執(zhí)業(yè)藥師 藥劑 第五章藥物遞送系統(tǒng)(DDS)與臨床應用

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. 第五章 藥物遞送系統(tǒng)（DDS）與臨床應用 口服速釋片劑（分散片、口崩片、滴丸劑、吸入制劑） 重要考點1：分散片的特點與質量要求 1、特點： 適用于難溶性藥物和生物利用度低的藥物； 不適用于毒性作用較大、安全系數(shù)低和易于溶于水的藥物。 生產成本低，適合于老、幼和吞服困難患者。 2、質量要求： 溶出度測定：不進行崩解時限檢查； 分散均勻性：在19-21℃水中應在3分鐘之內完全崩解。 重要考點2：口崩片特點與質量要求 1、特點： l 吸收快，生物利用度高； l 眼用方便，患者順應性高； l 胃腸道反應小，副作用低； l 避免了肝臟的首過效應。 直接壓片法、冷凍干燥法 2、質量要求： l 應在口腔內迅速崩解或溶散； l 應進行崩解時限檢查，對于難溶性藥物，應進行溶出度檢查； l 凍干口崩片可不進行片劑脆碎度檢查。 重要考點3：速釋技術與釋藥原理 1、固體分散技術 l 固體分散體：藥物高度分散在適宜載體材料中形成的固態(tài)分散物。 l 固體分散技術：藥物在載體材料中以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)分散。 l 固體分散體作為制劑的中間體。 n 分類： 低共熔混合物、固態(tài)溶液、共沉淀物 n 特點： 利用載體的包蔽作用，可延緩藥物的水解和氧化，掩蓋藥物的不良氣味和刺激性，也可使液態(tài)藥物固態(tài)化； 采用水溶性載體材料增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，提高藥物生物利用度； 采用難溶性載體材料，延緩或控制藥物釋放； 應用腸溶性載體材料，控制藥物在小腸特定部位釋放； 固體分散物存在的主要問題是不夠穩(wěn)定，久貯會發(fā)生老化現(xiàn)象。 n 速釋原理： l 藥物的分散狀態(tài)（考） 分子狀態(tài)、膠體狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、微晶態(tài)、無定形態(tài) l 載體材料對藥物溶出的促進作用 提高藥物的可潤濕性、分散性、抑晶性 保證了藥物的高度分散性 2、包合技術 包合物由主分子和客分子兩種組分組成。 n 分類： l 按幾何形狀：籠狀、管狀、層狀 l 按結構和性質：單分子、多分子、大分子 n 特點： l 可增加藥物溶解度和生物利用度。 l 掩蓋藥物的不良氣味，降低藥物的刺激性。 l 減少揮發(fā)性成分的揮發(fā)損失，并使液體藥物粉末化。 l 對易受熱、濕、光照等影響的藥物，包合后可提高穩(wěn)定性。 重要考點4：口服速釋片劑臨床應用與注意事項 1、分散片 l 難溶、需快速起效的藥物，如解熱鎮(zhèn)痛藥布洛芬； l 生物利用度低，每次服用劑量大的藥物，如大多數(shù)中藥； l 抗菌藥物，如阿莫西林、阿奇霉素等； l 適用于抗酸藥物，如治療胃潰瘍的藥物法莫替丁等。 2、口崩片 l 適用于解熱鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、消化管運動改性藥、胃酸分泌抑制藥和抗過敏藥等。 l 一些藥物若血液濃度長期處于較平穩(wěn)狀態(tài)，則易產生耐藥性，制成口崩片可克服此問題。 