高泌乳素血癥相關常見問題醫(yī)學PPT

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高泌乳素血癥相關常見問題,www.themegallery.com,LOGO,催乳素（PRL）是由垂體前葉的催乳素細胞合成和分泌的一種多肽蛋白激素，成熟的PRL mRNA編碼227個氨基酸的序列，根據翻譯后修飾程度的不同（包括裂解、多聚化、糖基化、磷酸化和降解），最終的PRL產物有明顯的異質性。垂體及血清中PRL分子結構有4種不同形態(tài)，生物活性各異， 表現(xiàn)為以下幾點：,www.themegallery.com,LOGO,1）80-90%為“小”PRL，相對分子質量22000-23000，單體激素，具有高親和性和高生物性 2）8-20%為“大”PRL，相對分子質量50000，為二聚體或三聚體結構，它與PRL受體的結合力差，屬于低親和性、低生物活性，但在血液循環(huán)中它可以“脫開”，轉化成單體“小”PRL，故又可表現(xiàn)出類似“小”PRL生物特性,www.themegallery.com,LOGO,3）1-5%為“大大”PRL，相對分子質量更大，100000，與受體結合差，屬低親和性 4）異型PRL（糖基化PRL）：相對分子質量為25000，比“小”PRL的免疫反應差，但大量存在于血漿中,www.themegallery.com,LOGO,我們首先看2個問題 一、在某些患者血清PRL水平明顯升高，卻沒有相關臨床癥狀，或癥狀不能解釋其升高程度時，考慮什么問題？ 首先，建議重復測定，如仍明顯上升，建議測定巨分子PRL，就是“大大”PRL，這種分子幾乎沒有生理活性，但在PRL測定時會檢測出來。普通試劑盒無法區(qū)別檢測，聚乙二醇方法可以——國內未常規(guī)開展檢測巨分子PRL,為什么要了解PRL在垂體和血清中存在的4種不同的形態(tài)和生物學活性呢？,www.themegallery.com,LOGO,二、個別患者有典型高PRL和垂體腺瘤表現(xiàn)，而實驗室測定值卻很低或正常，考慮什么問題？ 可能因為PRL水平太高以至于超出實驗范圍，就是我們所說的HOOK現(xiàn)象。需要用倍比稀釋的方法重復測定以避免常規(guī)放射免疫測定方法帶來的誤差,為什么要了解PRL在垂體和血清中存在的4種不同的形態(tài)和生物學活性呢？,www.themegallery.com,LOGO,生理狀態(tài)下PRL受下丘腦多巴胺能途徑的調節(jié)，多巴胺作用于催乳素細胞表面的多巴胺D2受體，抑制催乳素的生成與分泌，所以婦女一般情況下無乳汁分泌。 通過旁分泌的自身調節(jié)，影響催乳素細胞分泌PRL的物質分兩大類： 一、催乳素釋放抑制因子（PIF） 如多巴胺、GABA,PRL調節(jié),www.themegallery.com,LOGO,二、催乳素釋放因子（PRF） 如促甲狀腺素釋放激素（TRH，所以甲減也會導致PRL增高，出現(xiàn)相應癥狀） 血管活性腸肽、血管緊張素（腎功能不全時對PRL也有影響）、催產素拮抗劑、5-羥色胺，內源性阿片類物質 總之，抑制因子少了或釋放因子多了都會使PRL上升,PRL調節(jié),www.themegallery.com,LOGO,迄今為止，已報道的催乳素生物功能有300多種，包括免疫功能、滲透壓的調節(jié)、生殖和行為等 1、在人類，主要是促進乳腺分泌組織的發(fā)育和生長，啟動和維持泌乳，使乳腺細胞合成蛋白增多,PRL生理功能,www.themegallery.com,LOGO,2、在卵泡發(fā)育過程中，卵泡液中PRL水平變化明顯，HPRL不僅對下丘腦GnRH及垂體FSH、LH的脈沖式分泌有抑制作用，而且可直接抑制卵巢合成黃體酮和雌激素，導致卵泡發(fā)育及排卵障礙，臨床表現(xiàn)為月經紊亂或閉經,PRL生理功能,www.themegallery.com,LOGO,3、PRL還與自身免疫功能相關，人類B、T淋巴細胞、脾細胞和NK細胞中均有PRL受體，PRL與受體結合后可調節(jié)細胞功能。PRL在滲透壓調節(jié)上有重要作用。 男性會得高泌乳素血癥么？ 