喹諾酮類藥物的研究進展.doc

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本科畢業(yè)論文 論文題目： 喹諾酮類藥物的研究進展 院 系：天津醫(yī)科大學藥學院 專 業(yè)：藥學（獨立本科段） 年 級：2012 學生姓名：候擴 指導教師： 2014 年 8 月 目 錄 1 前言……………………………………………………………………# 2研究內容與方法……………………………………………………… # 2.1 喹諾酮類藥物的作用機制………………………………………# 2.2 喹諾酮類藥物的化學結構分類方法………………………………# 2.3 喹諾酮類藥物的傳統(tǒng)分類方法……………………………………# 2.4 喹諾酮類藥物的新分類方法…………………………………# 3結果……………………………………………………………………# 3.1 喹諾酮類藥物的藥物代謝動力學特點……………………………# 3.2 喹諾酮類藥物的耐藥機制………………………………………# 3.3 喹諾酮類藥物的合理應用…………………………………………# 4 討論 …………………………………………………………………# 4.1 喹諾酮類藥物的預防用藥…………………………………………# 4.2 喹諾酮類藥物的聯(lián)合用藥…………………………………………# 4.3 喹諾酮類藥物的喹諾酮類藥物的相互作用及注意事……………# 4.4 喹諾酮類藥物的研究展望………………………………………# 5 小結……………………………………………………………………# 參考文獻…………………………………………………………………# 附錄………………………………………………………………………# 致謝………………………………………………………………………# 喹諾酮類藥物的研究進展 摘要目的：喹諾酮類藥物是全人工合成的含有4-喹酮母核的3位均有羧基的一類抗菌藥[1]，是近年來迅速發(fā)展起來的抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌力強、結構簡單、給藥方便，與其它常用抗菌藥物無交叉耐藥性，合成方法生產、療效價格比高等優(yōu)勢。方法：喹諾酮類藥物有化學結構分類方法，傳統(tǒng)分類方法，新分類方法。結果：自上世紀60年代Lesher等發(fā)現(xiàn)1-乙基-1.4-二氫-7-氯-4-氧代喹啉-3-羧酸（萘啶酸）有抗菌作用后，迄今為止，通過對萘啶酸進行化學結構的修飾，目前應用于臨床的喹諾酮類藥物已有幾十種。結論：近十年來，喹諾酮類藥物迅速發(fā)展并廣泛應用于臨床，因而愈來愈受到各國的重視，成為競相生產和應用的熱點藥品。 關鍵詞：喹諾酮類；研究進展；抗菌藥；作用機制 1前言 喹諾酮類抗菌藥是一類化學結構相似，抗菌作用原理相似，抗菌譜相近的合成抗菌藥，其中一些的抗菌作用完全可與半合成頭孢菌素媲美[2]。目前廣泛用于治療尿路感染、呼吸道感染、腹腔感染等感染性疾病。這類藥的共同特點是抗菌譜廣，抗菌活性強，體內分布廣，血漿半衰期較長，不良反應較少且輕。但隨著醫(yī)藥科技的迅速發(fā)展，喹諾酮類藥物新品種、新制劑大量涌現(xiàn)并進入臨床，所引起的不良反應及禁忌證亦增多，在充分發(fā)揮這些藥物的治療作用同時，又要防止藥源性疾病的發(fā)生。 　　1962年，人們在研究抗瘧疾藥氯喹諾酮類藥物時，無意中發(fā)現(xiàn)了具有中等抗革蘭陰性菌活性的中間產物——萘啶酸，至此，誕生了第一代喹諾酮類藥物[3]。以其與其他抗菌藥物不同的作用特點，開辟了抗菌藥物研究和使用的新途徑。五十多年來，國內外對喹諾酮類藥物的結構不斷進行修飾，并對其含氟基團加以變革，陸續(xù)開發(fā)出多種新藥物投入臨床使用，主要用于治療由細菌感染引起的胃腸道、泌尿道和呼吸道等系統(tǒng)性疾病[4]。