北京1制藥廠GMP文件-××膠囊生產(chǎn)工藝規(guī)程.doc

頒發(fā)部門總經(jīng)理辦公室題目感冒通片生產(chǎn)工藝規(guī)程分發(fā)部門質(zhì)保部、生產(chǎn)部、車間文件編碼：01005新訂：替代：編寫人、日 期部門審查審核批準人分發(fā)日期日 期5日期0日 期0執(zhí)行日期修訂（變更）： 目 錄1 產(chǎn)品概述 1 2 處方和依據(jù) 13 工藝流程圖 14 制劑操作過程及工藝條件 25 原輔料規(guī)格、質(zhì)量標準和檢查方法 66 質(zhì)量控制要點、半成品（中間體）的質(zhì)量標準和檢查方法157 成品的質(zhì)量標準和檢查方法178 包裝材料和包裝的規(guī)格、質(zhì)量標準239 說明書、產(chǎn)品包裝文字說明和標志2410 工藝衛(wèi)生要求、工藝用水質(zhì)量標準2511 設(shè)備一覽表及主要設(shè)備生產(chǎn)能力2612 技術(shù)安全及勞動保護2613 勞動組織、崗位定員、工時定額與產(chǎn)品生產(chǎn)周期2614 原輔料消耗定額2715 包裝材料消耗定額2716 動力消耗定額2817 綜合利用和環(huán)境保護2818 附頁281 產(chǎn)品概述：產(chǎn)品名稱：感冒通片Ganmaotong Pian劑 型：片劑。性 狀：本品為糖衣片，除去糖衣后顯灰黃色。功能與主治：抗流冒藥。用于治療感冒引起頭痛、發(fā)熱、鼻塞、流涕、咽痛、痰多等癥。用法與用量：口服，常用一次12片，一日3次或遵醫(yī)囑。規(guī) 格：負 責 期：二年。貯 藏：密封。2 處方和依據(jù)：處方： 1、糖衣片 規(guī)格： 單位：kg 理論產(chǎn)量：40萬片名 稱數(shù) 量規(guī)格、標準備注雙氯滅痛6粉碎成細粉（過5號篩）人工牛黃6符合中國藥典標準（2000版）過5號篩撲爾敏1符合中國藥典標準（2000版）過5號篩糊精20符合中國藥典標準（2000版）過5號篩淀粉3符合中國藥典標準（2000版）過5號篩硬脂酸鎂0.5%（粒重）符合中國藥典標準（2000版）過5號篩 依據(jù)：省藥品標準） 批準文號：號3 工藝流程：31工藝生產(chǎn)流程： 硬脂酸鎂 內(nèi)包材 去皮 原 料 過篩 配料 噴霧制粒 整粒 整混 壓片包衣 內(nèi)包裝 輔 料 成品 外包裝 外包材4 制劑操作過程及工藝條件：41原輔料處理。雙氯滅痛、人工牛黃、撲爾敏、糊精、淀粉過5號篩。42制粒：421采用一步制粒機進行制粒： 稱取雙氯滅痛18kg、人工牛黃18kg、撲爾敏3kg、糊精60kg、淀粉9kg置制粒機中，打開風機及主加熱，對物料進行流化干燥1020分鐘后，關(guān)閉主加熱，開輔加熱，調(diào)整好壓縮空氣及噴霧速度，使具有合理的霧化程度后將80純水噴入，進行制粒，隨時觀察流化程度及成粒狀況，制粒完成后開主加熱將顆粒干燥至顆粒水分5.0%以內(nèi)，干燥物料數(shù)量應(yīng)為103106kg。422整粒：將干燥顆粒量整粒機中，通過12目篩進行整粒。423總混：將整粒過的顆粒置混合機中，加入顆粒重量0.5%的硬脂酸鎂，混合10分鐘使之混合均勻。 424制粒操作注意事項： 4241在作業(yè)過程中，可通過取樣筒隨時檢查顆粒狀態(tài)，如不符合要求，可調(diào)節(jié)制粒所需的參數(shù)（微調(diào)風門的開啟度，霧化空氣壓力，輸液量和噴槍高度）直到得到符合要求的顆粒。 4242從主機上的視鏡內(nèi)觀察到流化的狀態(tài)，一般流化高度在800毫米為宜，在制粒過程中，要經(jīng)常觀察流態(tài)化狀態(tài)，對溫度適應(yīng)范圍小的物料更應(yīng)如此，一旦發(fā)現(xiàn)原料容器內(nèi)物料發(fā)生溝流、結(jié)塊或塌床等現(xiàn)象時應(yīng)立刻啟動鼓造按鈕，指示燈亮后，無論機器原來工作狀態(tài)如何，都將自動進行鼓造程序。當觀察到流化態(tài)恢復(fù)正常狀態(tài)后，啟動干燥按鈕，機器又回復(fù)到干燥自動工作程序，一段時間后，又可啟動霧按展鈕，執(zhí)行噴霧自動工作狀態(tài)。 4243當粘合液噴完以后，應(yīng)加入少許溫水再噴霧，此時不僅可以對輸液泵進行清洗，同進也對噴槍、輸液管進行了清洗，可避免噴槍第二次使用時出現(xiàn)阻塞現(xiàn)象。 4244過濾袋應(yīng)每班拆下清洗，否則會因粉塵過多造成阻塞，影響流態(tài)化的建立和制粒的效果，更換品種時，主機應(yīng)清洗，并更換生產(chǎn)品種過濾袋。 4245整個干燥制粒過程完成后，主風機已停止工作，輔風機應(yīng)滯后主風機35分鐘關(guān)，如在主風機停止前，輔風機末啟動，應(yīng)啟動輔風機35分鐘，以吹除環(huán)形風管上的積料。 