4、PRL會增強睪丸間質細胞合成睪酮，在睪酮存在的情況下，催乳素還可促進前列腺及精囊生長；但慢性HPRL卻可以導致性功能低下、精子發(fā)生減少，出現(xiàn)陽痿和男性不育,PRL生理功能,www.themegallery.com,LOGO,PRL分泌有晝夜節(jié)律，入睡后逐漸↑，造成睡醒前可達峰值，醒后迅速↓，10 AM-2PM降至谷值，應激狀態(tài)下可升高數(shù)倍，持續(xù)時間＜1h PRL檢測時間：正常進食早餐（種類為碳水化合物，避免攝入蛋白質和脂肪類食物）安靜清醒狀態(tài)下，10-11AM測定較為準確 若PRL＞100-200μg/L，并排除其他特殊原因則支持催乳素腺瘤的診斷。若＜ 100μg/L，需謹慎診斷 若PRL水平顯著增高，一次檢測即可確定。若測定結果＜3倍正常值至少檢測2次以明確診斷,PRL的分泌特性,www.themegallery.com,LOGO,1、PRL在青春期輕度上升至成人水平。絕經后18個月內，PRL水平逐漸下降50%，但接受HT治療者下降緩慢。在HPRL婦女中，HT不引起PRL水平變化。 2、月經周期中的變化：總體來說不明顯，一些婦女在月經中期PRL水平↑而卵泡期↓，排卵期的PRL輕度 ↑可引起不孕,關注細節(jié),www.themegallery.com,LOGO,3、妊娠期變化：妊娠期間雌激素↑刺激垂體PRL細胞增殖和肥大，導致垂體增大及PRL分泌↑。妊娠末期，PRL為非妊娠期10倍。分娩后，垂體恢復正常大小，PRL隨之↓ 4、產后泌乳過程中的變化：不哺乳，產后4周PRL降至正常；若哺乳，吸吮乳頭可觸發(fā)垂體PRL快速釋放，若堅持母乳喂養(yǎng)，基礎PRL水平會持續(xù)↑發(fā)生產后閉經。 健康婦女非哺乳狀態(tài)下刺激乳房也可導致PRL ↑,關注細節(jié),www.themegallery.com,LOGO,一、關于PRL的測定 規(guī)范的血標本采集和準確可靠的實驗室測定對判斷高PRL血癥至關重要！ 安靜、清醒狀態(tài)下、上午10-11點取血。 注意：正常的PRL不需要重復測定，異常上升的特別是輕度升高的需要重復測定，且要按照指南要求的,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,二、關于臨床表現(xiàn) 女性：主要表現(xiàn)為月經改變和不孕、溢乳 1）HPRL可引起月經失調和生殖功能障礙。 PRL ↑ 會抑制HPO軸的功能。輕者表現(xiàn)為無排卵月經或Ⅰ 度閉經或黃體功能不足發(fā)生反復自然流產。隨著PRL進一步↑ 發(fā)生Ⅱ 度閉經。,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,2）溢乳 HPRL 時，非妊娠及哺乳期出現(xiàn)溢乳者占27.9%，同時出現(xiàn)閉經和溢乳者占75.4%。這些患者一般催乳素都是顯著升高。,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,1、青春期前即發(fā)生HPRL而導致原發(fā)閉經者，以缺少第二性征發(fā)育及出現(xiàn)生長抑制和青春期延遲等作為初診者不一定出現(xiàn)溢乳，因為乳腺沒有經過雌孕激素的恰當?shù)念A處理。 2、從乳房溢出的液體都是乳汁嗎？ 很多女性乳頭會有清水樣分泌物，這與PRL無關，如有疑問，可在顯微鏡下觀察溢出液的脂肪小滴，這不是病理狀態(tài)。,關注細節(jié),www.themegallery.com,LOGO,3）其他臨床表現(xiàn)：長期HPRL可因雌激素過低導致進行性骨痛、骨密度↓、骨質疏松。少數(shù)出現(xiàn)多毛、脂溢及痤瘡，這些患者可能伴有PCOS等其他異常。 