全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀技術(shù)審查指導(dǎo)原則

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附件4 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀技術(shù)審查指導(dǎo)原則 本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。 本指導(dǎo)原則是對全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。 本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。 本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。 一、范圍 化學(xué)發(fā)光免疫分析根據(jù)化學(xué)發(fā)光物質(zhì)的類型和發(fā)光特點，可分為電化學(xué)發(fā)光免疫分析和化學(xué)發(fā)光免疫分析，其中化學(xué)發(fā)光免疫分析根據(jù)發(fā)光劑的不同，可分為直接化學(xué)發(fā)光免疫分析、酶促化學(xué)發(fā)光免疫分析和魯米諾氧途徑免疫分析。目前，各類型化學(xué)發(fā)光免疫分析的常見發(fā)光劑包括：電化學(xué)發(fā)光劑為三聯(lián)吡啶釕[RU（bpy）3]2+，直接化學(xué)發(fā)光劑為吖啶酯（AE），酶促化學(xué)發(fā)光劑為辣根過氧化物酶（HRP）催化魯米諾（3-氨基苯二甲酰肼，luminol）及其衍生物或者堿性磷酸酶催化3-（2′-螺旋金剛烷）-4-甲氧基-4-（3″-磷酰氧基）苯-1,2-二氧雜環(huán)丁烷（AMPPD），魯米諾氧途徑發(fā)光劑為酞箐、二甲基噻吩衍生物及Eu螯合物等。 化學(xué)發(fā)光免疫技術(shù)根據(jù)反應(yīng)過程中標(biāo)記物是否需要分離可分為均相反應(yīng)和非均相反應(yīng)。目前，臨床使用的全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀通常采用的是非均相反應(yīng)模式，通過采用固相分離、過濾分離、珠式分離、順磁性顆粒分離等方式實現(xiàn)游離標(biāo)記物和免疫復(fù)合物標(biāo)記物的分離，其中順磁性顆粒分離較其他分離方式更為常用。 本指導(dǎo)原則適用于采用上述化學(xué)發(fā)光免疫技術(shù)和反應(yīng)原理對人體血清、血漿或者其他體液樣本中的被分析物進行定性或定量檢測的全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。對基于其他化學(xué)發(fā)光免疫技術(shù)和反應(yīng)原理的產(chǎn)品，可參照本指導(dǎo)原則相關(guān)適用條款準(zhǔn)備注冊申報資料。對臨床適用范圍廣泛，全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析只是其適用范圍某一部分的臨床分析儀器，亦可參照本指導(dǎo)原則準(zhǔn)備全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析部分的注冊申報資料。 本指導(dǎo)原則適用于申請產(chǎn)品注冊和相關(guān)許可事項變更的產(chǎn)品。 二、注冊申報資料要求 （一）綜述資料 1.概述 （1）申報產(chǎn)品管理類別：Ⅲ類。 （2）分類編碼：6840-3。 （3）產(chǎn)品名稱：依據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，建議統(tǒng)一將產(chǎn)品名稱命名為全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，如有特殊情形，可根據(jù)醫(yī)療器械命名原則，參考修訂后的《醫(yī)療器械分類目錄》中的產(chǎn)品名稱舉例確定命名，并詳細描述確定依據(jù)。 2.產(chǎn)品描述 （1）結(jié)構(gòu)組成 分析儀一般由主機和計算機兩部分組成。其中主機為儀器的運行反應(yīng)測定部分，主要由材料配備模塊、液路模塊、溫度控制模塊、機械傳動模塊、光路檢測模塊、電路控制模塊等組成。材料配備模塊包括反應(yīng)杯、樣品盤、試劑盤、清洗液、廢液等在儀器上的貯存和處理裝置；液路模塊包括過濾器、密封圈、真空泵、管道、樣本探針及試劑探針等；溫度控制模塊包括孵育器等；機械傳動模塊包括傳感器、運輸軌道、機械臂等；光路檢測模塊包括光電倍增管（Photomultiplier，PMT）；電路控制模塊包括電源和線路控制板。計算機為儀器的核心部分和控制中心，主要包括計算機和隨機軟件，主要用于儀器的程控操作、檢測結(jié)果的數(shù)據(jù)處理和指示判定。 申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)擬申報產(chǎn)品的具體特征詳細描述各組成模塊、各模塊的具體組成部分以及各主要元器件的名稱和生產(chǎn)企業(yè)，并詳細描述申報產(chǎn)品的主要功能及各組成模塊的功能，可以采用照片結(jié)合文字描述的形式給予明確說明。 （2）工作原理 從結(jié)構(gòu)組成來看，全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀與其他全自動檢驗分析儀器在組成模塊上是類似的，在樣本和試劑處理、機械傳動、電路控制等方面的功能也基本類似，區(qū)別于其他產(chǎn)品的最大特點在于免疫反應(yīng)部分和光檢測裝置部分。 ①免疫反應(yīng)部分 免疫反應(yīng)部分根據(jù)免疫反應(yīng)的模式不同可分為夾心法、競爭法、捕獲法等。 a.夾心法 測定抗原物質(zhì)時通常采用包被特異性抗體的反應(yīng)載體和發(fā)光劑/標(biāo)記酶標(biāo)記的特異性抗體，與待測的特異性抗原反應(yīng)形成“反應(yīng)載體-抗體-抗原-抗體-發(fā)光劑/標(biāo)記酶”類型的復(fù)合物，通過磁場或其他方式吸附反應(yīng)載體并清洗去除未結(jié)合的樣本和試劑，僅保留反應(yīng)形成的復(fù)合物，施加化學(xué)發(fā)光反應(yīng)條件使復(fù)合物發(fā)光，使用光檢測裝置測量發(fā)光強度，測得的特異性抗原濃度與發(fā)光強度成正比。有時，特異性抗體是通過橋接的方式連接到反應(yīng)載體上的，在反應(yīng)過程中增加了一步特異性抗體與反應(yīng)載體結(jié)合的步驟，其余步驟不變。 測定抗體物質(zhì)的原理與測定抗原物質(zhì)相似，只是將反應(yīng)物質(zhì)變?yōu)榘l(fā)光劑/標(biāo)記酶標(biāo)記的特異性抗原和包被特異性抗原的反應(yīng)載體，最終形成“反應(yīng)載體-抗原-抗體-抗原-發(fā)光劑/標(biāo)記酶”類型的復(fù)合物，其余步驟不變。 b.競爭法 競爭法一般包括發(fā)光劑標(biāo)記抗原和發(fā)光劑標(biāo)記抗體兩種方式。 發(fā)光劑標(biāo)記抗原方式采用發(fā)光劑/標(biāo)記酶標(biāo)記的特異性抗原和包被抗體的反應(yīng)載體與樣本反應(yīng)，樣本中的特異性抗原與發(fā)光劑/標(biāo)記酶標(biāo)記的特異性抗原競爭反應(yīng)載體上包被抗體的結(jié)合位點，分別形成“反應(yīng)載體-抗體-抗原”和“反應(yīng)載體-抗體-抗原-發(fā)光劑/標(biāo)記酶”兩種形式的復(fù)合物，通過磁場或其他方式吸附反應(yīng)載體并清洗去除未結(jié)合的樣本和試劑，僅保留反應(yīng)形成的復(fù)合物，施加化學(xué)發(fā)光反應(yīng)條件使復(fù)合物發(fā)光，使用光檢測裝置測量發(fā)光強度，測得的特異性抗原濃度與發(fā)光強度成反比，即樣本中的特異性抗原濃度較低，則抗體上大部分的結(jié)合位點與發(fā)光劑標(biāo)記的抗原結(jié)合，經(jīng)化學(xué)發(fā)光反應(yīng)后，發(fā)光值讀數(shù)較高。如果樣本中所含的特異性抗原濃度較高，則抗體的大多數(shù)結(jié)合位點都與樣本中的抗原相結(jié)合，少部分位點與發(fā)光劑標(biāo)記的抗原結(jié)合，經(jīng)化學(xué)發(fā)光反應(yīng)后，發(fā)光值讀數(shù)較低。有時，特異性抗體是通過橋接的方式連接到反應(yīng)載體上的，在反應(yīng)過程中增加了一步特異性抗體與反應(yīng)載體結(jié)合的步驟，其余步驟沒有變化。 發(fā)光劑標(biāo)記抗體方式采用發(fā)光劑/標(biāo)記酶標(biāo)記的抗體和包被抗原的反應(yīng)載體與樣本反應(yīng)，樣本中的特異性抗原與包被抗原的反應(yīng)載體競爭發(fā)光劑/標(biāo)記酶標(biāo)記抗體的結(jié)合位點，分別形成“反應(yīng)載體-抗原-抗體-發(fā)光劑/標(biāo)記酶”和“抗原-抗體-發(fā)光劑/標(biāo)記酶”兩種形式的復(fù)合物，通過磁場或其他方式吸附反應(yīng)載體并清洗去除未結(jié)合的樣本、試劑以及“抗原-抗體-發(fā)光劑/標(biāo)記酶”，僅保留“反應(yīng)載體-抗原-抗體-發(fā)光劑/標(biāo)記酶”這種形式的復(fù)合物，施加化學(xué)發(fā)光反應(yīng)條件使復(fù)合物發(fā)光，使用光檢測裝置測量發(fā)光強度，測得的特異性抗原濃度與發(fā)光強度成反比，即樣本中的特異性抗原濃度較低，則抗體上大部分的結(jié)合位點與包被抗原的反應(yīng)載體結(jié)合，經(jīng)化學(xué)發(fā)光反應(yīng)后，發(fā)光值讀數(shù)較高。如果樣本中所含的特異性抗原濃度較高，則抗體的大多數(shù)結(jié)合位點都與樣本中的抗原結(jié)合，少部分位點與包被抗原的反應(yīng)載體結(jié)合，經(jīng)清洗步驟后，剩余的“反應(yīng)載體-抗原-抗體-發(fā)光劑/標(biāo)記酶”復(fù)合物經(jīng)化學(xué)發(fā)光反應(yīng)后，發(fā)光值讀數(shù)較低。 c.捕獲法 捕獲法較為常見的是測定某些抗原的特異性免疫球蛋白M（IgM）抗體。