425制粒工序完成后，進行清場，設(shè)備清理后，表面用75%乙醇擦拭，容器清洗干凈后應(yīng)用純水清洗一次，清場結(jié)果應(yīng)符合30萬級廠房要求。426經(jīng)混合的顆粒用車間潔凈周轉(zhuǎn)桶加蓋封好后，帖上標簽交中間站貯存，并稱量，填寫請驗單由化驗室檢測并出具半成品合格證后交壓片工序。43壓片。431按要求上好感冒通片沖模并用75%乙醇進行表面擦拭清潔消毒，并進行空載試機，正常后，進行下一步工作。432根據(jù)檢驗結(jié)果先調(diào)節(jié)好填充量，然后調(diào)節(jié)壓力，使壓出的素片片重、硬度、脆碎度、外觀等符合質(zhì)量要求。433壓片過程中，每隔15分鐘稱一次片重，確保片重差異在7.5%的范圍內(nèi)，隨時觀察片子外觀。 434壓片工序注意事項： 4341壓片過程中如發(fā)現(xiàn)設(shè)備運轉(zhuǎn)異?；虺霈F(xiàn)粘沖、裂片等異常情況應(yīng)立即停機，分析原因，得到解決后方可重新開機。 435壓片工序完成后，進行清場，設(shè)備清理后，表面用75%乙醇擦拭，容器清洗干凈后應(yīng)用純水清洗一次，清場結(jié)果應(yīng)符合30萬級廠房要求。436壓片結(jié)束后，片子用周轉(zhuǎn)桶加蓋封好后交中間站，并稱量貼上帖簽，填寫請驗單，由化驗室檢測并出具半成品合格證后交包衣工序。44包衣。441按工藝要求配制包衣物料。糖衣用物料：（50kg用量）15%明膠漿2000mL 75%糖漿（g/g）30000mL 滑石粉30kg 442包糖衣：4421 15%明膠漿的配制，取300g的明膠加入1000mL的水浸泡2小時后煮溶，并加水至總量2000mL。4422 75%糖漿的配制，取10000mL的純水，煮沸，將30kg白砂糖溶于沸水中，攪拌，溶解后過濾，并用純水補充至總量30000mL。4423程序：素片隔離層（2層）粉衣層（15層）糖衣層（15層）打光4424包衣過程：（1） 稱取素片50kg置包衣鍋內(nèi)。（2） 隔離層：加入明膠漿攪拌均勻后，加滑石粉，干燥后加第二層。（3） 粉衣層：在隔離層的基礎(chǔ)上，繼續(xù)包到片劑的棱角完全包沒為度，需包15層。（4） 糖衣層：在包糖層時，包衣材料只用糖漿，每次加入糖漿后待片面略干后再吹冷風至干。需包15層。 （4）色衣層：糖衣完成后，加有色糖漿，有色糖漿由淡至濃，需包5層。 （5）打光：糖衣層完成后，加入蟲蠟，進行打光，使片面表面磨得光潔而美觀。包衣工序完成后，取出糖衣片置裝有去濕機的干燥室內(nèi)干燥存放10小時以上。443糖衣過程注意事項：應(yīng)做到層層干燥，如有異常（如：素片粘連等）情況發(fā)生，應(yīng)及時處理。444干燥的包衣片：置周轉(zhuǎn)桶內(nèi)加蓋封好，貼上標簽，并填寫請驗單由化驗室檢驗并出具合格證后交內(nèi)包裝工序。445包衣工序清場： 包衣工序完成后，進行清場，設(shè)備清理后，表面用75%乙醇擦拭，容器清洗干凈后應(yīng)用純水清洗一次，清場結(jié)果應(yīng)符合30萬級廠房要求。45鋁塑包裝機包裝，安裝好模具，調(diào)好批號后進行試機，正常后，開始生產(chǎn)，隨時檢查熱合是否良好。46外包裝：按包裝指令進行包裝，做到批號蓋印清晰，包裝材料領(lǐng)用數(shù)=使用數(shù)+剩余數(shù)+殘損數(shù)。 47制劑過程各工序、崗位具體操作、清場，詳見各崗位SOP，并填寫好生產(chǎn)記錄。 48各工序物料平衡：各工序物料數(shù)量應(yīng)與投料量保持平衡。產(chǎn)品實際數(shù)量+尾料量+取樣量=理論數(shù)量2%。5 原輔料規(guī)格、質(zhì)量標準和檢查方法：51原輔料質(zhì)量標準：511雙氯滅痛質(zhì)量標準：項目名稱單位合格品質(zhì)量標準檢驗依據(jù)外觀白色或類白色結(jié)晶性粉未現(xiàn)行中國藥典特征有刺鼻感，與引濕性溶解性在水乙醇中易溶在水中略溶，在氯仿中不溶鑒別符合規(guī)定酸堿度PH6.57.5溶液的澄清度號1號濁度標準液溶液的顏色號3號黃色標準比色液干燥失重%1.0%氯化物%0.02%有關(guān)物質(zhì)%1.0%重金屬百萬分之十含量%98.5%512撲爾敏質(zhì)量標準：項目名稱單位合格品質(zhì)量標準檢驗依據(jù)外觀白色結(jié)晶性粉未現(xiàn)行中國藥典氣味無臭、味苦溶解性在水、乙醇或氯仿中易溶，在乙醚中微溶。熔點131135吸收系數(shù) 1% 1cm212222鑒別符合規(guī)定酸度PH4.05.0易炭化物號黃色1號標準比色液有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定干燥失重%0.5%熾灼殘渣%0.1%含量%98.5%513人工牛黃質(zhì)量標準：項目名稱單位合格品質(zhì)量標準檢驗依據(jù)性狀形狀呈卵形類球形，三角形或四方形現(xiàn)行中國藥典大小Cm大小不一直徑0.63(4.5cm)色澤黃紅色至棕黃色表面特征粗糙，具疣狀突起，有的具龜裂紋氣味氣清香，味苦而后甘，有清涼感，嚼之易碎，不沾牙。