該類藥物的抗菌譜逐漸拓寬，從單一抗革蘭陰性菌的窄菌譜，發(fā)展到抗革蘭陽性菌、厭氧菌、分支桿菌、軍團菌、支原體和衣原體的廣譜抗菌藥。 2研究內容與方法 2.1 喹諾酮類藥物的作用機制 早已確認喹諾酮類藥物的作用靶位是DNA促旋酶。拓撲異構酶Ⅳ[5]也是喹諾酮類藥物的作用靶位[6-8]。 在革蘭陽性菌中,主要作用靶位是拓撲異構酶Ⅳ,即解旋酶[9]。而在革蘭陰性菌中主要作用靶位是DNA促旋酶。人體細胞缺乏這些靶體酶,因此喹諾酮類藥物對細菌細胞具有選擇性。DNA促旋酶和拓撲異酶Ⅳ都是細菌生長所必需的酶,其中任一種酶受到抑制都將使細胞生長被抑制,最終導致細胞死亡。喹諾酮類藥物的作用機制正是通過與DNA、DNA促旋酶或拓撲異構酶Ⅳ發(fā)生交互作用形成三元復合物,藥物的這種作用誘導DNA和拓撲異構酶Ⅳ發(fā)生構型改變,從而導致這種酶對DNA不能發(fā)揮正常的功能,最后導致DNA降解及菌體死亡。 喹諾酮類藥物的抗菌機制主要是抑制細菌體內的DNA回旋酶（又稱拓撲異構酶Ⅱ）的活性，導致細菌死亡。DNA回旋酶分別由兩個GyrA和GyrB亞基組成的四聚體，它的作用是在水解ATP的同時能使松弛態(tài)環(huán)狀DNA轉變?yōu)樨摮菪鼶NA。但莫西沙星與其他喹諾酮類藥物不同的是，它在抑制拓撲異構酶Ⅱ的活性的同時，還能抑制拓撲異構酶Ⅳ，拓撲異構酶Ⅳ是分別由兩個ParC、ParE亞基組成的四聚體，它在DNA復制后期姊妹染色體的分離過程中促進DNA雙鏈的解螺旋。喹諾酮類藥物與DNA、酶組成三聚體絡合物以抑制細菌DNA的合成，導致細菌死亡。DNA回旋酶和拓撲異構酶Ⅳ是細菌體內最基本的酶，在所有細菌中都呈高度表達狀態(tài)，在這種條件下，通過對喹諾酮類藥物進行不同的修飾，可以對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及不典型病原菌均有一定的抗菌活性。不同亞基決定了藥物具有不同的抗菌靶點、與酶的結合力，萘啶酸主鏈結構上特定的亞基決定了特定的抗菌活性。 2.2 喹諾酮類藥物的化學結構分類方法 從化學結構看,喹諾酮類藥物大體分為奈啶酸類(奈啶酸) 、吡啶并嘧啶酸類(吡哌酸) 、喹啉酸類(環(huán)丙沙星)和噌啉酸類(西諾沙星)等4大類。 2.3喹諾酮類藥物的傳統(tǒng)分類方法 喹諾酮類藥物按其研究的先后及抗菌性能的不同可分為一、二、三代。第三代喹諾酮類由于其結構上在奈啶環(huán)的6位處引入了氟原子,在7位上都連有哌嗪環(huán),因而統(tǒng)稱氟喹諾酮類。Senthilkumar等[10]合成了一系列7位連接不同取代基的喹諾酮類化合物。 2.4喹諾酮類藥物的新分類方法 由于傳統(tǒng)的分類方法明顯過時且臨床意義不大,目前已被以下新的分類方法所代替。第一代：奈啶酸、吡哌酸及西諾沙星作用于革蘭陰性菌(假單胞菌除外) ,臨床適用于非復雜性尿道感染。第二代：諾氟沙星、洛美沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星作用于革蘭陰性菌(包括假單胞菌) 、某些革蘭陽性細菌(包括金黃色葡萄球菌但不包括肺炎鏈球菌)和某些非典型病原體。臨床適應于治療非復雜性和復雜性尿道感染和腎盂腎炎、皮膚和軟組織感染。第三代:左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星及莫西沙星,其作用是在第二代基礎上擴大了對革蘭陽性細菌(對青霉素敏感和耐藥的肺炎鏈球菌)非典型病原體的抗菌譜和抗菌活性[11]。臨床應用于慢性支氣管炎急性發(fā)作及社區(qū)獲得性肺炎,其療效確切、安全性和耐受性良好[12]。第四代:曲伐沙星是在第三代基礎上增加了抗厭氧菌的作用。臨床應用同第一、二、三代(復雜性尿道感染和腎盂腎炎除外) ,增加了腹腔感染、院內肺炎和骨盆感染。