河南大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目申請(qǐng)書(shū).doc

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河南大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目申 請(qǐng) 書(shū)項(xiàng)目名稱： 促透膜納米混懸劑克服藥物外排的研究 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人： 學(xué) 號(hào)： 所在學(xué)院： 年級(jí)專業(yè)： 填寫(xiě)日期： 河南大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃工作領(lǐng)導(dǎo)組制填寫(xiě)說(shuō)明一、封面中的項(xiàng)目編號(hào)由學(xué)校統(tǒng)一編排填寫(xiě)。二、申請(qǐng)書(shū)中第2頁(yè)和第一至第五項(xiàng)的內(nèi)容，經(jīng)項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)人員共同討論并征得指導(dǎo)教師意見(jiàn)后，由項(xiàng)目負(fù)責(zé)人主持填寫(xiě)。三、“項(xiàng)目所屬學(xué)科”按教育部1998年頒布的“普通高等學(xué)校本科專業(yè)目錄”中的哲學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)、法學(xué)、教育學(xué)、文學(xué)、歷史學(xué)、理學(xué)、工學(xué)、農(nóng)學(xué)、醫(yī)學(xué)和管理學(xué)11個(gè)一級(jí)學(xué)科門(mén)類(lèi)中的一種或多種(跨學(xué)科)；“學(xué)業(yè)能力與獲獎(jiǎng)情況”指項(xiàng)目負(fù)責(zé)人已經(jīng)獲取的成果和獎(jiǎng)勵(lì)，如正式發(fā)表的學(xué)術(shù)論文、創(chuàng)作、專利、參加完成的科研課題、被社會(huì)及生產(chǎn)實(shí)際采用的成果和校級(jí)以上的各種學(xué)業(yè)獎(jiǎng)勵(lì)（挑戰(zhàn)杯、電子設(shè)計(jì)大賽等），均須提供復(fù)印件，隨申請(qǐng)書(shū)一并報(bào)送。四、所填內(nèi)容要符合河南大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)計(jì)劃項(xiàng)目管理辦法要求，實(shí)事求是、簡(jiǎn)明清晰、具體可靠。對(duì)提供虛假材料或信息數(shù)據(jù)不實(shí)者，將取消申報(bào)資格，并承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。五、格式要求：封面使用小三號(hào)字體，表格中使用五號(hào)字體，所填寫(xiě)的文字用宋體，數(shù)字及其他用Times New Roman，單倍行距。需簽字部分須由相關(guān)人員用黑色鋼筆或水筆簽名。A4紙雙面打印，左側(cè)裝訂。六、項(xiàng)目申請(qǐng)書(shū)一式二份，報(bào)教務(wù)處一份、所在學(xué)院一份。項(xiàng)目名稱促透膜納米混懸劑克服藥物外排的研究項(xiàng)目所屬一級(jí)學(xué)科申請(qǐng)經(jīng)費(fèi)（元）10,000起止時(shí)間 年 月至 年 月項(xiàng)目負(fù)責(zé)人基本情況姓 名性別出生年月政治面貌聯(lián)系電話E-mail學(xué)業(yè)能力與獲獎(jiǎng)情況項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)（含負(fù)責(zé)人）姓 名性別 學(xué)號(hào)所在學(xué)院、專業(yè) 年級(jí)項(xiàng)目分工12345指導(dǎo)教師姓 名性別出生年月學(xué)歷職稱所在單位聯(lián)系電話第一指導(dǎo)教師的業(yè)務(wù)特長(zhǎng)與主要學(xué)術(shù)成果一、主要研究?jī)?nèi)容及研究?jī)r(jià)值、目前國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀、本項(xiàng)目的創(chuàng)新與特色目前，經(jīng)高通量篩選獲得的藥物中約40因水溶性問(wèn)題而使用受限，常使?jié)撛诘闹匾幤凡荒苌鲜谢虺浞职l(fā)揮療效。