鑒別真品水分%9.0含量測定%含膽酸4.0含膽紅素35.0材質(zhì)%無潮解，少破碎514糊精質(zhì)量標準：項目名稱單位合格品質(zhì)量標準檢驗依據(jù)外觀白色或類白色的無定形粉未現(xiàn)行中國藥典氣味無臭、味微甜溶解性在沸水中易溶，在乙醇或乙醚中不溶鑒別呈正反應(yīng)酸度顯粉紅色還原糖%10%干燥失重%10.0%熾灼殘渣%0.5%鐵鹽%0.005%515淀粉質(zhì)量標準：項目名稱單位合格品質(zhì)量標準檢驗依據(jù)外觀、白色粉未現(xiàn)行中國藥典氣味無臭、無味溶解性在冷水或乙醇中均不溶解鑒別符合規(guī)定酸度PH4.57.0干燥失重%14.0%熾灼失重%0.2%鐵鹽%0.002%二氧化硫%0.004%氧化物質(zhì)%0.002%516硬脂酸鎂質(zhì)量標準：項目名稱單位合格品質(zhì)量標準檢驗依據(jù)外觀白色輕松無砂性的細粉，與皮膚接觸有滑膩感現(xiàn)行中國藥典氣味微有特臭溶解性在水乙醇、乙醚中不溶鑒別符合規(guī)定氯化物%0.15%硫酸鹽%0.6%干燥失重%5.0%鐵鹽%0.01%重金屬百萬分之十五含量%6.57.5%52原輔料檢查方法：521糊精檢查方法： 性狀 本品為白色的無定開粉末；無臭，味微甜。本品在沸水中易溶，在乙醇或乙醚中不溶。鑒別取本品10%的水溶液1ml，加碘試液1滴，即顯紫紅色。檢查 酸度 取本品5.0g，加水50ml，加熱使溶解，放冷，加酚酞指示液2滴與氫氧化鈉滴定液0.1mol/L)2.0ml，應(yīng)顯粉紅色。還原糖 取本品5.0g，加水100ml ，振搖5分鐘，靜置，濾過；取濾液50ml，加堿性酒石酸銅試液50ml，煮沸3分鐘，用105恒重的垂熔玻璃坩堝濾過，濾渣先用水、再用乙醇、最后用乙醚分次洗滌，在105干燥2小時，遺留的氧化亞銅不得過0.20g。干燥失重 取本品，在105干燥至恒重，減失重量不得過10.0%。熾灼殘渣 不得過0.5%。鐵鹽 取本品2.0g，熾灼灰化后，殘渣加鹽酸1ml與硝酸3滴，置水浴上蒸發(fā)至近干，放冷，加鹽酸1ml使溶解，用水移至50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml，依法檢查，與標準鐵溶液2.0ml制成的對照液比較，不得更深(0.005%)。522淀粉檢查方法：性狀 本品為白色粉末；無臭，無味。本品在冷水或乙醇中均不溶解。鑒別（1）取本品約1g，加水15ml，煮沸，放冷，即成半透明類白色的凝膠狀物。（2）取本品約0.1g，加水20ml混勻，加碘試液數(shù)滴，即顯藍色或藍黑色，加熱后逐漸褪色，放冷，藍色復(fù)現(xiàn)。（3）取本品，用甘油醋酸試液裝置，在顯微鏡下觀察。玉蜀黍淀粉均勻單粒，呈多角形或類圓形，直徑為530um；臍點中心性，呈圓點狀或星狀；層紋不明顯。木薯淀粉為單粒，圓形或橢圓形，直徑為535um，旁邊有一凹處；臍點中心性，呈圓點狀或星狀，層紋不明顯。（4）取本品，在偏光顯微鏡下觀察。玉蜀黍淀粉和木薯淀粉均呈現(xiàn)偏光十字，十字交叉位于顆粒臍點處。檢查 酸度 取本品20.0g，加水100ml，振搖5分鐘使混勻，立即依法測定，PH值應(yīng)為4.57.0。干燥失重 取本品，在105干燥5小時，減失的重量，玉蜀黍淀粉不得過14.0%，木薯淀粉不得過15.0%?；曳?取本品約1g，置熾灼至恒重的坩堝中，精密稱定，緩緩熾灼至完全炭化后，逐漸升高溫度至600700，使完全灰化并恒重，遺留的灰分，玉蜀黍淀粉不得過0.2%，木薯淀粉不得過0.3%。鐵鹽 取本品0.50g，加稀鹽酸4ml與水16ml，振搖5分鐘，濾過，用少量水洗滌，合并濾液與洗液，加過硫酸銨50mg，用水稀釋成35ml后，依法檢查，與標準鐵溶液1.0ml制成的對照液比較，不得更深（0.002%）。二氧化硫 取本品20g，置具塞錐形瓶中，加水200ml，充分振搖，濾過，取濾液100ml，加淀粉指示液2ml，用碘滴定液（0.01mol/L）滴定，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正。消耗的碘滴定液（0.01mol/L）不得過1.25ml(0.004%)。氧化物質(zhì) 取本品4.0g，置具塞錐形中，加水50.0ml，密塞，振搖5分鐘，轉(zhuǎn)入50ml 具塞離心管中，離心至澄清，取30.0ml上清液，置碘量瓶中，加冰醋酸1ml與碘化鉀1.0g，密塞，搖勻，置暗處放置30分鐘，加淀粉指示液1ml，用硫代硫酸鈉滴定液（0.002mol/L）滴定至藍色消失，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每1ml硫代硫酸鈉滴定液(0.002mol/L)相當于34ug的氧化物質(zhì)（以過氧化氫H2O2 計），消耗的硫代硫酸鈉滴定液（0.002mol/L）不得過1.4ml(0.002%)。