4）高催乳素血癥閉經的患者還可發(fā)生性欲減退或性欲高漲，男性可表現(xiàn)為陽痿、性欲喪失和不育 注意：遇到不孕閉經等癥狀也有可能存在其他疾病，需全面考慮，如PRL ↑ 則按HPRL處理，如PRL正常需測定其他病變而不要直接予以溴隱停等針對HPRL的治療方案,關注細節(jié),www.themegallery.com,LOGO,另一類臨床表現(xiàn)主要是垂體前葉腺瘤的壓迫癥狀，主要表現(xiàn)： 1、頭痛、視力下降、視野缺損、顱神經壓迫癥狀、癲癇發(fā)作、腦脊液鼻漏等 2、15-20%的患者存在垂體腺瘤內自發(fā)出血，少數(shù)患者急性垂體卒中，表現(xiàn)為突發(fā)劇烈頭痛、嘔吐、視力下降、動眼神經麻痹，甚至蛛網膜下腔出血、昏迷等危象,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,臨床表現(xiàn)是決定治療的依據 巨分子高催乳素血癥，雖然PRL ↑ ，但無臨床表現(xiàn)，并不一定有垂體催乳素腺瘤，因而不需要治療！ 血清PRL ↑ 且伴有臨床癥狀，即使影像學未發(fā)現(xiàn)垂體催乳素腺瘤存在，仍需要治療！,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,三、關于病因診斷可歸納為生理性、藥物性、病理性、特發(fā)性4類 1、生理性HPRL： 運動、精神創(chuàng)傷、低血糖、夜間、睡眠、進食、性生活、卵泡晚期、黃體期、妊娠、哺乳、產褥期、應激狀態(tài)、乳頭刺激等均可升高，但幅度不大，持續(xù)時間不長，也不會引起病理癥狀,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,2、藥物性HPRL： 許多引起HPRL藥物大多作用是拮抗下丘腦催乳素釋放抑制因子（PIF）或興奮催乳素釋放因子（PRF） 引起催乳素↑的藥物：多巴胺耗竭劑，甲基多巴、利血平等 藥物引起的HPRL水平一般＜4.55nmol/L 但有文獻報道長期服用一些藥物導致PRL水平高達22.75nmol/L，引起大量泌乳和閉經,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,3、病理性HPRL 常見導致HPRL的病理原因 1）下丘腦PIF不足或下達到垂體的通路受阻，常見于下丘腦或垂體柄病變，如結核、梅毒、神經膠質細胞瘤、空泡蝶鞍綜合征、動-靜脈畸形、精神創(chuàng)傷等，也可見于外傷和手術 2）原發(fā)或繼發(fā)性甲狀腺功能減退,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,3）自主性高功能的垂體催乳素腺瘤是引起HPRL最常見的原因 4）傳入神經刺激增強可加強PRF的作用，見于各類胸壁炎癥性疾病如乳頭炎、皸裂、胸壁外傷、帶狀皰疹、結核、創(chuàng)傷性及腫瘤性疾病等 5）慢性腎功能衰竭時，催乳素在腎臟降解異常，或肝硬化、肝性腦病時，假性神經遞質形成，拮抗PIF的作用 6）婦科手術如人流術、引產術、子宮切除術、輸卵管結扎術、卵巢切除術等,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,4、特發(fā)性HPRL 多因下丘腦-垂體功能紊亂導致PRL ↑ ，大多數(shù)為輕度升高，長期觀察可恢復正常。當無病因可循時診斷特發(fā)性HPRL。 對部分伴月經紊亂而血清HPL水平＞4.55nmol/L者，需警惕隱性垂體微腺瘤可能，應密切隨訪。 血清PRL明顯↑而無癥狀的特發(fā)性HPRL患者，部分為巨分子催乳素血癥。30%的特發(fā)性HPRL患者可自發(fā)恢復到正常水平。,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,高PRL血癥診斷中詢問病史需從生理性、病理性和藥物性3方面了解，同時進行妊娠試驗、肝腎功能及甲狀腺功能的檢查。 當均未發(fā)現(xiàn)病因或血PRL＞100μg/l時，行鞍區(qū)MRI或CT，MRI優(yōu)于CT，有時平掃即可檢出，增強檢出率更高，必要時需動態(tài)增強MRI,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,病因診斷中的相關問題 1、慢性腎功能不全 PRL排泄受到影響，中樞PRL調控狀態(tài)改變，有中等程度PRL ↑ ，1/3患者因PRL清除減少和生成增加出現(xiàn)HPRL。透析不能改變PRL水平，腎臟移植可以恢復正常。