據(jù)估計(jì)，全球每年約有650億美元的藥品因生物利用度差，造成患者花費(fèi)大、療效小等問(wèn)題。如BCS第2和4類(lèi)藥物，無(wú)論是用于靜脈給藥，還是口服給藥，水溶性都是限制其使用的主要因素，如靜脈給藥必須使用水性介質(zhì)，而口服給藥要求藥物在胃腸道內(nèi)完全溶出。劑型的合理設(shè)計(jì)可以克服這一難題、確保靜脈給藥的可行性、提高口服生物利用度（吳鐳, et al, 2003）。因此，藥物新劑型的研究和制劑新技術(shù)的應(yīng)用是其開(kāi)發(fā)成功的關(guān)鍵。研究表明（Rabinow BE, et al, 2004），納米混懸劑(nanosuspensions)可以較好地解決難溶性藥物的水溶性問(wèn)題。納米混懸劑是采用少量的表面活性劑或聚合物材料穩(wěn)定的“純”藥物粒子分散于液體中形成的一種亞微米膠體分散體系。無(wú)論是難溶于水的藥物還是既難溶于水又難溶于油的藥物，都可以制備得到相應(yīng)的納米混懸劑。納米混懸劑具有以下優(yōu)點(diǎn)：納米混懸劑具有降低靜注給藥體積和減少藥物的化學(xué)變化。如有文獻(xiàn)報(bào)道納米混懸劑可以增加奧美拉唑（Schwitzera JM, et al, 2004）、羥基喜樹(shù)堿（Pu X, et al, 2009）、槲皮素（Gao L, et al, 2011）和水飛薊素（趙曉宇, et al, 2009）的化學(xué)穩(wěn)定性。生物利用度高。一方面，它可以通過(guò)降低粒徑、增加比表面積，從而增加藥物的溶出速率，進(jìn)而提高藥物的生物利用度（Jinno J, et al, 2006）；另一方面，由于比表面積大，納米結(jié)晶對(duì)胃腸道生物膜有很強(qiáng)的粘附性（Mller RH, et al, 2002），不易被清除，從而延長(zhǎng)藥物在胃腸道的吸收時(shí)間，增大藥物的生物利用度。生物安全性好。其載藥量高，可以避免附加成分或減少載體材料的使用，從而能拚棄或降低附加成分引起的毒副作用，尤其適合高劑量、難溶性藥物的各種途徑給藥。有一定的藥物控釋和靶向性。納米混懸劑粒徑較大時(shí)有一定的控釋作用，且通常能被動(dòng)靶向到巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，采用合適的修飾技術(shù)也可以實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向。至今文獻(xiàn)報(bào)道中的藥物納米混懸劑有幾十種，其中包括一些中藥的難溶性成分，但是已批準(zhǔn)上市的品種只有6個(gè)（1個(gè)注射劑，5個(gè)口服制劑），且沒(méi)有一個(gè)是以液體形式存在的。導(dǎo)致此種現(xiàn)象的因素有多方面，如制備工藝復(fù)雜、物理穩(wěn)定性差、有機(jī)溶劑殘留和傳統(tǒng)滅菌方法不適合等，其中物理穩(wěn)定性問(wèn)題是納米混懸劑應(yīng)用及產(chǎn)業(yè)化的瓶頸。如申請(qǐng)人曾研究了羥基喜樹(shù)堿注射用納米混懸劑的穩(wěn)定性，在4下保存其粒徑僅能穩(wěn)定10天，即使冷凍干燥后也只能在4下放置6個(gè)月（Pu X, et al, 2009）；另外Nakarani等（Nakarani M, et al, 2010）制備的環(huán)孢素A納米混懸劑僅能穩(wěn)定3個(gè)月，而橙皮素納米混懸劑的原始粒徑只能維持30天（Mishra PR, et al, 2009）。因此，為了能夠制備出更加穩(wěn)定的納米混懸劑，開(kāi)展納米混懸劑物理穩(wěn)定性的基礎(chǔ)研究是極為必要的。影響納米混懸劑穩(wěn)定性的影響因素有穩(wěn)定劑的穩(wěn)定作用、制備方法、藥物性質(zhì)等等，其中穩(wěn)定劑的穩(wěn)定作用是最重要的因素。目前已有的研究結(jié)果表明，穩(wěn)定劑對(duì)藥物分散體系的穩(wěn)定作用主要表現(xiàn)為以下3個(gè)方面：立體穩(wěn)定、靜電穩(wěn)定和靜電立體穩(wěn)定（Apte SP, et al, 2003），其中靜電立體穩(wěn)定對(duì)藥物分散體系的穩(wěn)定效果最好（Ain-Ai A, et al, 2003），這主要是因?yàn)殪o電立體穩(wěn)定能同時(shí)提供立體位阻作用和靜電排斥作用，使粒子間有足夠大的排斥力，從而阻止粒子聚集。