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1、治療老年癡呆癥藥,1,老年性癡呆(阿爾茨海默癥, Alzheimers disease，AD） 是CNS的退行性疾病，發(fā)生于60歲以上的老年 人 (約10%的65歲以上老年人患病)。 臨床表現(xiàn)：首先為近期記憶功能障礙，隨后出現(xiàn)持續(xù)性智能減退、判斷推理能力喪失、失語、運(yùn)動(dòng)障礙等,2,隨著人類平均壽命的增加，老年性癡呆癥已經(jīng)成為威脅人類晚年生活質(zhì)量的主要疾病之一，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。 老年性癡呆癥中有約70%為阿爾茨海默病(Alzheimers disease, AD)。,阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD),病因不明的神經(jīng)系統(tǒng)變性病 癡呆最常見的病因 Alzheime
2、r(1906)首先描述 患病率隨年齡增高而增高 患病率性別差異不顯著 通常為散發(fā), 約5%AD患者有明確家族史,Alois Alzheimer (18641915),病灶,海馬和新皮層的神經(jīng)元 普遍認(rèn)為膽堿能神經(jīng)元退行性病變是造成老年癡呆癥患者認(rèn)知障礙的重要原因之一。,至今AD的病因仍未得以闡明，無法研制出特效的治療藥物，因此對AD的治療一直是臨床的一個(gè)十分棘手的問題。 人們普遍認(rèn)為AD的主要原因是膽堿不足，因而膽堿加強(qiáng)劑是目前的主要研究對象。,病因：,病因,病因可能與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)： 遺傳因素: 家族性Alzheimer病 (familial Alzheimer disease, FAD
3、)為常染色體顯性遺傳 21, 14, 19, 1號染色體某些基因突變與AD有關(guān) AD一級親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高, 女性親屬更高 環(huán)境因素: 文化程度吸煙腦外傷重金屬接觸史等 長期用雌激素非甾體抗炎藥,病理特征： - 彌漫性腦萎縮，皮質(zhì)(膽堿能)神經(jīng)元丟失 - 神經(jīng)元間大量老年斑(senile plaques); - 胞內(nèi)神經(jīng)原纖維 (neurotibrilary) 纏結(jié); Amyloid- peptides沉積,ACh和M2受體均減少,9,10,-淀粉樣蛋白(A)沉積， Tau蛋白過度磷酸化,ACh減少等,記憶認(rèn)知功能障礙癡呆,遺傳因素,環(huán)境因素,海馬和前腦基底神經(jīng)元脫節(jié),生化改變,癥狀,病因： 兩種
4、假說 （p288）,淀粉樣蛋白生成和沉積,神經(jīng)炎性斑塊,神經(jīng)原 纖維纏結(jié),興奮毒性,氧化作用,細(xì)胞死亡,膽堿能缺失,藥物治療策略： 改善皮質(zhì)ACh神經(jīng)元丟失 所致的失憶： 增強(qiáng)ACh能神經(jīng)傳導(dǎo) - 中樞AChE 抑制劑 - 中樞M受體激動(dòng)劑 - NMDA受體非競爭性拮抗劑,13,14,- 中樞AChE 抑制劑 多奈哌齊 體內(nèi)過程 口服吸收良好，生物利用度高，半衰期長。 藥理作用及臨床作用 通過抑制AchE而增加中樞Ach的含量。對中樞的AchE有更高的選擇性和專屬性， 能改善清度和中度患者的病情。外周不良反應(yīng)較少。 不良反應(yīng) 惡心，嘔吐，腹瀉，疲勞，肌肉痙攣,Donepezil,Donepez
5、il是腦內(nèi)AChE的可逆性抑制劑，使腦內(nèi)ACh量增加，補(bǔ)充腦細(xì)胞功能。 本品效果更強(qiáng)，選擇性更高，且無肝毒性。服用本品的絕大多數(shù)患者，紅細(xì)胞AChE的抑制率大于60%。臨床研究顯示本品的耐受性良好，適合于大多數(shù)輕、中度AD患者的治療。 常見的不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、疲勞和肌肉痙攣，這些反應(yīng)輕微、短暫，連續(xù)服藥2 3周后自行消失。,16,- 中樞AChE 抑制劑 利斯地明 加蘭他敏 石杉堿甲,加蘭他敏 Galantamine,Galantamine主要用于治療輕、中度AD，臨床有效率為60%左右，但沒有肝毒性。 Galantamine對神經(jīng)元的 AChE有高度選擇性，抑制神經(jīng)元及紅細(xì)胞AChE 的
6、能力要比抑制血液丁酰膽堿酯酶的能力強(qiáng)50倍，是AChE 的競爭性抑制劑。在膽堿能高度不足的區(qū)域(如突觸后區(qū)域)活性最大，不與蛋白質(zhì)結(jié)合，也不受進(jìn)食和同時(shí)服藥的影響。 因此，本品目前在許多國家被推薦為治療AD的首選藥物。,18,- 中樞M受體激動(dòng)劑 占諾美林 M1受體激動(dòng)藥?？诜孜?，易通過血腦屏障， 大腦皮層和紋狀體攝取量高。 可改善AD患者的認(rèn)知能力和行為能力。 易引起胃腸和心血管方面的不良反應(yīng)。,占諾美林 Xanomeline Xanomeline是毒蕈堿M1受體選擇性激動(dòng)劑，對M2，M3，M4，M5受體作用很弱，易透過血腦屏障，且皮質(zhì)和紋狀體的攝取率較高，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1受
7、體激動(dòng)劑之一. 服用本品后，AD患者的認(rèn)知功能和動(dòng)作行為有明顯改善。但因胃腸不適以及心血管方面的不良反應(yīng)，部分患者中斷治療。,20,- 中樞M受體激動(dòng)劑 米拉美林 M受體激動(dòng)藥。 能提高中樞膽堿活性，可改善AD患者的認(rèn)知能力。 易引起出汗、流涎、惡心、腹瀉等不良反應(yīng)。,米拉美林Milameline,本品是非亞型選擇性部分毒蕈堿受體激動(dòng)劑。與其他毒蕈堿受體激動(dòng)劑相比，本品對M1和M2受體親和力幾乎相同，且只對毒蕈堿受體有親和力。 臨床劑量不引起外周膽堿能不良反應(yīng)，能提高認(rèn)知能力和中樞膽堿活性?；颊呖诜酒?2 mg)后，分布廣泛，主要從尿排泄。,22,- NMDA受體非競爭性拮抗劑 谷氨酸靶向的NMDA受體過度激活可引起神經(jīng)毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。 美金剛 (Memantine) 生物利用度高，半衰期長。 可改善中重度AD患者病情，惡化速度減緩。 不良反應(yīng)小。,
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