重要考點5：滴丸劑分類、特點與質量要求 1、分類 速釋高效滴丸劑、緩釋控釋滴丸、溶液滴丸、栓劑滴丸、硬膠囊滴丸、包衣滴丸、脂質體滴丸、腸溶衣滴丸、干壓包衣滴丸 2、特點 l 設備簡單、操作方便、生產率高； l 工藝條件易于控制，質量穩(wěn)定，劑量準確； l 基質容納液態(tài)藥物的量大，可使液態(tài)藥物固形化； l 具有吸收迅速、生物利用度高； l 發(fā)展了耳、眼科用藥的新劑型，可起到延效作用。 3、質量要求 滴丸應在30分鐘內全部溶散，包衣滴丸應在1小時內全部溶散。 滴丸劑的常用基質（?？迹? 1、水溶性基質： l 聚乙二醇類（6000、4000） l 硬脂酸鈉 l 甘油明膠 l 泊洛沙姆 l 聚氧乙烯單硬脂酸酯（S-40） 2、脂溶性基質 l 硬脂酸 l 單硬脂酸甘油酯 l 氫化植物油 l 蟲蠟、蜂蠟等。 重要考點6：吸入制劑分類、特點與質量要求 吸入制劑吸收速度很快，幾乎與靜脈注射相當。 1、分類 l 可轉變成蒸氣的制劑 l 供霧化器用的液體制劑 l 吸入氣霧劑溶液滴丸 l 吸入粉霧劑 2、特點 粉霧劑： l 無拋射劑氟利昂； l 可以膠囊或泡囊形式給藥，計量準確； l 給藥劑量大，尤其適用于多肽和蛋白質類藥物的給藥。 3、質量要求 l 可被吸入的氣溶膠粒子應達一定比例，以保證有足夠的劑量可沉積在肺部。吸入制劑中微細粒子應采用氣體動力學評價方法進行控制。 l 多劑量吸入劑應進行釋藥劑量均一性檢查。 l 應進行泄漏檢查。 l 定量吸入劑標簽中應標明總吸次、每吸主藥含量，臨床最小推薦劑量吸數(shù)；如有抑菌劑，應標明名稱。 重要考點7：吸入制劑附加劑種類和作用 n 根據制劑類型，處方中可能含有拋射劑、共溶劑、稀釋劑、助溶劑和穩(wěn)定劑等，所用輔料應不影響呼吸都粘膜或纖毛的功能。 拋射劑： 氯氟烷烴、氫氟烷烴、碳氫化合物、壓縮氣體 考點8：吸入制劑典型處方分析 溴化異丙托品氣霧劑 【處方】 溴化異丙托品 主藥 無水乙醇 潛溶劑 HFA-134a 拋射劑 檸檬酸 PH值調節(jié)劑 蒸餾水 降低藥物因脫水引起的分解 緩控釋制劑 重要考點1：緩控釋制劑分類、特點與一般質量要求 1、分類： 骨架片：親水性凝膠、蠟類、不溶性緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片 骨架型 胃內滯留片 生物粘附片 骨架型小丸 微孔膜包衣片 1）根據藥物狀態(tài) 膜控型 膜控釋小片 腸溶膜控釋片 膜控釋小丸 滲透泵型：滲透泵片 骨溶出型緩控釋制劑 擴散型緩控釋制劑 2）根據釋藥原理 溶蝕型緩控釋制劑 滲透泵型緩控釋制劑 離子交換型緩控釋制劑 口服緩控釋制劑 透皮緩控釋制劑 3）根據給藥途徑與給藥方式不同 植入緩控釋制劑 注射型緩控釋制劑 定速釋藥系統(tǒng) 定位釋藥系統(tǒng) 滲透泵脈沖釋藥系統(tǒng) 4）根據釋藥類型 定時釋藥系統(tǒng) 包衣脈沖釋藥系統(tǒng) （脈沖釋藥系統(tǒng)） 定時脈沖塞膠囊 2、特點：（?？迹? 優(yōu)點： 減少給藥次數(shù)，方便使用，提高病人的服藥順應性。 血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用減少耐藥性的發(fā)生。 減少用藥的總劑量，發(fā)揮藥物的最佳治療效果。 緩釋、控釋制劑也包括眼用、鼻腔、耳道、陰道、直腸、口腔或牙用、透皮或皮下、肌內注射及皮下入，使藥物緩慢釋放吸收，避免“首過效應”。 