底節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的線(xiàn)粒體內(nèi)，損傷線(xiàn)粒體功能，出現(xiàn)帕金森樣癥狀。錳可興奮星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)位蛋白，促進(jìn)神經(jīng)類(lèi)固醇的合成，增強(qiáng),一氨基丁酸的作用；并且錳能產(chǎn)生活性氧和毒性?xún)翰璺影?（6-,羥多巴胺)，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和

12、星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變成型阿爾茨海默細(xì)胞。,3乙酰膽堿減少：,在肝硬化患者和肝硬化相關(guān)肝,性,腦病動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿酯酶活性增強(qiáng)，導(dǎo)致乙酰膽堿減少，與肝性腦病的發(fā)生有關(guān),。,共識(shí)意見(jiàn),1各種原因引起的急慢性肝功能衰竭。尤其是肝硬,等,終末期肝,臟,疾病是我,國(guó),肝性腦病輕微型肝性腦,病,的,主要原因【,2b,，,A,】。,2大多數(shù)肝性腦,病,輕微型肝性腦,病,的發(fā)生均有誘因,【2 b，A】,出血,、,感染及電解質(zhì)紊亂是常見(jiàn)誘因,。,3氨中毒學(xué)說(shuō)依然是肝性腦病,、,輕微型肝性腦病的主要,機(jī)制。,多種因,素相互協(xié)同。相互依賴(lài)，互為因果，共,同促進(jìn)了肝性腦病輕微肝性腦病的發(fā)生和發(fā)展【2 b,，,B,】

13、,。,四、臨床流行病學(xué),肝性腦病確切的發(fā)生率尚難評(píng)估，主要原因可能是導(dǎo)致肝性腦病的病因和疾病嚴(yán)重程度差異較大，以及報(bào)道時(shí)是否包括了輕微型肝性腦病。急性肝功能衰竭中肝性腦病的流行病學(xué)尚缺乏系統(tǒng)報(bào)道。,絕大多數(shù)肝硬化患者在病程中的某些階段會(huì)出現(xiàn)不同程度的肝性腦病。據(jù)國(guó)外資料報(bào)道，肝硬化患者伴發(fā)肝性腦病的發(fā)生率至少為3045,%,；在疾病進(jìn)展期其發(fā)生率可能更高。我國(guó)報(bào)道的肝性腦病發(fā)生率從10至50不等。TIPS術(shù)后肝性腦病的總體發(fā)生率為2545；我國(guó)報(bào)道較低。慢性肝病患者一旦發(fā)生肝性腦病，則預(yù)后不良，其1年生存率低于50，3年生存率低于25。,國(guó)外報(bào)道的輕微型肝性腦病發(fā)生率為3084。國(guó)內(nèi)報(bào)道肝硬化

14、患者中輕微型肝性腦病的發(fā)生率為,29,.,2,57,.,1，但是國(guó)內(nèi)報(bào)道的診斷方法大多用數(shù)字連接試驗(yàn)(number connection test，NCT)單項(xiàng)異常為標(biāo)準(zhǔn)，也未對(duì)肝硬化患者的嚴(yán)重度進(jìn)行區(qū)分。最近，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組對(duì)全國(guó)13個(gè)省市、自治區(qū)16家三級(jí)醫(yī)院住院的519例肝硬化患者(63由慢性乙型肝炎引起)進(jìn)行調(diào)查，以NCTA及數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)(digit-symboltest，DST)兩者均異常診斷為輕微型肝性腦病，結(jié)果顯示輕微型肝性腦病的發(fā)生率為39,.,9，其中Child-Pugh A級(jí)者輕微型肝性腦病發(fā)生率為24,.,8，B級(jí)者為39,.,4,%,，C級(jí)者為56

15、,.,1例。輕微型肝性腦病的發(fā)生與病因無(wú)明顯相關(guān)性，但是隨著肝硬化失代償程度的加重，其發(fā)生率增加，并且有輕微型肝性腦病病史的患者發(fā)展為肝性腦病的可能性大。輕微型肝性腦病嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，表現(xiàn)為駕駛能力降低、高空作業(yè)受限等；并且有研究發(fā)現(xiàn)患者的抑郁及焦慮狀態(tài)發(fā)生率也增加,.,共識(shí)意見(jiàn),1失代償期肝硬化患者常發(fā)生肝性腦病，發(fā)生率至少為,30,；而且隨著肝功能損害的加重，其發(fā)生率也增,加，,并提示預(yù)后不良【2a，A】。,2我國(guó)住院肝硬化患者中。輕微型肝性腦病的發(fā)生率約,為,39,.,9。隨著肝功能損,害,的加,重,其發(fā)生率增加,且,與病因無(wú)明顯相關(guān)性【2a，A】。,3不同研究報(bào)道的輕微型肝性,

16、腦病,發(fā)生率不盡一致。,主,要是由于受所調(diào)查患者的肝病嚴(yán),重,程度及所采用診,斷,標(biāo)準(zhǔn)(心理智力試驗(yàn),的,選擇，異,常值的確,定)的影響而,不同【2a，,B,】。,五、臨床表現(xiàn)和診斷,(一)臨床表現(xiàn)與分類(lèi)分級(jí),肝性腦病的臨床表現(xiàn)因基礎(chǔ)肝病、肝細(xì)胞損害的輕重緩急以及誘因不同而很不一致。主要包括腦病和肝病兩大方面，可出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)。早期常無(wú)明顯臨床癥狀，只有通過(guò)神經(jīng)心理測(cè)試才能發(fā)現(xiàn)，即輕微型肝性腦??；進(jìn)一步可發(fā)展為肝,性,腦病。,1肝性腦病的分類(lèi)：,1998年維也納第1l屆WCOG將肝性腦病重新分類(lèi)，包含了肝病的類(lèi)型、神經(jīng)異常表現(xiàn)特征及其持續(xù)時(shí)間等內(nèi)容。按肝病類(lèi)型可將肝性腦病分為A、B和C型3種類(lèi)型，見(jiàn)表2。,肝,性,腦病分類(lèi)(1998年，維也納,）,表,2,：,第,11,屆世界胃腸病大會(huì)推薦的肝,性,腦病分類(lèi)(1998年，維也納,）,肝性腦病類(lèi)型 定義 亞類(lèi) 亞型,A型,急性肝功能衰竭相關(guān)肝性腦病 無(wú) 無(wú),B型,門(mén)靜脈-體循環(huán)分流相關(guān)肝性腦病，無(wú)肝細(xì)胞損傷相關(guān)肝病 無(wú) 無(wú),C型,肝硬化相關(guān)肝性腦病，伴門(mén)靜脈高壓或門(mén)靜脈-體循環(huán)分流 發(fā)作型肝性腦病 伴誘因,自發(fā)性,復(fù)發(fā)性,持續(xù)性肝性腦病