另外人們從各種納米粒的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)以下規(guī)律：無(wú)論是立體穩(wěn)定還是靜電穩(wěn)定，作為藥物分散體系穩(wěn)定劑都必須一方面與藥物微粒有足夠強(qiáng)的親和力，以便能牢固地吸附在微粒表面上，使微粒表面被完全覆蓋；另一方面要對(duì)相鄰的微粒有足夠大的排斥力。此外，物質(zhì)分子之間的相親性通常遵循“相似相容原理”。因此，穩(wěn)定劑分子中必須具有與疏水性藥物微粒表面性質(zhì)相近的部分，以便能與藥物微粒表面產(chǎn)生較強(qiáng)的親和力。也就是說(shuō)對(duì)于難溶性藥物來(lái)說(shuō)，選擇帶有強(qiáng)疏水基團(tuán)的穩(wěn)定劑能明顯提高納米混懸劑的制備成功率，但是不能保證長(zhǎng)期穩(wěn)定性（Van Eerdenbrugh B, et al, 2009）。而為了使微粒之間產(chǎn)生足夠大的排斥力，對(duì)于立體穩(wěn)定劑分子來(lái)說(shuō)，要求與溶劑有良好的親合性以便分子鏈充分伸展，形成厚的吸附層，保護(hù)微粒不聚集；對(duì)于靜電穩(wěn)定劑分子來(lái)說(shuō)，要求必須帶有足夠量的電荷才能產(chǎn)生較強(qiáng)的靜電排斥力。另外，為了實(shí)現(xiàn)納米給藥系統(tǒng)中藥物的特異組織靶向性，靶向因子必須能穩(wěn)定而長(zhǎng)期地結(jié)合在藥物納米粒的表面，以便最終實(shí)現(xiàn)定位導(dǎo)向作用，而這些目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)也要求納米給藥系統(tǒng)有一個(gè)穩(wěn)定而堅(jiān)固的結(jié)構(gòu)。隨著分子生物學(xué)和生物藥劑學(xué)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)雖然以自由擴(kuò)散方式為主，但是載體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)在藥物的體內(nèi)吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、排泄過(guò)程也起著重要作用，尤其是對(duì)抗腫瘤藥物的吸收與體內(nèi)組織分布影響重大，主要表現(xiàn)在限制抗腫瘤藥物的口服吸收和細(xì)胞外排。目前常用的逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白引起的抗腫瘤藥物口服吸收差和腫瘤細(xì)胞外排的策略有使用納米粒給藥系統(tǒng)、抑制細(xì)胞外排的藥物和高分子賦形劑等。近年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)TPGS是一種應(yīng)用前景非常好的生物材料，它具有良好的吸收促進(jìn)作用和抗多藥耐藥作用，尤其是對(duì)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有較強(qiáng)的、制作用。TPGS本身也是一種兩親性共聚物，還具有較強(qiáng)的乳化能力，因此將其作為納米混懸劑的輔助穩(wěn)定劑，將會(huì)起到錦上添花的作用。因此，設(shè)計(jì)一種立體穩(wěn)定和靜電穩(wěn)定一體化的穩(wěn)定劑并應(yīng)用于新型納米混懸劑的制備將是一項(xiàng)具有重要意義的工作，若能對(duì)這種新型納米混懸劑進(jìn)行靶向性修飾，實(shí)現(xiàn)納米混懸劑的釋藥定向化，同時(shí)合并抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的外排作用，這將使納米混懸劑的研究事半功倍。到目前為止，國(guó)家自然科學(xué)基金委已資助的科研項(xiàng)目中，有關(guān)納米混懸劑的研究有2項(xiàng)，其中關(guān)于穩(wěn)定性和抑制藥物外排的研究各1項(xiàng)。