缺點： 在臨床應用中對劑量調節(jié)的靈活性降低； 價格昂貴； 易產生體內藥物的蓄積，對于首過效應大的藥物如普萘洛爾等制成緩釋、控釋制劑時生物利用度可能比普通制劑低。 重要考點2：緩控釋制劑的釋藥原理 原理 方法 溶出原理 制成溶解度小的鹽或酯 與高分子化合物生成難溶性鹽 控制粒子大小 將藥物包藏于溶蝕性骨架中 將藥物包藏于親水性高分材料中 擴散原理（考） 制成包衣小丸或片劑 制成微囊 制成不溶性骨架片 增加黏度以減小擴散速度 制成植入劑 制成乳劑 溶蝕與擴散、溶出相結合原理 制成生物溶蝕型給藥系統(tǒng) 制成膨脹型控釋骨架給藥系統(tǒng) 滲透泵原理 制成滲透泵片 離子交換作用原理 制成藥樹脂 重要考點3：緩釋、控釋制劑常用輔料與作用 阻滯方式 種類 常見品種 骨架型 親水性凝膠骨架材料 CMC-Na、MC、HPMC、PVP、卡波姆、海藻酸鹽、殼聚糖 不溶性骨架材料 羧甲基丙烯酸酯、EC、聚乙烯、無毒聚氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等 生物溶蝕型骨架材料 動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等。 包衣膜型 不溶性高分子材料 EC 腸溶型高分子材料 丙烯酸樹脂L和S型、醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）和羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP） 增粘作用 增稠劑 明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等 重要考點4：緩釋、控釋制劑的劑型特點 1、骨架型片 種類 劑型特點 常用材料 親水凝膠骨架片 遇水后形成凝膠，最后可完全溶解，藥物全部釋放 HPMC、羥乙基纖維素、MC、海藻酸鈉等 蠟質性骨架片 通過孔道擴散與蝕解控制釋放 可溶蝕的蠟質材料 不溶性骨架片 ①消化液滲入骨架內；②溶解藥物；③藥物自骨架孔道擴散釋放，孔道擴散為限速步驟。 聚乙烯、聚氯乙烯、EC 骨架型小丸 用骨架型材料和藥物混合，加其他賦形劑、調節(jié)釋藥速率輔料，經適當方法制成光滑圓整、硬度適當、大小均一的骨架型小丸。 ①親水凝膠骨架材料；②蠟質性骨架材料；③不溶性骨架材料 2、膜控型片 （1）微孔膜包衣片 衣膜材料：EC、醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸樹脂等。 致孔劑：PEG類、PVA、PVP、十二烷基硫酸鈉、糖和鹽等水溶性物質。 （2）膜控釋小片 藥物與輔料按常規(guī)制粒，壓成小片，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊使用。 （3）腸溶膜控釋片 含藥糖衣層在胃液中釋藥，當腸溶衣片芯進入腸道后，衣膜溶解，片芯中的藥物釋出，因而延長了釋藥時間。 （4）膜控釋小丸 主要有丸芯與控釋薄膜衣兩部分組成，丸芯含藥物和稀釋劑、黏合劑等輔料，包衣膜有親水性、不溶性，微孔膜和腸溶衣。 3、滲透泵型控釋片 由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質和推動劑等組成。 滲透泵片中還可加入助懸劑、黏合劑、潤滑劑、潤濕劑等。 