此方法通常采用包被有抗人特異性IgM抗體的反應(yīng)載體、發(fā)光劑/標(biāo)記酶標(biāo)記的抗原與樣本反應(yīng)，形成“反應(yīng)載體-抗IgM抗體-IgM抗體-抗原-發(fā)光劑/標(biāo)記酶”的免疫復(fù)合物，通過磁場或其他方式吸附反應(yīng)載體并清洗去除未結(jié)合的樣本和試劑，保留反應(yīng)形成的復(fù)合物，施加化學(xué)發(fā)光反應(yīng)條件使復(fù)合物發(fā)光，使用光檢測裝置測量發(fā)光強度，測得的特異性抗體濃度與發(fā)光強度成正比。 以上僅是對目前常見的化學(xué)發(fā)光免疫分析儀的常見非均相免疫反應(yīng)模式進行描述，如有其他免疫反應(yīng)模式，建議在此以圖例加文字的形式分步驟對免疫反應(yīng)模式進行詳細描述。 基于均相免疫反應(yīng)模式和魯米諾氧途徑免疫分析原理的全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，由于必須依賴兩種微?；ハ嘟咏幕瘜W(xué)能量傳遞的均相反應(yīng)，進而形成夾心免疫復(fù)合物拉近兩個微粒的距離以產(chǎn)生能量的有效傳遞并發(fā)出光信號，因此夾心法為此類產(chǎn)品的主要免疫反應(yīng)模式。 ②光檢測裝置部分 如前文所述，無論基于何種化學(xué)發(fā)光免疫原理和免疫反應(yīng)模式，其最終結(jié)果均需要通過光檢測裝置檢測反應(yīng)的光強度，通過隨機軟件和計算機將發(fā)光強度轉(zhuǎn)化為被分析物的濃度。目前，常見的光檢測裝置為光電倍增管，隨著光電子技術(shù)的不斷發(fā)展，今后可能會有其他光檢測裝置應(yīng)用于全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀上。 申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)申報產(chǎn)品的特點按照反應(yīng)步驟寫明工作原理，重點對免疫反應(yīng)部分及光檢測裝置部分進行詳細描述，免疫反應(yīng)部分應(yīng)采用文字加圖示的方式對申報產(chǎn)品能夠進行的反應(yīng)類型分別描述，光檢測裝置部分應(yīng)結(jié)合申報產(chǎn)品采用發(fā)光劑的具體情況進行描述，并寫明申報產(chǎn)品區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征（可以表格形式逐條進行描述）。 3.注冊單元和型號規(guī)格 （1）注冊單元劃分 原則上同一注冊單元全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)和適用范圍應(yīng)基本一致，單一功能模塊數(shù)量不同導(dǎo)致樣本處理量存在差異的產(chǎn)品可以作為同一注冊單元，符合下列任一情況的產(chǎn)品，應(yīng)劃分為不同的注冊單元： ①不同化學(xué)發(fā)光反應(yīng)類型的產(chǎn)品，如基于吖啶酯類直接化學(xué)發(fā)光反應(yīng)原理的產(chǎn)品與基于AMPPD和堿性磷酸酶的間接化學(xué)發(fā)光反應(yīng)原理的產(chǎn)品，應(yīng)劃分為不同的注冊單元。 ②采用不同的分離游離標(biāo)記物和免疫復(fù)合物標(biāo)記物方法的產(chǎn)品，應(yīng)劃分為不同的注冊單元。 ③采用不同的光檢測裝置的產(chǎn)品，應(yīng)劃分為不同的注冊單元。 ④化學(xué)發(fā)光反應(yīng)類型相同，游離標(biāo)記物和免疫復(fù)合物標(biāo)記物分離方法相同，預(yù)期用途基本相同，但因產(chǎn)品主要設(shè)計結(jié)構(gòu)的不同對安全性有效性有顯著影響的產(chǎn)品，無論產(chǎn)品在樣本處理速度、樣本處理量、分析性能指標(biāo)等方面是否存在差異，均應(yīng)劃分為不同的注冊單元。 （2）型號規(guī)格 對于同一注冊單元申報產(chǎn)品存在多種型號規(guī)格的，應(yīng)當(dāng)明確各型號規(guī)格之間的區(qū)別，應(yīng)當(dāng)采用表格加說明性文字的圖片、圖表，對各型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、性能指標(biāo)等內(nèi)容進行描述。 4.適用范圍 （1）適用范圍 ①明確寫明申報產(chǎn)品的預(yù)期用途，建議采用以下形式描述：“該產(chǎn)品采用法，與配套的檢測試劑共同使用，在臨床上用于對來源于人體的樣本中的被分析物進行定性或定量檢測，包括項目”。其中，法應(yīng)當(dāng)依據(jù)申報產(chǎn)品采用的發(fā)光劑類型寫明具體方法，如基于吖啶酯的直接化學(xué)發(fā)光法、基于AMPPD和堿性磷酸酶的間接化學(xué)發(fā)光法；包括血清、血漿、尿液、腦脊液等臨床分析常見的樣本類型，應(yīng)當(dāng)根據(jù)研究資料的具體結(jié)果明確寫明申報產(chǎn)品適用的樣本類型；項目應(yīng)當(dāng)根據(jù)研究資料的具體結(jié)果寫明申報產(chǎn)品可以檢測的被分析物的大類名稱，如激素、腫瘤相關(guān)抗原、感染性疾病、變應(yīng)原相關(guān)項目等。（大類名稱可根據(jù)《醫(yī)療機構(gòu)臨床檢驗項目目錄（2013年版）》所載內(nèi)容進行描述。） ②明確寫明目標(biāo)用戶為經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)的檢驗人員，并寫明相關(guān)人員操作申報產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具備的基本能力要求。 ③明確寫明與申報產(chǎn)品配套使用的檢測試劑的情況，如為封閉系統(tǒng)，只寫明生產(chǎn)企業(yè)名稱即可，或者注明“與本公司生產(chǎn)的配套試劑共同使用”。 （2）預(yù)期使用環(huán)境 ①明確寫明申報產(chǎn)品預(yù)期使用的地點，如醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)檢驗科。 ②明確寫明可能會影響申報產(chǎn)品安全性和有效性的環(huán)境條件，也即申報產(chǎn)品的正常工作條件，包括空間要求、溫度、濕度、海拔高度、電源要求等，對每一條件均應(yīng)給出具體的指標(biāo)要求，如溫度范圍在5～30℃。 （二）研究資料 1.產(chǎn)品性能研究 1.1 產(chǎn)品性能研究資料 （1）功能性指標(biāo)研究資料： ①申報產(chǎn)品各組成模塊性能的研究資料：應(yīng)根據(jù)綜述資料中有關(guān)申報產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成和各主要組成模塊的情況進行，提供詳細的研究資料，至少應(yīng)包括對材料配備模塊、液路模塊、溫度控制模塊、機械傳動模塊、光路檢測模塊、電路控制模塊的功能性指標(biāo)或者模塊中主要元器件功能性指標(biāo)的研究資料。 ②申報產(chǎn)品臨床項目分析性能的研究資料：建議申請人根據(jù)配套檢測試劑分析性能評估的基礎(chǔ)研究結(jié)果，綜合考慮申報產(chǎn)品的反應(yīng)模式及可檢測的被分析物情況，按照對申報產(chǎn)品評價最不利原則，對每一涉及采用臨床項目進行研究的分析性能項目選取3～5個臨床項目，采用臨床樣本進行研究，并提供詳細的研究資料。所選項目應(yīng)涵蓋申報產(chǎn)品的反應(yīng)模式及可檢測的被分析物大類，且應(yīng)在研究資料中詳述選擇的依據(jù)。 對于某些分析性能項目，如難以直接獲得相應(yīng)濃度水平的臨床樣本，此種情形下，申請人可采用臨床樣本進行人工添加的方法制備特殊濃度水平樣本，但應(yīng)當(dāng)在研究資料中對此情況進行詳細說明。 （2）安全性指標(biāo)的驗證包括電氣安全指標(biāo)和電磁兼容指標(biāo)兩大類。電氣安全指標(biāo)應(yīng)當(dāng)包括GB 4793.1、GB 4793.9、YY 0648及其他適用的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的所有指標(biāo)，電磁兼容指標(biāo)應(yīng)當(dāng)包括GB/T 18268.1和GB/T 18268.26及其他適用的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的所有指標(biāo)，具備能力的申請人可對上述項目自行研究，并提交詳細的驗證資料，不具備能力的申請人可通過注冊檢驗對上述項目進行驗證，以注冊檢驗報告作為該部分的驗證資料。 （3）研究資料中應(yīng)詳細寫明通過研究驗證確定的分析儀結(jié)構(gòu)組成及主要元器件信息。 （4）對于由已批準(zhǔn)產(chǎn)品進行改進形成的新型號產(chǎn)品，注冊人應(yīng)當(dāng)考慮新型號產(chǎn)品是否與已批準(zhǔn)產(chǎn)品屬于同一注冊單元，如屬于，注冊人應(yīng)當(dāng)分析改進部分對產(chǎn)品安全性、有效性的影響，針對改進部分進行相應(yīng)的組成模塊性能研究和臨床項目分析性能的研究，并提供詳細的研究資料；如不屬于，應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》第五章的要求進行產(chǎn)品注冊。 1.2產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明 根據(jù)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求，產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包含產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明、性能指標(biāo)、檢驗方法和產(chǎn)品技術(shù)要求編號。產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明的內(nèi)容應(yīng)與綜述資料中的相應(yīng)內(nèi)容保持一致。性能指標(biāo)包括功能性指標(biāo)、安全性指標(biāo)以及質(zhì)量控制指標(biāo)，其內(nèi)容應(yīng)與產(chǎn)品性能研究資料的內(nèi)容一致。檢驗方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法，對于尚無公認的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法，需根據(jù)產(chǎn)品性能研究資料的內(nèi)容一致，并保證該方法具有可重現(xiàn)性和可操作性。 