523硬脂酸鎂檢查方法：性狀 本品為白色輕松無砂性的細粉；微有特臭；與皮膚接觸有滑膩感。本品在水、乙醇或乙醚中不溶。鑒別 （1）取本品約10g，加稀硫酸25ml與熱水100ml，加熱并時時攪拌，使脂肪酸成油層分出，保留水層，取油層用沸水洗滌至洗液不顯硫酸鹽的反應(yīng)，放冷，分去水層，加熱使油層熔化，趁熱濾過，在105干燥后，依法測定凝點，應(yīng)不低于54。（2）上述遺留的水層顯鎂鹽的鑒別反應(yīng)。檢查 氯化物 取本品0.20g，加硝酸1ml與水24ml，加熱者沸后，放冷，俟油層凝固，濾過，油層用水洗滌45次，合并濾液與洗液，加水使成40ml，依法檢查，與標準氯化鈉溶液3.0ml制成的對照液比較，不得更濃（0.15%）。硫酸鹽 取本品0.10g，加水20ml與鹽酸溶液（9100）1 ml，加熱煮沸后，放冷，俟油層凝固，濾過，油層用水洗滌45次，合并濾液與洗液，加水使成40ml，依法檢查，與標準硫酸鉀溶液6.0ml制成的對照液比較，不得更濃(0.6%)。干燥失重 取本品，在80干燥至恒重，減失重量不得過5.0%。鐵鹽 取本品0.50g，熾灼灰化后，加稀鹽酸5ml與水10ml，煮沸，放冷，濾過，濾液加過硫酸銨50mg，用水稀釋成35ml，依法檢查，與標準鐵溶液5.0ml用同一方法制成的對照液比較，不得更深（0.01%）。重金屬 取本品2.0g，加稀鹽酸10ml與水20ml，加熱煮沸后，放冷，俟油層凝固，濾過，濾液蒸干，加水10ml溶解后，濾過，濾液中加醋酸鹽緩沖液（PH3.5）2 ml與水適量使成25ml，依法檢查含重金屬不得過百萬分之十五。含量測定 取本品約1g，精密稱定，精密加硫酸滴定液（0.05mol/L）50ml，煮沸后至油層澄清，繼續(xù)加熱10分鐘，放冷至室溫，加甲基橙指示液12滴，用氫氧化鈉滴定液(0.05mol/L)相當于2.016mg的MgO。524撲爾敏檢查方法：性狀 本品為白色結(jié)晶性粉末；無臭、味苦。本品在水、乙醇或氯仿中易溶，在乙醚中微溶。熔點 本品的熔點為131135。吸收系數(shù) 取本品，精密稱定，加鹽酸溶液（稀鹽酸1ml加水至100ml）溶解并定量稀釋制成每1ml中約含200ug的溶液，照分光光度法，在264nm的波長處測定吸收度，吸收系數(shù)（E1%、1ml）為212135。鑒別 （1）取本品約10mg，加枸櫞酸醋試液1ml，置水浴上加熱，即顯紅紫色。（2）取本品約20mg，加稀硫酸1ml，滴加高錳酸試液，紅色即消失。（3）本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜一致。檢查 酸度 取本品0.1g，加水10ml溶解后，依法測定，PH值應(yīng)為4.05.0。有關(guān)物質(zhì) 取本品，加氯仿制成每1ml中含50mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加氯仿稀釋成每1ml中含0.1mg的溶液，作為對照溶液。照薄層色譜法試驗。吸收上述兩種溶液各10ul，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以醋酸乙酯-甲醇-稀醋酸（5：3：2）為展開劑，展開后，晾干，在紫外光燈（254nm）下檢視。供試品溶液除顯氯苯那敏與馬來酸兩個斑點外，如顯其他雜質(zhì)斑點，與對照溶液的主斑點比較，不得更深。易碳化物 取本品25mg，依法檢查，與黃色1號標準比色液比較，不得更深。干燥失重 取本品，在105干燥至恒重，減失重量不得過0.5%。熾灼殘渣 不得過0.1%。含量測定 取本品約0.15g，精密稱定，加冰醋酸10ml溶解后，加結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液0.1mol/L)滴定，至溶液顯藍綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當于19.54mg的C16H19CIN2C4H4O4。 525雙氯滅痛檢查方法： 性狀 本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；有刺鼻感與引濕性。本品在乙醇中易溶，在水中略溶，在氯仿中溶。鑒別 （1）取本品，加水制成每1ml 中含20ug的溶液，照分光光度法，在240340nm的波長范圍處測定吸收度，在276nm的波長處有最大吸收。（2）本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜（光譜集53圖）一致。（3）取本品約50mg，加碳酸鈉0.2g，混勻，熾灼至炭化，放冷，加水5ml，煮沸，濾過，濾液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。（4）本品熾灼后，顯鈉鹽的鑒別反應(yīng)。