口服滲透泵片是應用最多的滲透泵制劑，根據結構特點分為： l 單室滲透泵片 l 多室滲透泵片：適于制備水溶性過大或難溶于水的藥物 l 擬滲透泵的液體滲透泵系統(tǒng)：適于制備軟膠囊型滲透泵系統(tǒng)，可膨脹的親水交聯(lián)聚合物作為滲透助推層 滲透泵片的組成及常用材料 組成 常用材料 藥物 半透膜材料 纖維素類、聚乙烯醇類、聚丙烯酸樹脂類等 滲透壓活性物質 （滲透壓促進劑） 無機酸鹽類、有機酸鹽類、碳水化合物類、水溶性氨基酸類，常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。 推動劑 （促滲透聚合物、助滲劑） 聚羥甲基丙烯酸烷基酯、PVP 重要考點5：緩釋、控釋制劑典型處方分析 1、卡托普利親水凝膠骨架片（25mg/片） 【處方】卡托普利 主藥 HPMC 親水凝膠骨架材料 乳糖 稀釋劑 硬脂酸鎂 潤滑劑 【注意事項】該緩釋片屬于溶蝕與擴散相結合的釋放機制，且以擴散為主。 2、茶堿微孔膜緩釋小片 【處方】 片芯：茶堿 主藥 5%CMC漿液 黏合劑 硬脂酸鎂 潤滑劑 包衣液1：EC 包衣材料 聚山梨酯20 致孔劑 包衣液2：Eudragit RL100 包衣材料 Eudragit RS100 包衣材料 3、硝苯地平滲透泵片 【處方】 藥物層：硝苯地平 主藥 氯化鉀 滲透壓活性物質 聚環(huán)氧乙烷 助推劑 HPMC 黏合劑 硬脂酸鎂 潤滑劑 助推層：聚環(huán)氧乙烷 助推劑 氯化鈉 滲透壓活性物質 硬脂酸鎂 潤滑劑 包衣液：醋酸纖維素 包衣材料 PEG-4000 致孔劑 三氯甲烷 溶劑 甲醇 溶劑 重要考點6：經皮給藥制劑的特點和質量要求（TDDS或TTS） 1、優(yōu)點 避免了口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應及胃腸滅火效應，藥物可長時間持續(xù)擴散進入血液循環(huán)。 維持恒定的血藥濃度，增強了治療效果，減少了胃腸給藥的副作用。 延長作用時間，減少用藥次數(shù)，改善用藥順應性。 使用方便，可隨時給藥或中斷給藥，適用于嬰兒、老人和不宜口服的病人。 2、局限性 由于皮膚的屏障作用，藥物僅限于強效類； 大面積給藥，可能對皮膚產生刺激性和過敏性； 存在皮膚的代謝與儲庫作用。 重要考點7：經皮給藥制劑的基本結構與類型 1、經皮給藥制劑的基本結構 （1）背襯層：由不易滲透的鋁塑合膜、玻璃紙、尼龍或醋酸纖維素等材料制成，可防治藥物的揮發(fā)和流失。 （2）藥物貯庫層：聚乙烯醇或聚醋酸乙烯酯或其他高分子材料。 （3）控釋膜：高分子材料具有一定的滲透性，利用它的滲透性和膜的厚度可控制藥物釋放速率，是經皮給藥制劑關鍵部分。 （4）膠黏膜：是由黏合劑組成，如天然樹膠、合成樹脂類等。 （5）保護膜：具有保護藥膜的作用。 2、經皮給藥制劑的類型（2014年考） 儲庫型 凝膠膏劑（亦稱巴布劑） 按結構 按基質 儲庫型 骨架型 貼劑 黏膠分散型 周邊黏膠骨架型 黏膠分散型：將藥物分散在壓敏膠中，輔于背襯材料上，加防黏層而成，與皮膚接觸的表面都可以輸出藥物。 周邊黏膠骨架型：將含藥的骨架周圍涂上壓敏膠，貼在背襯材料上，加防黏層即成。親水性聚合物材料作為骨架，如聚乙烯醇等；骨架中含有一些潤濕劑，如丙二醇和聚乙二醇等。 儲庫型貼劑：用高分子將藥物和透皮吸收促進劑包裹成儲庫，包囊材料性質控制釋放。 重要考點8：經皮給藥制劑的處方組成（常考） 處方組成 常用材料 1、骨架材料 疏水性的聚硅氧烷、親水性的聚乙烯醇 2、控釋膜材料 均質膜：乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚硅氧烷等； 微孔膜：聚丙烯拉伸微孔膜等。 