1.3性能研究及產(chǎn)品技術(shù)要求研究適用的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)清單見表1。 表1 相關(guān)國家和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)編號 標(biāo)準(zhǔn)名稱 GB 4793.1 《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第1部分:通用要求》 YY 0648 《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫(yī)用設(shè)備的專用要求》 GB 4793.9 《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第2-081部分：實驗室用于分析和其他目的自動和半自動設(shè)備的特殊要求》 GB/T 18268.1 《測量、控制和實驗室用的電設(shè)備 電磁兼容性要求 第1部分:通用要求》 GB/T 18268.26 《測量、控制和實驗室用的電設(shè)備 電磁兼容性要求 第26部分:特殊要求 體外診斷(IVD)醫(yī)療設(shè)備》 YY/T 1155 《全自動發(fā)光免疫分析儀》 注：1.上述標(biāo)準(zhǔn)未標(biāo)注年代號，申請人應(yīng)參照最新版本。 2.如有其他新的適用國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)參照。 2.產(chǎn)品有效期研究 應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品有效期的驗證報告，報告中應(yīng)對申報產(chǎn)品中包含的易耗、易損、需定期更換或者具有固定使用壽命的主要元器件的情況進行詳細描述，詳述確定產(chǎn)品使用期限或者失效期的具體理由，給出產(chǎn)品使用期限或者產(chǎn)品失效期。 3.軟件研究 3.1提供一份單獨的全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀隨機軟件描述文檔，其內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合YY/T 0664的要求，根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期的臨床檢測項目可能對患者造成的風(fēng)險，確定申報產(chǎn)品隨機軟件的安全性級別，并按照確定的安全性級別提交隨機軟件描述文檔，核心算法部分應(yīng)對申報產(chǎn)品適用的所有免疫反應(yīng)模式對應(yīng)的將發(fā)光值轉(zhuǎn)化為被分析物濃度值的公式或計算工具描述清楚。 3.2提供一份關(guān)于軟件版本命名規(guī)則的聲明，明確寫明軟件版本的全部字段及字段含義，確定軟件的完整版本和發(fā)行所用的標(biāo)識版本。其中，軟件的完整版本信息應(yīng)與隨機軟件描述文檔中的相應(yīng)內(nèi)容保持一致，發(fā)行所用的標(biāo)識版本信息應(yīng)與產(chǎn)品說明書、隨機軟件描述文檔的內(nèi)容保持一致。 有關(guān)軟件研究資料的詳細內(nèi)容，建議按照《醫(yī)療器械軟件注冊申報資料指導(dǎo)原則》的要求進行編寫。 （三）生產(chǎn)制造信息 1.生產(chǎn)工藝過程及過程控制點 建議根據(jù)申報產(chǎn)品的實際情況，以流程圖的形式對生產(chǎn)工藝過程進行詳細描述，并根據(jù)流程圖逐一描述其中的過程控制點。 附錄一給出了一個生產(chǎn)工藝流程圖的例子，供參考，申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)申報產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的具體情況進行描述。 2.生產(chǎn)場地 申請人應(yīng)當(dāng)對與申報產(chǎn)品有關(guān)的研制場地和生產(chǎn)場地情況進行概述。 如申報產(chǎn)品具有多個研制、生產(chǎn)場地，則對每一研制、生產(chǎn)場地的情況均應(yīng)進行概述。 （四）臨床評價資料 全自動免疫分析儀已列入《免于進行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄》（以下簡稱“目錄”），全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀屬于全自動免疫分析儀的范疇，一般情況下可免于進行臨床試驗。建議申請人按照以下要求提交臨床評價資料。 1.申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的對比資料。 《目錄》中的產(chǎn)品描述主要包括結(jié)構(gòu)組成、反應(yīng)原理、樣本類型、被分析物等內(nèi)容，申請人應(yīng)著重從上述四方面進行對比，建議按照附錄二的形式提交。 2.