但尚未見(jiàn)到有關(guān)報(bào)道立體穩(wěn)定、靜電穩(wěn)定和靶向釋藥多功能一體化的穩(wěn)定劑的設(shè)計(jì)和合成的研究，更未見(jiàn)到將納米混懸劑的穩(wěn)定性、靶向性和抑制藥物外排進(jìn)行協(xié)同研究的報(bào)道。可以預(yù)見(jiàn)，如果能夠利用兩親性共聚物雙親性，設(shè)計(jì)一種靶向修飾的兩親性荷電共聚物，并用其結(jié)合抑制藥物外排技術(shù)制備納米混懸劑，協(xié)同研究納米混懸劑的穩(wěn)定機(jī)理、靶向作用和抑制藥物外排作用，將是此研究領(lǐng)域中的一個(gè)里程碑。目前，人們對(duì)兩親性共聚物研究亦是方興未艾，而且兩親性共聚物的種類(lèi)、結(jié)構(gòu)也層出不窮。其中可生物降解的聚氨基酸化合物近年來(lái)一直是人們研究的熱點(diǎn)。它具有良好的生物相容性、對(duì)生物體無(wú)毒、無(wú)副作用，并可以通過(guò)體內(nèi)的水解或酶解反應(yīng)最終降解為小分子的氨基酸，被人體吸收或排出體外等優(yōu)點(diǎn)（Rypacek F, et al, 1998）。因此，聚氨基酸化合物被廣泛的用于醫(yī)藥領(lǐng)域，如藥物緩控釋體系等方面。在以前的報(bào)道中，均聚氨基酸一般作為疏水性鏈段和其他親水性聚合物鏈段一起構(gòu)成雙親性的嵌段共聚物。人工合成的聚氨基酸的共聚物多是非嵌段的共聚物，嵌段共聚氨基酸的報(bào)道很少。如近年來(lái)國(guó)內(nèi)外科學(xué)家所研究的聚氨基酸類(lèi)兩親性嵌段共聚物（Poly(amino acid)s amphiphilic block copolymer，簡(jiǎn)稱“PAA-ABC”）主要有（張國(guó)林, et al, 2006; Lee ES, et al, 2003; 王勇, et al, 2009; 王書(shū)峰, et al, 2006; Prompruk K, et al, 2005）：聚乙二醇-聚氨基酸類(lèi)嵌段共聚物、聚谷氨酸-聚丙氨酸嵌段共聚物、聚谷氨酸-聚亮氨酸嵌段共聚物、聚天冬氨酸丙酯-聚天冬氨酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚天冬氨酸/苯丙氨酸嵌段共聚物等。如果將其作為納米混懸劑的穩(wěn)定劑，PAA-ABC的疏水段可以吸附于納米粒表面，或插入納米粒子中，而親水端圍繞在納米粒周?chē)煺沟剿?，形成?qiáng)親水性的外殼，將納米粒核即純藥物粒子包裹在中央形成核-殼結(jié)構(gòu)（結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1）。這種緊密而牢固的結(jié)構(gòu)，為納米混懸劑的靶向性修飾提供了堅(jiān)實(shí)的平臺(tái)，另外再聯(lián)合TPGS，使其結(jié)構(gòu)更加牢固，而且能賦予納米混懸劑促吸收、抑制細(xì)胞外排的作用，使納米混懸劑的研究邁向多功能化領(lǐng)域。迄今為止，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了6個(gè)納米結(jié)晶產(chǎn)品上市，并且有多個(gè)品種處于臨床研究階段。但是由于穩(wěn)定性問(wèn)題，很多藥物的納米混懸劑仍不能被開(kāi)發(fā)上市。目前文獻(xiàn)中已報(bào)道的藥物納米混懸劑有四、五十種（Pu X, et al, 2009），其中只有少數(shù)穩(wěn)定性好，而大部分穩(wěn)定性較差。針對(duì)這種穩(wěn)定性的問(wèn)題目前研究得還不夠深入，研究納米混懸劑的穩(wěn)定機(jī)制有助于深入、徹底地理解不同穩(wěn)定劑對(duì)不同藥物的穩(wěn)定機(jī)理。另外，申請(qǐng)人至今還未見(jiàn)到納米混懸劑靶向性修飾研究的報(bào)道，它的抑制細(xì)胞外排作用研究更是一片空白。圖1 核-殼式納米混懸劑的結(jié)構(gòu)目前僅有三個(gè)課題組（Ain-Ai A, et al, 2008; Van Eerdenbrugh B, et al, 2009; Raghavan SL, et al, 2001）對(duì)納米混懸劑穩(wěn)定性與穩(wěn)定劑性質(zhì)和藥物性質(zhì)之間存在的潛在關(guān)系做出了推測(cè)，如闡述了立體穩(wěn)定、靜電穩(wěn)定的作用效力，穩(wěn)定劑與納米粒之間可能存在的作用力，以及穩(wěn)定劑的粘度、疏水性、藥物分子的疏水性等因素與穩(wěn)定性之間的定性關(guān)系，提出了納米混懸劑的穩(wěn)定規(guī)律。