3、壓敏膠 聚異丁烯（PIB）類、丙烯酸類和硅橡膠 4、其他材料 背襯材料 多層復合鋁箔，由鋁箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材復合。也可用PET、高密度PE、聚苯乙烯等 防黏材料 聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等 藥庫材料 卡波姆、HPMC、PVA等均較為常用，各種壓敏膠和骨架膜材也同時可以是藥庫材料。 靶向制劑 重要考點1：靶向給藥制劑分類、特點與一般質量要求（?？迹? 1、分類 分布首先取決于粒徑的大小 按靶向原動力分類： 脂質體 微乳 微囊 被動靶 微球 長循環(huán)脂質體 向制劑 納米粒 修飾的脂質體 免疫納米乳 修飾的納米乳 糖基修飾的脂質體 靶 修飾的藥物載體 修飾的微球 向 主動靶 修飾的納米球 聚乙二醇修飾的納米球 制 向制劑 抗癌的前體藥物 免疫納米球糖基修飾的脂質體 劑 前體藥物 腦部靶向前體藥物 結腸靶向前體藥物 磁性靶向制劑 物理化學 熱敏靶向制劑 靶向制劑 PH值敏感靶向制劑 制備栓塞型制劑 按靶向機理分類： 生物物理靶向制劑 生物化學靶向制劑 生物免疫靶向制劑 雙重多重靶向制劑 按制劑類型分類： 分為：乳劑、脂質體、微囊、微球、納米囊、納米球、磁性導向微粒等。 按靶向部位分類： 肝靶向制劑 肺靶向制劑 淋巴靶向制劑 骨髓靶向制劑 腦部靶向前提藥物 結腸靶向制劑（酶控制型、PH敏感型、時滯型、壓力依賴型） 重要考點2：靶向性評價及參數(shù)解釋 1、相對攝取率 re=（AUCI）P/（AUCI）S re＞1，表示藥物在該器官或組織有靶向性，re愈大靶向效果愈好 re≤1，無靶向性。 2、靶向效率 te=（AUC）靶/（AUC）非靶 te表示藥物制劑和藥物溶液對靶器官的選擇性 te值大于1，表示對靶器官比某非靶器官有選擇性；te愈大，選擇性愈強 3、峰濃度比Ce=（CMAX）P/（CMAX）S （考過） Ce表示藥物制劑改變藥物分布的效果； Ce愈大，表面改變藥物分布的效果愈明顯。 重要考點3：脂質體的分類和新型靶向脂質體 分類（考兩年） 類別 分類 特點 按結構分類 單室脂質體（ULV） 只被一層類脂質雙分子層所包封 多室脂質體（MLV） 被幾層類脂質分子層所隔開，形成不均勻的聚集體。 大多孔脂質體（MVV） 單層狀，為細胞的良好模型，比單室脂質體多包封10倍的藥物。 按性能分類 常規(guī)脂質體 由磷脂和膽固醇組成 特殊性能 熱敏脂質體 藥物的釋放對熱具有敏感性 PH敏感脂質體 對PH（特別是低PH）敏感 多糖被復脂質體 結合了天然或人工合成的糖脂 免疫脂質體 類脂膜表面被抗體修飾 按荷電性分類 中性脂質體 不含離子的脂質體 負電性脂質體（酸性脂質） 帶負電性，如磷脂酸和磷脂酰絲氨酸等脂質 正電性脂質體 含堿基（氨基）脂質如十八胺脂質 重要考點4：脂質體的性質、特點與質量要求（考兩年） u 性質： 相變溫度、荷電性 u 特點： 靶向性和淋巴定向性 緩釋和長效性 細胞親和性與組織相容性 降低藥物毒性 提高藥物穩(wěn)定性 u 質量要求： 形態(tài)、粒徑及其分布 包封率 載藥量 脂質體的穩(wěn)定性 重要考點5：微球的分類、特點與質量要求 u 分類： 普通注射微球 栓塞性微球 磁性微球 生物靶向性微球 u 作用特點： （1）緩釋性 （2）靶向性： ＞3μm：將被肺有效截獲主要濃集于肺； ＜3μm：被肝、脾中的巨噬細胞攝??