申報產(chǎn)品與《目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械的對比說明，對比說明應(yīng)當(dāng)包括《申報產(chǎn)品與目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械對比表》和相應(yīng)支持性資料。 應(yīng)當(dāng)從工作原理、結(jié)構(gòu)組成、主要性能要求、適用范圍、使用方法等方面進行對比，建議按照附錄三的形式提交。 （五）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料 申請人應(yīng)參考YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》規(guī)定的過程和方法，在產(chǎn)品生命周期內(nèi)對申報產(chǎn)品可能造成的危害進行判定（可參考YY/T 0316的附錄H），對每一危害出境的風(fēng)險進行判定和評價，形成風(fēng)險管理報告，控制這些風(fēng)險并監(jiān)視控制的有效性，充分保證產(chǎn)品的安全性和有效性。 1.產(chǎn)品的主要危害 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀的主要危害大致可包括四個方面，即：能量危害、生物學(xué)和化學(xué)危害、操作危害、信息危害。 （1）能量危害 電磁能：漏電流，可能共同使用的設(shè)備（移動電話、離心機、生化分析儀等）對申報產(chǎn)品的電磁干擾，靜電放電對申報產(chǎn)品產(chǎn)生的干擾，申報產(chǎn)品正常工作中產(chǎn)生的電磁場對可能共同使用的其他設(shè)備的影響等引發(fā)的危害。 墜落：墜落導(dǎo)致機械部件松動，導(dǎo)致測量錯誤、誤差過大或顯示異常。 （2）生物學(xué)和化學(xué)危害 生物學(xué)：公共場所未經(jīng)清洗、消毒的與人體接觸的部件引起的交叉感染、申報產(chǎn)品的原材料有毒有害對人體造成的危害、檢測完成后剩余樣本、試劑和廢棄物處理不當(dāng)引起的交叉感染。 化學(xué)：使用的清潔劑、消毒劑殘留引發(fā)的危害。 （3）操作危害 不正確的測量：產(chǎn)品的檢測裝置超過壽命或長時間未經(jīng)校準(zhǔn)，導(dǎo)致誤差過大。 未按使用說明書中的要求進行測量，造成的測量失敗、測量誤差過大。 使用不同廠家的或與分析儀不相匹配的試劑，造成的測量失敗、測量誤差過大。 在制造商規(guī)定的使用環(huán)境條件外使用產(chǎn)品，可能造成測量誤差過大，產(chǎn)品壽命降低。 未按產(chǎn)品說明書的規(guī)定對申報產(chǎn)品進行保養(yǎng)、未按產(chǎn)品說明書的規(guī)定更換具有使用壽命的元器件，造成的產(chǎn)品工作不正常。 （4）信息危害 包括標(biāo)記缺少或不正確，標(biāo)記的位置不正確，不能被正確的識別，不能永久貼牢和清楚易認。 不符合法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的產(chǎn)品說明書，包括產(chǎn)品說明書中未對限制充分告知，未對不正確的操作、與其他設(shè)備共同使用時易產(chǎn)生的危害進行警告，未正確標(biāo)示儲存條件、消毒方法、維護信息，未對因長期使用產(chǎn)生功能喪失而可能引發(fā)的危害進行警告，未對合理可預(yù)見的誤用進行警告等引發(fā)的危害。 2.可參考的附錄 （1）與產(chǎn)品有關(guān)的安全性特征判定可參考YY/T 0316的附錄C。 （2）危害、可預(yù)見的事件序列和危害處境判斷可參考YY/T 0316的附錄E、I。 （3）風(fēng)險控制的方案與實施、綜合剩余風(fēng)險的可接受性評價及生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)視相關(guān)方法可參考YY/T 0316的附錄F、G、J。 （六）產(chǎn)品技術(shù)要求 申請人應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的規(guī)定編制，內(nèi)容應(yīng)包括產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明、性能指標(biāo)、檢驗方法和產(chǎn)品技術(shù)要求編號。其中，產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明的內(nèi)容應(yīng)與綜述資料的相應(yīng)內(nèi)容保持一致，性能指標(biāo)、檢驗方法的內(nèi)容可參考YY/T 1155設(shè)置，但每一性能指標(biāo)項目的具體要求應(yīng)與性能研究資料保持一致，具有確定的研究資料依據(jù)。 其中，應(yīng)在“性能指標(biāo)”和“檢驗方法”中明確寫明軟件組件全部臨床功能的要求和檢驗方法。 （七）產(chǎn)品注冊檢驗報告 同一注冊單元內(nèi)所檢驗的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。對同一注冊單元內(nèi)代表產(chǎn)品的選取應(yīng)考慮產(chǎn)品預(yù)期用途、性能指標(biāo)、安全指標(biāo)、結(jié)構(gòu)組成等，具體原則如下： 1.