但是，該類(lèi)研究沒(méi)有涉及到納米混懸劑的具體穩(wěn)定機(jī)制，也沒(méi)有深入探究穩(wěn)定劑和藥物的性質(zhì)與穩(wěn)定性之間的量化關(guān)系，更沒(méi)有充分考慮穩(wěn)定劑對(duì)藥物和溶劑的雙向親和性以及空間穩(wěn)定與靜電穩(wěn)定結(jié)合的牢固性對(duì)穩(wěn)定性的影響。因此，該類(lèi)研究略顯膚淺、不夠全面?？傊?，納米混懸劑的穩(wěn)定機(jī)制研究是藥劑科學(xué)家們亟待開(kāi)展的工作，而這一工作的順利進(jìn)行將有利于促進(jìn)納米混懸劑長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展和大力推廣。結(jié)合申請(qǐng)人及課題組的研究基礎(chǔ)、工作條件和其他納米粒的相關(guān)報(bào)道（苗先烽, et al, 2008; Yukishige K, et al, 1995），本課題擬以PAA-ABC和納米混懸劑的穩(wěn)定性為研究對(duì)象，深入開(kāi)展納米混懸劑的穩(wěn)定機(jī)制研究。即合理設(shè)計(jì)聚氨基酸類(lèi)兩親性共聚物的化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)，從分子水平上調(diào)整兩親性共聚物的結(jié)構(gòu)和性能。通過(guò)考察不同化學(xué)組成、結(jié)構(gòu)的聚氨基酸類(lèi)兩親性共聚物的疏水相親性，其疏水相親性與納米混懸劑的穩(wěn)定性的定性定量關(guān)系，溶液pH值影響納米粒的zeta電位、穩(wěn)定性的規(guī)律，揭示聚氨基酸類(lèi)兩親性共聚物對(duì)納米粒的吸附及穩(wěn)定的作用機(jī)制，為深入研究納米混懸劑的穩(wěn)定機(jī)理邁出關(guān)鍵的一步。同時(shí)，利用這種新型納米混懸劑具有的穩(wěn)定性良好的核殼結(jié)構(gòu)，并結(jié)合TPGS的乳化作用、促吸收作用和抗多藥耐藥作用，制備出一種多功能的促透膜納米晶給藥體系，也為納米混懸劑的基礎(chǔ)研究和開(kāi)發(fā)應(yīng)用提供可靠的理論依據(jù)和新思路。二、已具備的條件（含已具備的知識(shí)、技能、特長(zhǎng)、實(shí)驗(yàn)條件、研究基礎(chǔ)等）我校是河南省重點(diǎn)建設(shè)高校，2008年跨入省部共建高校行列，擁有棉花生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、特殊功能材料教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、植物逆境生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和河南省納米材料工程技術(shù)中心等多個(gè)國(guó)家級(jí)或省級(jí)重點(diǎn)科研機(jī)構(gòu)。河南大學(xué)藥學(xué)院具有河南省重點(diǎn)學(xué)科藥劑學(xué)、河南省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科藥效學(xué)以及河南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室天然藥物化學(xué)和遺傳工程實(shí)驗(yàn)室，是河南大學(xué)重點(diǎn)建設(shè)學(xué)院?？蒲袃x器方面，藥學(xué)院擁有多種先進(jìn)儀器，如粒度測(cè)定儀、Zeta電位測(cè)定儀、熒光光度計(jì)、高速分散勻質(zhì)機(jī)、高壓勻質(zhì)機(jī)和低溫超高速離心機(jī)等現(xiàn)代化測(cè)試儀器。此外還有旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、凍干機(jī)、真空干燥機(jī)等常用設(shè)備。申請(qǐng)人將以河南大學(xué)藥學(xué)院和特種功能材料教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為工作平臺(tái)開(kāi)展本項(xiàng)目的研究工作。