； ＜0.1μm：可能透過血管細胞膜孔而離開血液循環(huán)。 （3）降低毒副作用 u 質量要求： （1）粒子大小與粒度分布 1）粒子大?。? 檢測方法有： 檢測方法：顯微鏡法、電子顯微鏡法、激光散射法、庫爾特計數(shù)法。 形態(tài)為球形、圓整、表面光滑、粒徑分布在較窄范圍內。 2）粒徑分布： （2）載藥量（含藥量） （3）有機溶劑殘留檢查 （4）體外釋放實驗 重要考點6：微球載體材料和微球的用途 u 載體材料： （1）天然聚合物：如淀粉、白蛋白、明膠、殼聚糖、葡聚糖 （2）合成聚合物：如聚乳酸（PLA）、聚丙交酯、聚乳酸-羥乙酸（PLGA）、聚丙交酯乙交酯（PLCG）、聚己內酯、聚羥丁酸等 u 用途： 抗癌藥物載體 多肽載體 疫苗載體 局麻藥實現(xiàn)長效緩釋 考點：微囊 指將固態(tài)或液態(tài)藥物（囊心物）包裹在天然或合成的高分子材料（囊材）中成的微小囊狀物，稱微型膠囊（微囊）。 微囊粒徑在1-250μm。粒徑在0.1-1μm之間的稱亞微囊；粒徑在10-100μm之間的稱納米囊。 制備微型膠囊過程稱為微囊化，技術稱為微型包裹技術。 微囊可進一步制成片劑、膠囊、注射劑等制劑，用微囊制成的制劑稱為微囊化制劑。 重要考點7：微囊特點與質量要求 特點（?？迹? 特點 舉例 微型膠囊 提高藥物的穩(wěn)定性 貝塔-胡蘿卜素、阿司匹林、揮發(fā)油類等 掩蓋藥物的不良臭味 大蒜素、魚肝油、氯貝丁酯 防止藥物在胃內失活或減少對胃的刺激性 尿激酶、紅霉素、氯化鉀等 控制藥物的釋放 復方甲地孕酮微囊注射劑、慢心律微囊骨架片等 使液態(tài)藥物固態(tài)化 油類、香料和脂溶性維生素 減少藥物的配伍變化 阿司匹林與氯苯那敏 使藥物濃集于靶區(qū) 治療指數(shù)低或細胞毒素藥物（抗癌藥） 重要考點8：藥物微囊化材料 囊心物：可以是固體，也可以是液體 囊材： 分類 常用品種 天然高分子材料 明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、蛋白質類 半合成高分子材料 說佳績纖維素鈉（CMC-Na）、醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、EC、MC、HPMC 合成高分子材料 非生物降解材料 不受PH值影響：聚酰胺、硅橡膠等 可在一定PH條件下溶解的囊材：聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇等 生物降解材料 聚酯類：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳糖（PLA）、丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物等。PLA和PLGA是被FDA批準的可降解材料 重要考點9：微囊中藥物的釋放 u 微囊中藥物釋藥機制： （1）藥物透過囊壁擴散：屬于物理過程 （2）囊壁的消化降解：屬于生化過程 （3）囊壁的破裂或溶解：屬于物理化學過程 u 影響微囊中藥物釋放速率的因素： 藥物的理化性質 囊材的類型及組成 微囊的粒徑 囊壁的厚度 工藝條件 釋放介質 重要考點10：微囊典型處方分析 吲哚美辛微囊 【處方】吲哚美辛 主藥 明膠 阿拉伯膠 高分子囊材 10%醋酸溶液 PH調節(jié)劑 37%甲醛溶液 固化劑 .