檢查 酸堿度 取本品0.5g，加乙醇10ml使溶解，如顯渾濁，與同體積的1號濁度標準液比較樂得更濃；如顯色，與同體積的3號黃色標準比色液比較，不得更深。氯化物 取本品0.5g，加水48ml使溶解，滴加稀硝酸2ml，充分攪拌均勻，濾過，分取濾液25ml，依法檢查，如發(fā)生渾濁，與標準氯化鈉溶液5ml制成的對照液比較，不得更濃（0.02%）。有關(guān)物質(zhì) 取本品，加乙醇制成每1ml中含10mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加乙醇稀釋成每1ml中含0.1mg的溶液，作為對照溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10 ul，分別點于同一硅磁針GF254薄層板上，經(jīng)醋酸乙酯-氯仿-冰醋酸（25：25：0.2）為展開劑，展開后，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點，與對照溶液的主要斑點比較，不得更深（ 1.0%）。干燥失重 取本品，在105干燥至恒重，減失重量不得過1.0%。重金屬 取本品2.0g，加水45ml，微熱溶解后，緩緩加稀鹽酸5ml，隨加隨攪拌，濾過，取濾液25ml，依法檢查，含重金屬不得過百萬分之十。含量測定 本品約0.5g，精密稱定，加水50ml，微熱使溶解，放冷，加甲基紅-溴甲酚綠混合指示液10滴，用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定至顯淡黃綠色，即得。每1ml硫酸滴定液（0.05mol/L）相當于31.81mg的C14H10CI2NNa O2。526人工牛黃檢查方法：性狀本品為黃色粉沫。檢查對照品溶液的制備精密稱取105干燥至恒重的膽酸對照品12.5mg，置50mL的量瓶中，加60%冰醋酸使溶解，并稀釋至刻度，即得。供試品溶液的制備，取本品20片，除去糖衣后，精密稱定，精密稱取適量（約相當于人工牛黃50mg）置25mL量瓶中，加60%冰醋酸適量，充分振搖，并稀釋至刻度，搖勻，放置1小時，濾過即得。測定法：精密量取對照品溶液及供試品溶液各1mL分別置25mL量瓶中精密加入新鮮配制的糠醛溶液（1100）1mL，搖勻，在冰浴中放置5分鐘，加硫酸溶液（硫酸50mL與蒸餾水65mL混合制成）13mL，搖勻，在70水浴中放置10分鐘，迅速移至冰浴中放置2分鐘，取出，放置至室溫，在620nm波長處測定吸收值，另取對照溶液及供試品溶液各1mL，以同樣操作，以水1mL分別作對應(yīng)的空白、測定吸收值，計算，即得。 6質(zhì)量控制要點、半成品（中間體）質(zhì)量標準及檢查方法。61質(zhì)量控制要點：質(zhì)檢點質(zhì)監(jiān)項目頻 次原輔料過篩檢查投 料異物細度品種、數(shù)量、批號每批每批一次/班制 粒干 燥粘合劑濃度和溫度篩網(wǎng)數(shù)一次/班顆 粒水份一次/班、批片 芯平均片重片重差異、硬度崩解時限 外觀15分鐘/次1 2次/班一次以上/班包衣片外觀、崩解時限隨時/班鋁泊、PVC熱合度裝 盒裝 箱數(shù)量、說明書數(shù)量、裝箱單、印刷內(nèi)容隨時/班抽檢/批 62半成品（中間體）質(zhì)量標準。項 目標 準顆 粒全部通過12目篩，水分控制在5%以內(nèi)。素 片重量差異應(yīng)符合內(nèi)控標準，糖衣片素片7.5%，具有良好的硬度和外觀。包衣片同批產(chǎn)品、無色差，不同批產(chǎn)品無明顯色差，外觀完整、光潔、其它應(yīng)符合藥典規(guī)定。63檢驗方法：631顆粒檢查方法： 6311干燥顆粒的水分測定 取本品適量，精密稱定。用水分快速測定儀測定干燥顆粒的含水量。 6312細粉含量的測定 取本品過五號篩，求取細粉量，計算出細粉在顆粒中的指標，細粉控制約20%。6313整粒顆粒的檢驗，取本品目視，外觀為棕黑色，色澤均勻。632素片檢查方法 6、3、2、1、外觀檢查：取本品100片（隨機抽取），平輔于白色底板上，置于75瓦白熾燈光下60cm處，在距離片劑中的位置30cm處用肉眼觀察到30秒，應(yīng)色澤一致，80100目大少的雜色點不得過5%，中藥的全粉末化不得超過10%，麻面小于5%，并不得有嚴重花斑和異物。6、3、2、2硬度檢查： 取片劑一片置中指與含指間，以拇指用適當?shù)膲毫浩袛嗨挠捕取＃ㄈ绻⒓捶譃閮砂胍陨?，即為硬度不足）將片劑從一米的高度平墜于?cm的松木板上，10片中碎裂的片劑不超過3片為合格，否則應(yīng)另取10片重新檢查一次，破碎的片劑如不超過3片仍判合格。（注：這種方法對缺角不超過原片體積的1/4者，不作破碎論）用片劑四用儀測定 （一般能承受29.439.2N 壓力判合格） 6、3、2、4片重差異儀器與用具分析天平感量1mg或0.1mg（適用于檢查片劑小于0.1g的素片）扁形稱量瓶。灣頭或平頭手術(shù)鑷。操作方法取稱量瓶，精密稱定重量，再取20片素片，置此稱量瓶中精密稱定，兩次稱量值之差即為20片供試品的總得量，除以20，得平均片重。