這個(gè)平臺(tái)擁有多種先進(jìn)的現(xiàn)代高分子材料分析設(shè)備，如接觸角測(cè)定儀、SEM、DSC、TEM、熒光顯微鏡、XPS及AFM等。河南大學(xué)校內(nèi)還擁有NMR，紅外光譜，質(zhì)譜儀，凝膠滲透色譜等化合物表征儀器。以上實(shí)驗(yàn)條件將為本項(xiàng)目研究工作的順利完成提供便利和保障。總之，我們已具備進(jìn)行本項(xiàng)研究的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)條件。三、項(xiàng)目實(shí)施方案及進(jìn)度安排（按月份列出）（1） PAA-ABC的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和制備：以L-苯丙氨酸、L-精氨酸為單體，采用原子轉(zhuǎn)移自由基聚合法，選擇適當(dāng)?shù)囊l(fā)劑引發(fā)苯丙氨酸-亞酰胺（Phe-NCA）、二硝基苯基精氨酸-NCA（DNP-Arg-NCA）自聚，再經(jīng)催化氫化法脫二硝基苯基而成聚苯丙氨酸-聚精氨酸兩親性嵌段共聚物（PPhe-PArg）。在室溫下，用三光氣法分別制備Phe-NCA、DNP-Arg-NCA，選擇引發(fā)劑bipyNi(COD)引發(fā)原子轉(zhuǎn)移自由基聚合Phe-NCA形成PPhe-Ni，再由PPhe-Ni引發(fā)DNP-Arg-NCA聚合成PPhe-P(DNP-Arg)，再脫二硝基苯基而成PPhe-PArg。通過(guò)控制反應(yīng)的時(shí)間來(lái)控制聚合物的分子量分布；通過(guò)控制反應(yīng)體系中引發(fā)劑與單體的比例來(lái)調(diào)整生成聚合物ML/MH。（2） 采用紅外光譜、NMR、凝膠滲透色譜測(cè)定共聚物的化學(xué)組成、結(jié)構(gòu)與分子量（或ML/MH）；液體表面張力計(jì)、熒光探針?lè)ā⒔佑|角測(cè)定儀和油水分配系數(shù)法表征共聚物的CMC及其疏水段的疏水性；zeta電位測(cè)定儀測(cè)定不同pH值溶液中共聚物的荷電量。（3） 以伊曲康唑和紫杉醇等不同性質(zhì)的難溶性藥為模型藥物，采用微沉淀-自組裝法制備以不同穩(wěn)定劑穩(wěn)定的納米混懸劑。通過(guò)TEM、SEM表征納米混懸劑的粒徑、結(jié)構(gòu)特征，用粒度測(cè)定儀、zeta電位測(cè)定儀等手段表征納米混懸劑的粒徑、荷電量，原子力顯微鏡（AFM）、差示掃描量熱-失重分析（DSC-TG）、X-射線光電子能譜（XPS）等手段表征穩(wěn)定劑對(duì)納米粒的吸附力與吸附狀態(tài)。以羥基喜樹(shù)堿納米混懸劑為研究對(duì)象，考察不同化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)的共聚物及溶液pH值對(duì)納米混懸劑物理穩(wěn)定性的影響；同時(shí)以與納米藥物具有強(qiáng)相互作用的共聚物為穩(wěn)定劑，考察藥物性質(zhì)對(duì)納米混懸劑物理穩(wěn)定性的影響。其中物理穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)可以通過(guò)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，研究納米混懸劑的物理穩(wěn)定性。穩(wěn)定性研究過(guò)程中，肉眼觀察納米混懸劑的外觀變化；借助光學(xué)顯微鏡觀察納米混懸劑內(nèi)部個(gè)別微米級(jí)粒子的結(jié)晶尺度及形態(tài)變化；應(yīng)用粒度測(cè)定儀定量研究納米混懸劑的粒度分布變化，如不同溫度、濕度及pH環(huán)境貯存時(shí)粒度分布變化；并采用小杯法研究放置時(shí)間、溫度、濕度及pH環(huán)境對(duì)藥物釋放速度的影響，高效液相色譜法研究在不同條件下藥物的化學(xué)穩(wěn)定性。（4） 選擇共聚物的ML/MH、疏水段的疏水性、CMC及zeta電位等參數(shù)作為評(píng)價(jià)穩(wěn)定劑性質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)查詢或測(cè)定藥物的氫鍵供體、氫鍵受體、熔點(diǎn)和油水分配系數(shù)等分子性質(zhì)參數(shù)；以粒徑變化規(guī)律、藥物釋放速率變化趨勢(shì)和藥物化學(xué)穩(wěn)定性為橋梁，通過(guò)SPSS軟件建立穩(wěn)定劑性能參數(shù)、藥物性質(zhì)參數(shù)與納米粒穩(wěn)定性之間的定性關(guān)系，同時(shí)以納米粒和穩(wěn)定劑的吸附力為紐帶，由SPSS軟件確定穩(wěn)定劑性能參數(shù)、藥物性質(zhì)及zeta電位與納米混懸劑的粒度分布變化率和藥物釋放速率之間的定量關(guān)系。