慢性腎病造成的HPRL可引起性腺功能減退，溴隱停治療可恢復月經周期,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,病因診斷中的相關問題 2、甲狀腺功能減退 這些患者中PRL ↑ ，部分患者可以有中等程度上升，病程長而未治療或未充分治療的患者可以引起垂體增生而出現(xiàn)垂體瘤。可以通過西咪替丁的治療減輕TRH的刺激而恢復。,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,病因診斷中的相關問題 3、無功能的巨大垂體瘤 并不一定都會引起HPRL，通常瘤體壓迫垂體柄造成多巴胺回流受阻引起。多巴胺受體激動劑對垂體柄受壓者可有效降低PRL水平，改善癥狀，但對無功能的垂體瘤未必有效。,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,藥物性HPRL血癥怎么辦？ 在治療方案允許的情況下，首先考慮停藥或換其他不會影響PRL的藥物，實在不行與治療醫(yī)師協(xié)商加上多巴胺激動劑。 對于抗精神藥物引起的HPRL能否加上多巴胺尚存質疑。首先考慮停用精神藥物導致精神病發(fā)作的后果，其次才是藥物引起的HPRL發(fā)生的癥狀。注意與精神科醫(yī)師交流，如無法停藥或無法確定藥物與HPRL的明確關系，先行MRI排除垂體占位病變。,提 問,www.themegallery.com,LOGO,藥物性HPRL血癥無癥狀者怎么辦？ 一般無需治療。臨床中因性腺功能減退而長期使用雌激素或睪酮者，可能引起HPRL，如不能停藥或換用其他藥物，仍可考慮使用雌激素或睪酮。,提 問,www.themegallery.com,LOGO,在確定HPRL后，首先要確定哪些情況下的HPRL需要治療 1、垂體催乳素大腺瘤及伴有閉經、泌乳、不孕和（或）不育、頭痛、骨質疏松等臨床表現(xiàn)的微腺瘤患者都需要治療 2、僅有血清PRL水平↑而無以上表現(xiàn)者，隨診觀察,治 療,www.themegallery.com,LOGO,一、首選藥物治療（多巴胺受體激動劑） 對于藥物療效欠佳、不能耐受藥物的不良反應及拒絕接受藥物治療的患者可選擇手術、放療等其他方案。 藥物治療中首選溴隱亭 可從1.25mg qd開始，每周增加1.25mg， 至2.5mg bid，若降至正常，原量維持治療3個月，逐漸減量至1.25mg維持治療,治 療 方 案,www.themegallery.com,LOGO,為了避免胃腸道反應，溴隱亭還有另一種給藥方法——陰道給藥，在一些患者中有效口服與陰道給藥PRL下降水平類似，單次陰道給藥的作用持續(xù)超過24h，胃腸道不良反應小，盡管可能會有一些局部刺激，但多數(shù)患者能接受并取得與口服相似的治療效果。,治 療 方 案,www.themegallery.com,LOGO,溴隱亭不良反應 主要是胃腸道反應，多數(shù)患者可在短期內消失。由小劑量開始逐漸加量的給藥方法可減少不良反應，如在增加劑量時出現(xiàn)明顯不耐受現(xiàn)象，可減少遞增劑量。該藥最嚴重的不良反應是初始劑量時少數(shù)患者出現(xiàn)體位性低血壓，個別患者可出現(xiàn)意識喪失，故初始劑量一定要小，服藥時不要進行可使血壓下降的活動，如突然起立、熱水淋浴或盆浴、 10%患者對溴隱亭不敏感，療效不滿意或副作用大，不耐受，可更換其他藥物或手術治療。,治 療 方 案,www.themegallery.com,LOGO,多巴胺激動劑抵抗 不等同于藥物不耐受，指的是：采用最大可耐受藥物劑量仍不能使血清PRL水平恢復正常且垂體瘤體積縮小未達到50%，不能恢復生育功能。或部分患者臨床癥狀的恢復出現(xiàn)不一致，如只出現(xiàn)垂體瘤體積縮小或只是血清PRL水平↓,治 療 方 案,www.themegallery.com,LOGO,多巴胺激動劑抵抗 對有癥狀的HPRL血癥患者，如果使用常規(guī)劑量的多巴胺激動劑未能使催乳素恢復正?；虼贵w腺瘤體積明顯縮?。ㄋ幬锏挚沟拇呷樗亓觯? 