從已稱定總重量的20片供試品中，依次用鑷子取出1片，分別精密稱定重量，得各片重量。結(jié)果與判定每片重量與素片平均片重相比較（凡無含量測定的素片，每片重量應(yīng)與標示片重相比較），均未超過重量差異限度，或超過重量差異限度的藥片不得多于2片，且均未超過限度1倍，均判為符合規(guī)定。每片重量與平均片重相比較，超過重量差異限度的藥片多于2片，或超過重量差異限度的藥片雖不多于2片，但其中1片超過限度的1倍，均判為不符合規(guī)定。633包衣片檢驗方法：6331外觀檢查：取包衣片進行目視，同批產(chǎn)品無色差，不同批產(chǎn)品無明顯色差，外觀完整、光潔。6332片重差異：與素片檢驗方法相同。6333崩解度：用崩解儀測定，其崩解時限應(yīng)在50分鐘以內(nèi)。 7成品質(zhì)量標準和檢查方法： 71成品質(zhì)量標準： 項 目 標準規(guī)定 內(nèi)控標準 性狀： 為糖衣片，除去糖衣后， 為糖衣片，除去糖衣后， 顯淺黃色。 顯淺黃色。 鑒別： 應(yīng)具有感冒通片鑒別特征。 應(yīng)具有感冒通片鑒別特征。 檢查： 1重量差異： 素片7.5% 素片7 % 2崩解時限： 1小時以內(nèi) 50分鐘以內(nèi) 3水分： 5.0% 4含量： 含雙氯滅痛13.516.5mg 含雙氯滅痛14.016.0mg 含人工牛黃1.702.05mg 含人工牛黃1.752.00mg 5微生物限度： a.細菌： 1000 700 b.霉菌： 100 60c.致病菌： 不得檢出 不得檢出72成品檢查方法： 1性狀 本品應(yīng)為糖衣片，除去糖衣后，顯淺黃色。 2鑒別21取本品1片，除去糖衣，研細，加60%冰醋酸6ml使溶解，稍放置，取上清液2ml，加新鮮配制的糠醛溶液（1100），硫酸溶液（12）13ml，搖勻在70水浴加熱，溶液應(yīng)顯藍紫色。 22取本品6片，除去糖衣，研細，加乙醇20ml使溶解，濾過，作為供試品溶液。另取雙氯滅痛對照品和撲爾敏對照品適量，用乙醇制成每1ml中含撲爾敏0.75mg 和雙氯滅痛5mg的溶液，作為對照品溶液，照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液及對照品溶液5ul，分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲醇一濃氨水（20：0.15）為展開劑，展開后，晾干，置碘蒸氣中顯色，供試品溶液所顯兩個主斑點的顏色和位置應(yīng)與對照品溶液所顯的斑點相同。 3檢查 崩解時限 參照片劑檢查法。 4含量測定1 1雙氯滅痛：取本品20片，除去糖衣后，精密稱定，研細、精密稱出適量（約相當于雙氯滅痛50mg）置100ml量瓶中，加乙醇適量振搖，使雙氯滅痛溶解，用乙醇稀釋至刻度搖勻，濾過，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液2ml，置100ml量瓶中，用乙醇稀釋至刻度。搖勻，照分光光度法，在2841nm的波長處測定吸收度，按C14H10C12NaNO2的吸收系數(shù)（E：1%、1cm）為440計算，即得。 42人工牛黃：對照品溶液的制備精密稱取105干燥至恒重的膽酸對照品12.5mg，置50ml量瓶中，加60%洋醋酸使溶解，并稀釋至刻度，即得。 供試品溶液的制備，取本品20片，除去糖衣后，精密稱定，精密稱取適量（約相當于人工牛黃50mg）置25ml量瓶中，加60%冰醋酸適量，充分振搖，并稀釋至刻度，搖勻，放置1小時，濾過即得。 測定法，精密量取對照品溶液及供試品溶液各1ml分別置25ml量瓶中精密加入新鮮配制的糠醛溶液（1100）1ml，搖勻，在冰浴中放置5分鐘，加硫酸溶液（硫酸50ml與蒸餾水65ml混合制成）13ml，搖勻，在70水浴中放置10分鐘，迅速移至冰浴下放置2分鐘取出，放置至室溫，在620nm波長處測定吸收值，另取對照溶液及供試品溶液各1ml，以同樣操作，以水1ml代替糠醛溶液1ml分別作對應(yīng)的空白、測定吸收值，計算，即得。73附片劑檢查方法：片劑系指藥物與適宜的輔料通過制劑技術(shù)制成的片狀固體制劑，主要供內(nèi)服，亦可用于腔道，植入或外用等給藥途徑。片劑分壓制片和包衣片，其質(zhì)量要求除外觀應(yīng)完整塵潔，色澤均勻，有適宜的硬度和藥典中正文項下規(guī)定的檢驗項目外，還應(yīng)檢查“重量差異”和“崩解時限”。重量差異檢查法 1簡述1 1本法適應(yīng)于片劑的重量差異檢查。1 2在片劑生產(chǎn)中，由于顆粒的均勻和流動性，以及工藝、設(shè)備和管理等原因，都會引起片劑重量差異。本法檢查的目的在于控制各片重量的一致性，保證用藥劑量的準確。2 儀器與用具 21分析天平感量1mg或0.1mg（適用于檢查片重小于0.1g的片劑）。 22扁形稱量瓶 23灣頭或平頭手術(shù)鑷。 