性能指標(biāo)、安全指標(biāo)和結(jié)構(gòu)組成一致，預(yù)期用途不同的產(chǎn)品，應(yīng)選取預(yù)期用途最多的型號規(guī)格作為代表產(chǎn)品。 2.預(yù)期用途一致，主要設(shè)計結(jié)構(gòu)存在差異，但差異未對安全性有效性造成顯著影響的產(chǎn)品，應(yīng)選取性能指標(biāo)標(biāo)稱值最高的型號規(guī)格作為有效性驗證的代表產(chǎn)品。同時，在電氣安全性能無法互相覆蓋時，應(yīng)對注冊單元內(nèi)每一型號規(guī)格產(chǎn)品均進行電氣安全指標(biāo)的注冊檢測。 3.同一注冊單元產(chǎn)品如包含多個軟件組件或多個版本的軟件組件，則每個軟件組件或每個版本軟件組件構(gòu)成的產(chǎn)品均應(yīng)作為一個檢測單元，除非檢測單元可以完整覆蓋注冊單元全部情況。 4.當(dāng)沒有充足證據(jù)能夠證明同一注冊單元內(nèi)不同型號規(guī)格產(chǎn)品之間電磁兼容性能可以覆蓋時，應(yīng)選取每一型號規(guī)格產(chǎn)品進行電磁兼容項目檢測。 對于代表產(chǎn)品的選擇，申請人應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)資料予以證明。對于不同型號規(guī)格產(chǎn)品之間電磁兼容性能可以覆蓋的情形，需由出具注冊檢驗報告的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)提供相關(guān)說明（可在預(yù)評價意見中體現(xiàn)）。 （八）產(chǎn)品說明書和最小銷售單元的標(biāo)簽樣稿 1.產(chǎn)品說明書 產(chǎn)品說明書應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求，至少包括以下內(nèi)容： （1）產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格； （2）注冊人的名稱、住所、聯(lián)系方式及售后服務(wù)單位，進口產(chǎn)品還應(yīng)當(dāng)載明代理人的名稱、住所及聯(lián)系方式； （3）生產(chǎn)企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號，委托生產(chǎn)的還應(yīng)當(dāng)標(biāo)注受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號； （4）醫(yī)療器械注冊證編號； （5）產(chǎn)品技術(shù)要求的編號； （6）產(chǎn)品性能、主要結(jié)構(gòu)組成、適用范圍： ①主要結(jié)構(gòu)組成 建議以實物照片/示意圖加文字的形式對申報產(chǎn)品的整體結(jié)構(gòu)進行描述，標(biāo)明各主要模塊的名稱（應(yīng)包含軟件組件，并注明軟件組件的名稱、型號規(guī)格和發(fā)布版本）。 建議以實物照片/透視圖/俯視圖/剖面圖加文字的形式對各主要模塊逐一進行描述，標(biāo)明每一主要模塊的主要組成結(jié)構(gòu)和主要元器件的名稱，對于重要元器件或功能零部件，建議單獨進行描述。 建議對軟件的主要功能進行描述，重點對用戶界面的整體情況和各功能窗口涉及的操作功能進行簡單介紹。 ②適用范圍 建議采用以下形式進行描述：“該產(chǎn)品采用法，與配套的檢測試劑共同使用，在臨床上用于對來源于人體的樣本中的被分析物進行定性或定量檢測，包括項目”。 ③反應(yīng)原理 建議對申報產(chǎn)品采用的化學(xué)發(fā)光反應(yīng)類型進行詳細描述，對發(fā)光劑的發(fā)光原理進行描述，可配合公式、示意圖等進行解釋，同時以文字加圖示的方式對該類發(fā)光劑的發(fā)光特點進行描述，主要是發(fā)光強度與時間之間、發(fā)光強度與被分析物含量之間的關(guān)系。 建議對申報產(chǎn)品采用的固相載體及其分離方式進行詳細描述。 建議以圖示加文字的形式對申報產(chǎn)品適用的每種免疫反應(yīng)模式進行分步驟詳細介紹，每步驟的圖示中均應(yīng)體現(xiàn)出該步驟狀態(tài)下反應(yīng)單元內(nèi)抗原、抗體、固相載體、發(fā)光劑等物質(zhì)的對應(yīng)狀態(tài)。 ④性能指標(biāo) 建議至少寫明以下內(nèi)容：產(chǎn)品尺寸、重量、儲存條件（溫度、濕度）、正常工作條件（溫度、濕度、海拔高度、電源要求）、分析通量、試劑位數(shù)量、樣品位數(shù)量。 （7）禁忌癥、注意事項、警示以及提示的內(nèi)容； （8）安裝和使用說明或者圖示： 建議以申報產(chǎn)品安裝調(diào)試完畢可開始正常工作作為初始狀態(tài)介紹具體的操作方法，詳細描述校準(zhǔn)、質(zhì)控、檢測設(shè)計（樣本排布、試劑選擇、檢測程序等）、結(jié)果傳輸和打印等每一步驟的詳細操作方式，主要是在用戶界面上如何操作應(yīng)有詳細的文字及圖示描述。 （9）產(chǎn)品維護和保養(yǎng)方法，特殊儲存、運輸條件、方法： ①維護和保養(yǎng) 建議以文字加圖示的方式對使用者能夠進行的維護保養(yǎng)措施，包括每日維護（如，非工作時間液路系統(tǒng)的維護方法、廢液桶更換方法）、每周維護（如，水容器和水瓶的清潔方法）、每月維護（如，清洗試劑探針的方法）、重點零部件維護（如，樣本架的維護保養(yǎng)方法）的具體內(nèi)容進行詳細描述。 ②故障排除 建議以列表方式對申報產(chǎn)品正常使用過程中可能出現(xiàn)的可由使用者自行排除的故障進行詳細描述，應(yīng)當(dāng)至少寫明故障的表現(xiàn)、可能原因、建議的處理方式。 （10）生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期： 注明產(chǎn)品的生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期。使用期限或者失效日期應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品有效期研究資料的內(nèi)容寫明具體日期，并注明確定依據(jù)。 考慮到儀器維護、保養(yǎng)、維修的情況，建議申請人可在產(chǎn)品說明書中注明有效期的同時，寫明儀器經(jīng)過正常的維護、保養(yǎng)、維修，仍然可以正常使用。 （11）配件清單，包括配件（適用的反應(yīng)杯/管/池的規(guī)格、適用的樣本管的規(guī)格、樣本架情況、急診樣本情況、條碼類型）、附屬品及損耗品，應(yīng)寫明每一配件的名稱、更換周期以及更換方法的說明等； （12）產(chǎn)品標(biāo)簽所用的圖形、符號、縮寫等內(nèi)容的解釋； （13）說明書的編制或者修訂日期； 上述各項目均應(yīng)當(dāng)包含在產(chǎn)品說明書中，但其中的詳細內(nèi)容可能因申請人和申報產(chǎn)品的不同而有所區(qū)別，或者某些項目的詳細內(nèi)容可能記載于其他文件（如維修保養(yǎng)手冊）中，此種情況下，申請人應(yīng)當(dāng)在提交產(chǎn)品說明書時另附文件予以說明。 產(chǎn)品說明書的內(nèi)容均應(yīng)有明確的來源，與綜述資料、研究資料等注冊申報資料的內(nèi)容保持一致。進口產(chǎn)品的原文說明書如缺少上述項目中的某些內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)品中文說明書中予以增加，涉及技術(shù)內(nèi)容且前述注冊申報資料中未包含的，建議提交相應(yīng)驗證資料。 2.最小銷售單元的標(biāo)簽樣稿 目前，全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀的體積還比較大，每臺分析儀的標(biāo)簽樣稿應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求，其內(nèi)容應(yīng)當(dāng)至少包括第十三條規(guī)定的所有適用內(nèi)容。如隨著工藝改進導(dǎo)致分析儀體積變小，而標(biāo)簽樣稿中無法標(biāo)明所有內(nèi)容時，可按第十三條最后一段的要求提交最小銷售單元的標(biāo)簽樣稿。 — 23 —— 附錄一 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀生產(chǎn)工藝流程圖舉例 附錄二 表2 申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容對比表 申報產(chǎn)品 《目錄》描述 結(jié)構(gòu)組成 根據(jù)申報產(chǎn)品具體情況，寫明組成模塊。 取樣中心、處理中心、廢液和供應(yīng)中心、系統(tǒng)控制中心等。 反應(yīng)原理 1. 化學(xué)發(fā)光反應(yīng)類型。 2. 免疫反應(yīng)模式。 3. 光信號與分析物濃度的關(guān)系。 抗原抗體相互結(jié)合的免疫學(xué)反應(yīng)為基礎(chǔ)，使用酶標(biāo)記或化學(xué)發(fā)光劑標(biāo)記抗原抗體，通過一系列級聯(lián)放大反應(yīng)，將光信號或電信號與分析物濃度等相聯(lián)系。 樣本類型 血清、血漿、全血、尿液、腦脊液等（按申報產(chǎn)品具體情況寫明） 人類體液。 被分析物 腫瘤標(biāo)志物、激素、致病性病原體抗原/抗體等（按申報產(chǎn)品具體情況寫明） 各種分析物，如腫瘤標(biāo)志物，病原體抗原抗體。 附錄三 表3 申報產(chǎn)品與目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械對比表 對比項目 目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊同類產(chǎn)品 申報產(chǎn)品 差異性 支持性資料概述 工作原理 1.化學(xué)發(fā)光反應(yīng)類型。 2.免疫反應(yīng)模式。 3.光信號與分析物濃度的關(guān)系。 結(jié)構(gòu)組成 根據(jù)申報產(chǎn)品具體情況，寫明組成模塊。 性能要求 參照行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1155的要求，逐項進行比較。 軟件核心功能 產(chǎn)品符合的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 適用范圍 樣本類型、被分析物類型 使用方法 工作環(huán)境、操作人員要求等 防范措施和警告 標(biāo)簽 產(chǎn)品說明書