二甲雙胍抗腫瘤機制的研究進展ppt課件

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二甲雙胍抗腫瘤機制的研究進展 1 主要內(nèi)容 研究背景 抗腫瘤機制 研究的局限性與前景 二甲雙胍 一 二 三 1 1背景介紹 二甲雙胍是臨床治療2型糖尿病的常用藥物之一 近年來 大量研究表明二甲雙胍除具有降糖作用外 還有抑制腫瘤細胞生長的作用 因而可以降低2型糖尿病患者惡性腫瘤的發(fā)生率和死亡率 這使得二甲雙胍成為抗腫瘤的研究熱點 但其具體機制卻未得到完全闡明 因此 根據(jù)最新研究成果 本綜述將對二甲雙胍的抗腫瘤機制進行說明 3 二 抗腫瘤機制 2 1通過激活A(yù)MPK途徑抗腫瘤 腺苷活化蛋白激酶 adenosinemonophosphate activatedproteinkinase AMPK 是一種絲氨酸 蘇氨酸蛋白酶 在進化上高度保守 在能量缺乏時被激活 而在能量過度時被抑制 AMPK由三個亞基組成 催化亞基 和兩個調(diào)節(jié)亞基 和 AMPK 亞基上第172位蘇氨酸殘基磷酸化后形成的p AMPK是AMPK活化的形式 當(dāng)細胞在代謝應(yīng)激下 胞內(nèi)AMP的水平升高或者AMP ATP的比例上升 AMP通過與 亞基結(jié)合 促進 亞基上第172位蘇氨酸殘基的磷酸化并抑制其解磷酸化 激活 亞基從而激活A(yù)MPK 5 2 1通過激活A(yù)MPK途徑抗腫瘤 AMPK的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu) 6 間接激活途徑 2 1通過激活A(yù)MPK途徑抗腫瘤 7 直接激活途徑 2 1通過激活A(yù)MPK途徑抗腫瘤 激活后的AMPK 使其下游的靶蛋白mTO 活性下降 下游靶分子核糖體蛋白S6激酶 P70S6K 和真核細胞啟動子4E結(jié)合蛋白1 4E BP1 等的磷酸化水平 使mRNA翻譯受抑 使胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成下降 進而抑制腫瘤細胞多種細胞活動 抑制其生長 8 眾所周知 細胞分裂分為如下4期 即G1期 S期 G2期 M期 二甲雙胍通過下調(diào)細胞周期蛋白D1 cyclinD1 細胞周期蛋白依賴性激酶4 cyclin dependentkinase4 CDK4 和CDK6的表達 以及降低視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白 retinoblastomaprotein Rb 磷酸化水平 導(dǎo)致腫瘤細胞阻滯于G0期 G1期 從而抑制腫瘤細胞的增殖 2 2二甲雙胍促使細胞周期停滯 9 Tomic等人的研究表明 二甲雙胍誘導(dǎo)的抑制黑色素瘤細胞現(xiàn)象中 自噬起到了很大的作用 我們猜想 二甲雙胍能夠誘導(dǎo)腫瘤細胞產(chǎn)生自噬效應(yīng) 在這個過程中 腫瘤細胞代謝過程發(fā)生變化 壞死較少 并且對周圍釋放的炎性因子減少 導(dǎo)致了微環(huán)境VEGF等生長因子釋放的減少 從而充當(dāng)抑癌因子的作用 2 3二甲雙胍的自噬抗腫瘤機制 10 大量流行病學(xué)調(diào)查及實驗室數(shù)據(jù)提示胰島素抵抗 高胰島素血癥及細胞膜上胰島素受體異常都可能導(dǎo)致細胞生長異常 從而發(fā)生腫瘤 IGFs是有絲分裂原 與腫瘤的發(fā)生有很大關(guān)系 而高胰島素水平會改變IGF 1軸加速已存在的癌癥病灶進展 因此 二甲雙胍可以通過降血糖的作用下調(diào)胰島素和IGF 1的量 從而作用于腫瘤細胞發(fā)揮抗腫瘤作用 2 4降低循環(huán)中胰島素和IGFs 11 Hadad等在實驗中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍加入后僅2h 2種乳腺癌細胞系均出現(xiàn)了AMPK和ACC磷酸化增多 因此認(rèn)為 二甲雙胍引起乳腺癌細胞生長抑制和細胞周期停在G1期的現(xiàn)象可能部分由于ACC磷酸化介導(dǎo) Bhalla等在非糖尿病小鼠的肝癌模型研究中觀察到 二甲雙胍能降低小鼠模型中肝內(nèi)脂肪的合成 進一步論證了二甲雙胍在肝內(nèi)脂酸合成的多個環(huán)節(jié)中起重要作用 如抑制ACC活性 磷酸化ACC 抑制脂肪酸合酶等 2 5降低循環(huán)中胰島素和IGFs 12 腫瘤干細胞假說認(rèn)為 腫瘤干細胞是一種腫瘤中極少量存在的具有固有抗藥性和多向分化能力的細胞 其與腫瘤的侵襲 轉(zhuǎn)移 