和前三代相比,第四代還有個特殊的名稱“呼吸道喹諾酮類藥物”，這是因為其對目前耐藥性最嚴重的肺炎鏈球菌有非常好的療效而得名[13-14]。 3結果 3.1喹諾酮類藥物的藥物代謝動力學特點 喹諾酮類藥物呈現(xiàn)濃度依賴性的殺菌作用,尤其是當其血清藥物濃度達到其最小抑制濃度的近30倍時,這種殺菌活性最為顯著。但若藥物濃度更高,則不利于抑制RNA和蛋白質合成,故殺菌作用反而會降低。喹諾酮類藥物口服吸收良好,生物利用度均在中至優(yōu)之間,口服給藥達到的血藥濃度可與靜脈內注射用藥水平媲美。絕大多數(shù)喹諾酮類藥物經腎排泄。然而司帕沙星、莫西沙星和曲伐沙星則通過肝臟排泄。為避免毒性,對有肝腎功能損害者,喹諾酮類藥物用藥劑量應予調整。絕大多數(shù)喹諾酮類藥物不會因為同時進食而致吸收降低。 3.2喹諾酮類藥物的耐藥機制 氟喹諾酮類藥物廣泛應用后已出現(xiàn)細菌耐藥性,其機制主要是染色體突變,不存在質粒介導的耐藥性。耐藥機制有三點: ①細菌DNA促旋酶亞基A或拓撲異構酶變異; ②細菌的細胞膜通透性下降使進入細胞內的藥物減少; ③藥物主動外排導致細胞內藥物濃度下降。3種機制同時并存且此類藥物作用機制大都相同,因此可出現(xiàn)交叉耐藥性。在克服耐藥性的研究中發(fā)現(xiàn): ①一些無氟喹諾酮類化合物具有良好抗菌作用,對喹諾酮耐藥的MRSA、炎鏈球菌、糞腸球菌亦有較強作用; ②22Pyridone類化合物是作用靶位不同的新DNA回旋酶抑制劑,對耐藥菌有較高的活性;③外排泵抑制劑,如喹諾酮外排泵抑制劑MC2207110能使左氧氟沙星抗銅綠假單胞菌活性增效8倍。 4 討論 4.1喹諾酮類藥物的預防用藥 由于喹諾酮類藥物研究開發(fā)迅速,臨床應用前景廣闊,合理應用[15]也顯得尤為重要?？咕幬镱A防應用的指征遠較治療用藥為少,一般情況下,不主張預防用藥。與現(xiàn)癥傷寒、菌痢等疾病有非常密切接觸者，可足量、短程用藥,有感染可能的手術,又無其他藥物可選擇者亦可考慮應用。免疫功能低下(特別是低白細胞患者) 、預防旅行腹瀉，尤其是老年人可選用氟喹諾酮類藥物[16],且注意掌握合適的劑量與療程,防止誘發(fā)耐藥性的產生[17]。 4.2喹諾酮類藥物的聯(lián)合用藥 聯(lián)合用藥要注意藥物之間的相互作用，將喹諾酮類藥物與其他抗菌藥聯(lián)用，是試圖克服其對某些革蘭陽性菌和厭氧菌抗菌譜不夠廣和活性不強的缺點[18]。喹諾酮類藥物與β-內酰胺類或氨基糖苷類抗生素聯(lián)用，在體外通常呈相加或協(xié)同作用，可降低細菌對喹諾酮類藥物產生耐藥性。本類藥物與含陽離子（Al3+、Mg2+、Fe2+、Ca2+、Zn2+）的藥物同時內服，與陽離子螯合可減少吸收，使血藥濃度下降，從而減弱或失去抗微生物活性；本類藥物能抑制茶堿和咖啡因的代謝，與它們聯(lián)合應用時，可使茶堿和咖啡因的血藥濃度升高；利福平（RNA合成抑制藥）和氟苯尼考（蛋白質合成抑制藥），均可使本類藥物的抗菌作用降低，有的甚至完全消失（如萘啶酸、諾氟沙星），不能聯(lián)合使用。丙磺舒能通過阻斷腎小管分泌而與某些喹諾酮類藥物發(fā)生相互作用，延遲后者的消除。喹諾酮藥物與四環(huán)素、萬古霉素聯(lián)合應用會出現(xiàn)拮抗作用。在用藥時要注意這些藥物的相互作用，從而合理的聯(lián)合用藥，能夠有效減少喹諾酮類耐藥菌株的產生。1996-2009年間，David Olive等[19]對ICU病房中的重癥社區(qū)獲得性肺炎患者進行了用藥分析。研究結果得到同為喹諾酮類藥物，聯(lián)合應用時產生的療效不盡相同。 4.3喹諾酮類藥物的相互作用及注意事項 喹諾酮類藥物不能在生理鹽水或其他含氯離子的溶劑中使用。第四代喹諾酮類藥物不宜與Ia類及Ⅲ類心率失常藥和可延長QT間期的藥物如西沙比利、紅霉素、三環(huán)抗抑郁藥合用,有文獻報道，一些喹諾酮類藥物有致患者心電圖QT間期延長的副作用，可引起致命的心動過速[20]。