（5） 以羥基喜樹(shù)堿為模型藥物，優(yōu)選一種理想的共聚物，通過(guò)葉酸活性酯與共聚物中聚精氨酸段上的呱基反應(yīng)，將葉酸與共聚物偶聯(lián)，獲得靶向修飾的共聚物材料。采用微沉淀-自組裝技術(shù)制備納米混懸劑，并采用TEM、SEM、粒度測(cè)定儀、zeta電位測(cè)定儀、AFM、DSC、XPS等技術(shù)進(jìn)行制劑學(xué)和穩(wěn)定作用力表征。運(yùn)用敏感腫瘤細(xì)胞珠（如MCF-7）和多藥耐藥細(xì)胞株（如MCF-7/Adr）進(jìn)行體外細(xì)胞攝取和抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)，研究其藥物外排抑制作用。最后采用裸鼠在體腫瘤組織分布實(shí)驗(yàn)和熒光示蹤技術(shù)研究其靶向性。本項(xiàng)目分三年完成，具體的年度研究計(jì)劃及預(yù)測(cè)進(jìn)展如下：（1） 2013年1月2013年12月：進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，原材料準(zhǔn)備。開(kāi)展PAA-ABC的制備、表征，優(yōu)化制備條件，調(diào)控PAA-ABC的化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)。（2） 2014年1月2014年12月：開(kāi)始納米混懸劑的制備及制劑學(xué)性質(zhì)的評(píng)價(jià)?？偨Y(jié)前期成果，分析聚合物化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)、藥物性質(zhì)納米粒穩(wěn)定性的定性定量關(guān)系。期間擬參加國(guó)際或國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)會(huì)議一次，并邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)同行專家進(jìn)行學(xué)術(shù)交流一次。（3） 2015年1月2015年12月：制備促透性靶向納米晶給藥體系，評(píng)價(jià)其制劑學(xué)性質(zhì)、抑制藥物外排作用和特定組織靶向性。四、項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)預(yù)算及用途序號(hào)經(jīng)費(fèi)科目經(jīng)費(fèi)預(yù)算（元）預(yù)算依據(jù)12345678合 計(jì)（元）五、預(yù)期成果（包括成果形式、數(shù)量、水平及效益）(1) 預(yù)期該項(xiàng)目完成后，制備出3-4種結(jié)構(gòu)新穎、生物相容性好和穩(wěn)定作用強(qiáng)的PAA-ABC，掌握PAA-ABC的制備、結(jié)構(gòu)調(diào)控方法，理清PAA-ABC的化學(xué)組成、結(jié)構(gòu)與其疏水親和力之間的關(guān)系。(2) 建立PAA-ABC的化學(xué)組成、結(jié)構(gòu)與納米混懸劑穩(wěn)定性之間的關(guān)系，制備出促透性靶向納米晶給藥體系，實(shí)現(xiàn)納米混懸劑的多功能化；(3) 可在國(guó)內(nèi)、外有影響的雜志上發(fā)表學(xué)術(shù)論文57篇，其中SCI至少3-5篇；申報(bào)國(guó)家發(fā)明專利1-2項(xiàng)；培養(yǎng)3-5名碩士研究生。六、指導(dǎo)教師意見(jiàn) 指導(dǎo)簽字： 年 月 日七、學(xué)院意見(jiàn) 學(xué)院主管領(lǐng)導(dǎo)簽字： 年 月 日 學(xué)院蓋章：八、學(xué)校評(píng)審專家組意見(jiàn)組長(zhǎng)簽字： 年 月 日九、學(xué)校創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)計(jì)劃領(lǐng)導(dǎo)組意見(jiàn)領(lǐng)導(dǎo)簽字： 年 月 日 蓋章：