3操作方法 31取定稱量瓶，精密稱定重量，再取20片，置此稱量瓶中精密稱定，兩次稱量值之差即為20片供試品的總重量，除以20，得平均片重。 32從已稱定總重量的20片供試品中，依次用鑷子取出1片，分別精密稱定重量，得各片重量。 4注意事項 41在稱量前后，均應(yīng)仔細查對藥片數(shù)，試驗過程中，應(yīng)避免用手直接接觸供試品，已取出的藥片。不得再放回供試品原裝容器內(nèi)。 42糖衣片，腸溶衣片應(yīng)在包衣前檢查片芯的重量差異，符合規(guī)定后方可包衣，包衣后不再檢查重量差異。薄膜衣在包衣后檢查重量差異。 43凡規(guī)定檢查含量均勻度的片劑，可不進行重量差異的檢查。 5記錄與計算 51記錄每次重量數(shù)據(jù)。 52算出平均片重，保留3位有效數(shù)字。 53按下表規(guī)定的重量差異限度，算出允許片重范圍（mm重量差異限度）。片劑片重差異限度規(guī)定平均重量重量差異限度%0.30g以下7.50.30或0.30以上5.0 6結(jié)果與判定 61每片重量與平均片重相比較（凡無含量測定的片劑，每片重量應(yīng)與標示片重比較），均未超過差量差異限度；或超過重量差異限度的藥片不得多于2片，且均未超過限度1倍，均判為符合規(guī)定。 62每片重量與平均片重相比較，超過重量差異的藥片多于2片，或超過重量差異限度的藥片雖不多于2片，但其中1片超過限度的1倍，均判為不符合規(guī)定。崩解時限檢查法 1簡述 11本法適用于一般片劑的崩解時限檢查。 12片劑口服后，需經(jīng)崩解，溶解，才能為機體吸收而達到治療目的，為控制產(chǎn)品質(zhì)量，保證療效，藥典規(guī)定本檢查項目。 2儀器與用具 21片劑崩解儀（見藥典附錄） 22燃杯1000mL 23溫度計分度值1 3操作方法 31將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入1000mL燒杯中，燒杯內(nèi)盛有溫度為（371）的水（或規(guī)定的介質(zhì)），調(diào)節(jié)水位高度使吊籃上升時篩網(wǎng)在水面下25mm處，下降時篩網(wǎng)距燒杯底部25mm，支架上下移動的距離為（552）mm，往返速度為每分鐘3032次。 32初試：除另有規(guī)定外，取藥片6片，分別置上述吊籃的玻璃管中，每管各加1片，按（3.1）項下方法檢查，各片應(yīng)在下表規(guī)定的時限內(nèi)全部溶散或崩解并通過篩網(wǎng)。片劑崩解時限規(guī)定片 劑 類 別崩解時限（分）糖衣片60 33復(fù)試：初試結(jié)果如到規(guī)定時限后仍殘有小顆粒不能全部通過篩網(wǎng)時，應(yīng)另取6片復(fù)試，依法檢查，均應(yīng)符合規(guī)定。4注意事項：41在測試過程中，燒杯內(nèi)的水溫度介質(zhì)溫度應(yīng)保持（371）。42每測一次后，應(yīng)清洗玻璃管內(nèi)壁及篩網(wǎng)，并重新更換水或介質(zhì)。5記錄：記錄應(yīng)包括特殊測定的條件（如腸溶衣片、薄膜衣片），崩解時間及現(xiàn)象，腸溶衣片在鹽酸溶液中有無裂縫，崩解或軟化等，初試不符合規(guī)定者，應(yīng)記錄不符合規(guī)定的片數(shù)及現(xiàn)象，復(fù)試結(jié)果等。6結(jié)果與判定 61供試品6片，每片均能在表中規(guī)定的時限內(nèi)溶散或崩解并通過篩網(wǎng)，判為符合規(guī)定。 62初試結(jié)果，到規(guī)定時限后仍殘存有小顆粒不能全部通過篩網(wǎng)者另取6片復(fù)試，各片在規(guī)定時限內(nèi)均能溶散，或崩解并通過篩網(wǎng)，仍判為符合規(guī)定。 復(fù)試結(jié)果，如有1片或1片以上不能通過篩網(wǎng)，即判為不符合規(guī)定。63凡含有浸膏、樹脂、油脂或大量糊化淀粉的片劑，如有部分顆粒狀物未通過篩網(wǎng)，但已軟化或無硬性物質(zhì)者（可取出用手觸摸或輕壓），可判為符合規(guī)定。 8包裝材料和包裝規(guī)格、質(zhì)量標準：項目名稱單位合格品質(zhì)量標準檢驗依據(jù) 長寬高 小盒： 材 料cmg9.6cm6.5cm1.6cm 250g 灰底白板紙板，復(fù)膜，印刷顏色清楚一致，棱角分明。企業(yè)自定標準 長寬高 中盒： 材 料cmg26.6cm8.5cm9.8cm350g 灰底白板紙板，印刷顏色清楚一致，棱角分明。 長寬說明書： 材 料cm g12.0cm9.0cm50g 普通白板紙，字跡清楚檢封 材 料cm 3.0cm、1.60cm 白底紅字,不干膠。 長寬高 紙箱： 材 料cmg47.5cm25cm29cm220g ?？ˋ面紙雙瓦五層，棱角分明。 9說明書、產(chǎn)品包裝文字說明和標志。 91說明書： 感冒通片 主要成分 雙氯滅痛、人工牛黃、撲爾敏性 狀：本品為糖衣片，除去糖衣后顯灰黃色。