喹諾酮類藥物可抑制茶堿類、咖啡因、華法林等藥物在肝臟中的代謝,使它們的血藥濃度增高而引起不良反應。依諾沙星的抑制作用最強,其次是環(huán)丙沙星、培氟沙星,氧氟沙星的抑制作用不明顯。若喹諾酮類必須與上述藥物同時使用時,選擇抑制作用較小者,并監(jiān)測茶堿等藥物的血藥濃度[21]和凝血酶原時間。糖尿病患者在服用喹諾酮類藥物的同時并用口服降糖藥或胰島素,通常會引起高血糖或低血糖等血糖紊亂癥,因此,在治療期間應嚴密監(jiān)測糖尿病患者的血糖變化[22]。 堿性藥物、抗膽堿藥、H2受體阻滯劑均可降低胃液酸度而使本類藥物吸收減少,應避免同服[23]。堿性藥物可減少喹諾酮類藥物在尿中的溶解度，當尿液pH在7以上易發(fā)生結晶尿和腎毒性,為防止結晶尿,每日進水量應在1200 ml以上。該類藥物除司帕沙星外,對葡萄球菌等革蘭陽性菌僅具有中度抗菌活性,因此除了司帕沙星外,該類藥物一般不宜作為治療革蘭陽性菌的經驗用藥;喹諾酮類藥物可滲透乳汁,對幼年動物的軟骨有損害作用,不宜用于孕婦、幼兒及哺乳期婦女[24];不宜用于既往有中樞神經系統(tǒng)疾病患者,尤其是有癲癇史的患者,不宜與非甾體抗炎藥物合用,因其能提高興奮中樞神經系統(tǒng)的作用,甚至引起驚厥;肝腎功能不全者應用此藥時應酌情調整劑量[25]。不宜與含鎂和鋁鹽的抗酸劑和非皮質激素類抗炎劑合用。因為抗酸劑可影響口服喹諾酮類藥物的吸收,而非皮質激素類抗炎劑可加重喹諾酮類藥物興奮中樞神經系統(tǒng),甚至引起驚厥的副作用。傷寒患者在一般補液、退熱的同時加用洛美沙星膠囊,方便、安全、有效、經濟。 4.4研究展望 近年來新的喹諾酮類藥物不斷涌現(xiàn)，在臨床上應用中研究發(fā)現(xiàn)了很多新的問題如甲磺酸帕珠沙星,在臨床應用中療效很好，而格帕沙星因為其嚴重的不良反應而被撤市。 經過近些年的研究發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮衍生物在離體中對K一562、NCL2H226等多種腫瘤細胞系有效。其中,氟喹諾酮衍生物A284441雖然對正常骨髓細胞也有抑制作用,但對白血病細胞的選擇性比正常骨髓細胞高。喹諾酮類化合物能選擇性地抑制細菌的DNA 旋轉酶(DNAgy2rase) ,該酶為DNA拓撲異構酶Ⅱ的一種。近些年開發(fā)的抗癌藥中作用于該酶的有VP216、VM226,對實體瘤顯示了良好的抗癌作用。這些結果提示喹諾酮類化合物經改構可能具有強大的抗腫瘤作用,可開發(fā)成抗癌藥物。相信在不久的將來,喹諾酮類藥物會成為抗腫瘤藥物之一。今后，喹諾酮類藥物的研究可望在以下幾方面出現(xiàn)突破性進展：①增強藥物抗革蘭氏陽性菌的活性；②降低藥物的毒副作用；③改善和解決藥物的耐藥性問題；④開發(fā)抗癌、抗病毒以及治療心血管等疾病的藥物。 5小結 為了合理使用喹諾酮類抗菌藥物，首先應了解患者病情，作必要的檢查，從而作出正確的臨床診斷，尤其是感染疾病病原診斷；選擇對病原菌敏感的藥物，用藥前詳細了解患者過敏史、不良反應史；熟悉所選藥物的抗菌譜及抗菌特點、Cmax／MIC比值，嚴格掌握適應證，選擇合適的給藥途徑，制定正確的治療方案，盡可能避免不必要的合并用藥，杜絕不良的藥物相互作用；采用抗菌藥物循環(huán)給藥減少細菌耐藥；對特殊人群，以及肝腎功能不良患者多加注意；同時應用藥物經濟學的成果，做到既安全有效又合理經濟使用抗菌藥物。 參考文獻 [1] 吳鵬飛.喹諾酮類藥物研究進展及臨床應用[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2008，2（8）：114-115. 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