建議：先逐步增加藥物劑量至可耐受的最大量，仍無效時再考慮手術,治 療 方 案,www.themegallery.com,LOGO,對催乳素大腺瘤患者，在多巴胺受體激動劑治療后，如果PRL水平正常，而垂體大腺瘤不縮小，應重新考慮是否診斷為非催乳素腺瘤或混合性垂體腺瘤，是否需改用其他治療（如手術治療）,治 療 方 案,www.themegallery.com,LOGO,治療前有視野缺損的患者，治療初期即應復查視野，缺損嚴重者在初始治療時可每周復查2次視野（已有視神經萎縮者相應區(qū)域的視野會永久性缺損）。若藥物治療滿意，通常2周內可改善。對視野缺損無改善或只有部分改善者應在溴隱亭治療后1-3周內復查MRI，以決定是否需要手術治療，緩解視交叉壓迫。,治 療 方 案,www.themegallery.com,LOGO,美國內分泌協(xié)會建議 1、治療1個月起定期測定PRL，調整藥物劑量以達到PRL恢復正常和改善性腺功能減退癥狀為目的 2、每年重復MRI檢查，大腺瘤每3個月查一次，其他如開始接受多巴胺激動劑治療后血PRL反而持續(xù)↑，出現(xiàn)新癥狀者也應行MRI,隨 診,www.themegallery.com,LOGO,美國內分泌協(xié)會建議 3、可能壓迫到視交叉的大腺瘤患者應做視野檢查 4、其他相關檢查：如性激素減少引起的骨量丟失；PRL恢復正常仍存在溢乳，垂體其他激素測定,隨 診,www.themegallery.com,LOGO,1、無癥狀的垂體微腺瘤患者是否需要治療？ 答：不需要 2、垂體微腺瘤伴有閉經的患者是否需要治療？ 答：需要。如PRL水平不高，年輕患者，無生育計劃，可行雌孕激素周期替代療法，因為雌激素缺乏危害大，且HT花費低，不良反應少，目前未發(fā)現(xiàn)會導致垂體瘤生長。如PRL水平高，用多巴胺激動劑，但由于垂體微腺瘤很少生長，也可考慮HT。,幾 個 問 題,www.themegallery.com,LOGO,女，28歲，因“未避孕未孕3年，繼發(fā)閉經1年”于2015.12.14就診。 既往月經規(guī)律，13歲初潮，周期28-30天。3年未避孕未孕，2年前逐漸月經不規(guī)則，稀發(fā)至30-90天一次，經量明顯減少，服中藥效果不佳。1年前無誘因出現(xiàn)閉經，近2月有乳白色乳汁分泌，既往無特殊服藥史及手術史。5年前人流一次，男方精液檢查正常。,病 例 分 析,www.themegallery.com,LOGO,查體：身高162cm 體重59kg，BMI 22.5 雙乳Ⅴ級，乳頭發(fā)育好，觸發(fā)溢乳，臍周及腋下無多毛。 婦檢：子宮前位，常大，質中，活動可，無壓痛，雙附件未及包塊，無壓痛。 輔助檢查：陰超：子宮5.5*4.6*3.6cm， Em 4mm，左卵巢2.8*2.2cm，右卵巢3.5*3.3 檢查結果：激素測定FSH 7.5miu/ml, LH 8.0miu/ml, E2 55pg/ml, PRL 135ng/ml,病 例 分 析,www.themegallery.com,LOGO,初步診斷？需要進一步檢查的項目？治療與否？方案如何？ 如PRL水平不高，年輕患者，無生育計劃，可以行雌孕激素周期替代療法，因為對于這類患者雌激素缺乏帶來的危害較大。 甲狀腺功能、肝腎功能等以排除相關疾病導致的高催乳素血癥。MRI確診有無垂體微腺瘤。,病 例 分 析,www.themegallery.com,LOGO,治療： 首選溴隱亭，用法：1.25mg/d開始，逐漸加至2.5mg，Bid?；颊?016年1月15日復查，血清PRL 53ng/ml，溢乳消失。后日劑量加至7.5mg。2周后PRL水平降至正常，維持2個月后，溴隱亭逐漸減量。 點評： HPRL血癥的病因要逐一排查，不能遺漏。血清PRL測定注意抽血時間和方法。,病 例 分 析,www.themegallery.com,LOGO,垂體功能檢查：了解垂體功能以及有無正常反應； 卵巢功能檢查：了解有無卵巢早衰等 血清促甲狀腺激素釋放激素試驗：測定甲狀腺的反應。 影像學檢查：了解有無垂體瘤，必要時行視野檢查。 HPRL血癥治療：首先去除病因，其次藥物治療。大多數(shù)HPRL血癥閉經的患者很少能自然恢復排卵和妊娠，多采用藥物治療降低PRL以恢復排卵及妊娠。 溴隱亭首選 起始劑量1.25mg/d開始，逐漸加至2.5mg，Bid到每天7.5mg 垂體微腺瘤：自然發(fā)展，增大不常見，有些可自然縮小，無癥狀可期待治療。,病 例 分 析,Thank You !,