功能與主治：抗流冒藥。用于治療感冒引起頭痛、發(fā)熱、鼻塞、流涕、咽痛、痰多等癥。用法與用量：口服，常用一次12片，一日3次或遵醫(yī)囑。 規(guī) 格每板24片 注意事項用藥期內(nèi)不宜駕駛車輛，管理機器及高空作業(yè)。 貯 藏密封。 包 裝鋁塑包裝。 負 責 期 兩年 批準文號號 地 址 電 話 傳 真 郵政編碼 批 號出品 92產(chǎn)品包裝文字說明：內(nèi)包裝采用鋁塑包裝，每板 片，鋁箔上印有品名、功能主治、用法用量、批準文號、批號、生產(chǎn)廠家。外包裝采用紙合、紙箱。小紙合印刷內(nèi)容按標簽內(nèi)容印刷。93標志10工藝衛(wèi)生要求、工藝用水質(zhì)量標準。101物流程序：原輔料半成品（中間體）成品（單向順流，無往復(fù)運動）。102物凈程序：物品前處理消毒控制區(qū)。103空氣凈化：潔凈區(qū)經(jīng)過初、中、高三級過濾凈化，凈化級別30萬級，溫度冬季1822，夏季2226，濕度45%65%。104產(chǎn)生粉塵的粉碎、制粒、壓片、包衣等崗位設(shè)置除塵器，干燥間設(shè)除濕設(shè)施。105人凈程序：人更鞋脫外衣洗手穿潔凈衣手消毒緩沖潔凈區(qū)。106人凈標準區(qū)域清潔標準清潔部位潔凈區(qū)無塵粒無污垢身體清洗2次/周衣、褲、帽、鞋必需清潔口罩、手套必需清潔一般區(qū)常規(guī)常 規(guī) 107工作標準區(qū) 域衣、褲、帽鞋手套處 理 方 法潔凈區(qū)白色白色白色清洗、烘干、消毒一般區(qū)淺色淺色無清潔108控制區(qū)利用丙二醇、甲醛熏蒸法對空間消毒；甲酚皂、潔爾滅、75%乙醇對地面、物品和接觸藥品的機械表面進行消毒；廁所利用清潔劑清洗除垢，甲酚除臭消毒；一般區(qū)采用常規(guī)方法處理。 109純水質(zhì)量標準：項目名稱單位標準檢驗依據(jù)外觀無色的澄清液體現(xiàn)行中國藥典氣味無臭、無味酸堿度符合規(guī)定氯化物硫酸鹽、鈣鹽符合規(guī)定硝酸鹽%0.000006%亞硝酸鹽%0.000002%氨%0.00003%二氧化碳符合規(guī)定易氧化物符合規(guī)定不揮發(fā)物%1mg重金屬0.00005% 11設(shè)備一覽表及主要設(shè)備生產(chǎn)能力。名 稱規(guī)格、型號臺數(shù)材 質(zhì)功率生產(chǎn)能力一步制粒機PGL40A型1不銹鋼15kw120kg/次三維混合機SYH4001不銹鋼2kw300L壓片機ZP100型ZP35B型3不銹鋼3kw高效包衣機BGB75B型1不銹鋼2kw75 kg/次糖衣機10003紫銅2kw50kg/次鋁塑包裝機DPB250C型2不銹鋼2kw25次/min 12技術(shù)安全及勞動保護。121技術(shù)安全：車間應(yīng)配備消防器材，醇沉、乙醇回收及薄膜包衣等崗位應(yīng)有防爆和排風設(shè)施。122勞動保護：具有粉塵的粉碎、制粒、壓片、包裝等崗位，設(shè)置除塵器，具有熱蒸氣的配糖間設(shè)置排氣裝置，干燥間設(shè)置除濕設(shè)施。13勞動組織、崗位定員、工時定額與產(chǎn)品生產(chǎn)周期。 131勞動組織、崗位定員、工時定額：崗 位定 員工 時原料前處理、提取6人每班制粒3人每班壓片2人每班包衣2人每班內(nèi)包裝2人每班外包裝10人每班 工時定額計算公式： 工序工時定額=工序勞動時間單位合格產(chǎn)品產(chǎn)量132生產(chǎn)周期：2天14原輔材料消耗定額：141原輔料消耗： 規(guī)格： 單位：kg 理論產(chǎn)量40萬片成品率98%102%。名 稱數(shù) 量雙氯滅痛6人工牛黃6撲爾敏1糊精20淀粉3硬脂酸鎂0.5%（粒重） 142包衣材料消耗定額：（50kg素片用量） 15%明膠漿200mL 75%糖漿（g/g）30000mL 滑石粉30kg 物料平衡計算公式： （實際產(chǎn)品數(shù)量+尾料數(shù)量+取樣量）理論量=收得率15包裝材料消耗定額：鋁塑包裝（12500板） PVC 36.5kg 鋁泊 4.5kg外包裝：32套 大紙箱 32只 中合 320個 小合 6400只 打包袋 3kg封口簽：按實際用量領(lǐng)用，破損件退回公司倉庫（按100%交接）說明書：按實際用量領(lǐng)用，破損件退回公司倉庫（按100%交接）計算公式： 包裝材料消耗定額=單位產(chǎn)品數(shù)量100%損耗率（%）16動力消耗定額：水消耗定額=（生產(chǎn)用水+動力用水+車間內(nèi)衛(wèi)生用水）單位合格產(chǎn)品數(shù)量電消耗定額=（動力電+照明電）單位合格產(chǎn)品數(shù)量燃料消耗定額=標準煤用量單位合格產(chǎn)品數(shù)量 17綜合利用和環(huán)境保護：工業(yè)廢水通過處理達標后排放。鍋爐設(shè)置過濾除塵設(shè)施。廢渣運往垃圾場。 18附頁：