復(fù)發(fā)及耐藥相關(guān) Shank等的實驗表明二甲雙胍不僅可有效抑制卵巢癌細胞株和患者瘤體細胞體外形成干細胞球的能力 還能限制小鼠皮下ALDH 的卵巢癌干細胞移植瘤的生長 Gou等特別研究了低濃度二甲雙胍 治療量的患者血漿和組織中藥物濃度 對于胰腺癌細胞及其干細胞 CD133 的影響 結(jié)果顯示低濃度二甲雙胍對CD133 胰腺癌干細胞的增殖存在抑制效應(yīng) 基于此 我們認(rèn)為 二甲雙胍確實存在對腫瘤干細胞的抑制作用 且隨著認(rèn)識的深入 該抑制作用將成為抗腫瘤治療的新手段 具有重要的研究價值 2 5殺傷腫瘤干細胞 13 三 研究的局限性與前景 3 1研究的局限性 15 盡管目前二甲雙胍抗腫瘤效應(yīng)仍處于實驗研究及流行病學(xué)研究階段 并未進入臨床實驗階段 但隨著人們認(rèn)識和研究的深入 二甲雙胍巨大的臨床應(yīng)用價值終會體現(xiàn) 并將有望使其成為新興的廣泛抗腫瘤藥物 為廣大腫瘤患者帶來福音 3 2前景展望 16 1 Dowling J GoodwinPJ StambolicV Understandingthebenefitofmetforminuseincancertreatment J BMCMed 2011 9 33 2 Vazquez MartinA Oliveras FerrarosC CufiS etal Metforminactivatesanataxiatelangiectasiamutated ATM Chk2 regulatedDNAdamage likeresponse J CellCycle 2011 10 9 1499 1501 3 TomicT BottonT CerezoM etal Metformininhibitsmelanomadevelopmentthroughautophagyandapoptosismechanisms J CellDeathDis 2011 2 e199 4 HadadSM HardieDG AppleyardV etal Effectsofmetforminonbreastcancercellproliferation theAMPKpathwayandthecellcycle J ClinTranslOncol 2014 16 8 746 752 5 BhallaK HwangBJ DewiRE etal Metforminpreventslivertumorigenesisbyinhibitingpathwaysdrivinghepaticlipogenesis J CancerPrevRes Phila 2012 5 4 544 552 6 ShankJJ YangK GhannamJ etal Metformintargetsovariancancerstemcellsinvitroandinvivo J GynecolOncol 2012 127 2 390 397 參考文獻 17 7 GouS CuiP LiX etal LowconcentrationsofmetforminselectivelyinhibitCD133 cellproliferationinpancreaticcancerandhaveanticanceraction J PLoSOne 2013 8 5 e63969 8 Han B etal Metformininhibitsthyroidcancercellgrowth migration andEMTthroughthemTORpathway TumourBiol 2015 36 8 p 6295 304 9 O Brien A J etal SalicylateactivatesAMPKandsynergizeswithmetformintoreducethesurvivalofprostateandlungcancercellsexvivothroughinhibitionofdenovolipogenesis BiochemJ 2015 469 2 p 177 87 10 Han G etal AMPK mTOR mediatedinhibitionofsurvivinpartlycontributestometformin inducedapoptosisinhumangastriccancercell CancerBiolTher 2015 16 1 p 77 87 11 陳旭 沈宇輝與張偉濱 二甲雙胍抗腫瘤效應(yīng)及其機制的研究進展 診斷學(xué)理論與實踐 2015 03 第270 274頁 12 陳兆煜 王連唐與陳雁揚 二甲雙胍通過激活腺苷酸活化蛋白激酶 AMPK 的抗腫瘤機制 中國肺癌雜志 2013 08 第427 432頁 參考文獻 18 19