微生物學與免疫學:第10章 遺傳和變易

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1、第十章 遺傳與變異第一節(jié) 細菌的遺傳與變異第二節(jié) 病毒的遺傳與變異第三節(jié) 微生物遺傳變異在醫(yī)學 上的應用第10章 微生物遺傳變異遺傳和變異是生物界存在的普遍現(xiàn)象。遺傳和變異是生物界存在的普遍現(xiàn)象。 遺傳遺傳細菌的子代與親代在生物學性狀上的相似細菌的子代與親代在生物學性狀上的相似性。遺傳是細菌維持種的基本特征性。遺傳是細菌維持種的基本特征 變異變異細菌的子代與親代在生物學性狀上的差異細菌的子代與親代在生物學性狀上的差異性。變異是細菌產生變種或新種,促進細菌的進性。變異是細菌產生變種或新種,促進細菌的進化?;?。變異分為兩種類型:變異分為兩種類型:l 基因型變異基因型變異:遺傳物質發(fā)生改變,可遺傳;

2、:遺傳物質發(fā)生改變,可遺傳;l 表型變異表型變異:遺傳物質未變,因環(huán)境因素表型發(fā)生:遺傳物質未變,因環(huán)境因素表型發(fā)生變化,不可遺傳。變化,不可遺傳。 一、細菌變異的現(xiàn)象 二、細菌遺傳變異的物質基礎 三、細菌變異的機制第1節(jié) 細菌的遺傳變異第1節(jié) 細菌遺傳變異一、細菌變異的現(xiàn)象l 1 .形態(tài)結構變異 L型菌;鞭毛 、莢膜、芽 胞變異等l 2.毒力變異 毒力減弱-疫苗制備;毒力增 強-細菌戰(zhàn)l 3.耐藥性變異 臨床治療中嚴重問題l 4.菌落變異 從光滑型(S) 粗糙型(R)l 5.抗原性變異 與細菌鑒定有關2022-3-45 2022-3-46 )二、細菌遺傳的物質基礎 染色體 質粒 噬菌體 轉座

3、子細菌染色體為一環(huán)狀雙股DNA鏈,呈超螺旋形式纏繞成團,構成核質(染色體長度約為菌體總長1000倍)。內含細菌主要的遺傳信息。 目前,已完成約80種細菌全基因序列測定,對深入研究細菌致病機制及進化有重要意義。(一)細菌染色體 (二)質粒 plasmid概念:細菌染色體外遺傳物質,是能自主復制的環(huán)狀雙鏈DNA分子。質粒攜帶有遺傳信息,控制某些特定的遺傳性狀,可獨立復制,與細菌的遺傳變異有關。 特征: 自我復制-可與染色體同步/不同步 決定細菌某些生物學性狀 可自行丟失及消除,不影響細菌存活 可轉移性-可以各種方式轉移到其它菌 相容性與不相容性-l 幾種質??纱嬖谟谕痪w內,稱相容性質粒l 兩種

4、結構相似密切相關的質粒不能穩(wěn)定地共存與同一宿主的現(xiàn)象稱為質粒的不相容性l種類:l致育質粒-(fertility plasmid)F質粒,產生性 菌毛-F+l毒力質粒- (virulence plasmid) Vi質粒,產 生相應毒素l耐藥質粒- (resistance plasmid) R質粒l細菌素質粒-Col質粒,產生細菌素l代謝質粒-編碼產生相關酶,如脲酶、枸櫞酸鹽 利用酶等(三)噬菌體(bacteriophage, phage) 噬菌體是感染細菌、真菌、放線菌或螺旋體等微生物的病毒,在葡萄球菌和志賀菌中首先發(fā)現(xiàn)。 病毒的特性: 個體微小,可以通過細菌濾器 沒有完整的細胞結構,由蛋白質和

5、核酸組成 專性細胞內寄生的微生物 分布極廣 噬菌體 噬菌體 bacteriophage ; phagephage噬菌體概述Twort 1915(英國)dHerelle 1917(法國) 噬菌體l發(fā)現(xiàn)lTwort 1915(英國)首先發(fā)現(xiàn)葡萄球菌噬菌體ldHerelle 1917(法國)發(fā)現(xiàn)并提純痢疾桿菌噬菌體1、噬菌體的生物學性狀 形態(tài) 個體小,需用電子顯微鏡觀察 蝌蚪形、微球形和絲形LG1 was isolated from chicken feces on an E. coli O157:H7 host, but it plaques on a wide range of E. coli,

6、 and a few Enterobacteriaceae. The black bars are size bars representing 100 nm. 噬菌體大腸埃希菌T2噬菌體蝌蚪形噬菌體結構模式圖 噬菌體 頭部:內含DNA/RNA尾部:包括中空尾管、尾鞘、尾絲、尾刺等。尾絲是吸附宿主細胞表面特殊受體部位。頭部尾部尾鞘收縮尾絲與受體菌表面結合特異性特異性特異性! 噬菌體2、噬菌體的種類及生活周期毒性噬菌體-溶菌周期溫和性噬菌體-溶原周期 毒性噬菌體(virulent phage)能在宿主菌細胞內復制增殖,產生許多子代噬菌體,并最終裂解細菌,稱為毒性噬菌體。 噬菌體 毒性噬菌體的增殖

7、與溶菌周期毒性噬菌體的增殖與溶菌周期 毒性噬菌體在敏感菌內以復制方式進行增殖,增殖過毒性噬菌體在敏感菌內以復制方式進行增殖,增殖過程包括程包括(1 1)吸附)吸附:是噬菌體與細菌表面受體是噬菌體與細菌表面受體特異性結合特異性結合的過的過程。程。(2 2)穿入)穿入:有尾噬菌體吸附宿主后,借助尾部末端含:有尾噬菌體吸附宿主后,借助尾部末端含有的一種類似溶菌酶的物質,在細菌細胞壁上溶一小有的一種類似溶菌酶的物質,在細菌細胞壁上溶一小孔,然后通過尾鞘的收縮,將頭部孔,然后通過尾鞘的收縮,將頭部DNADNA注入注入細菌體內,細菌體內,而蛋白衣殼留在菌細胞外。而蛋白衣殼留在菌細胞外。 (3 3)生物合成

8、)生物合成: : 轉錄形成轉錄形成mRNAmRNA,轉移成噬菌體所需的,轉移成噬菌體所需的酶、調節(jié)蛋白和結構蛋白。酶、調節(jié)蛋白和結構蛋白。(4 4)成熟與釋放)成熟與釋放: :蛋白質和核酸合成后,在細胞質內蛋白質和核酸合成后,在細胞質內按一定程序裝配成成熟的噬菌體。裂解宿主,釋放噬按一定程序裝配成成熟的噬菌體。裂解宿主,釋放噬菌體顆粒。菌體顆粒。2022-3-420毒性噬菌體溶菌現(xiàn)象 液體培養(yǎng)基:使渾濁菌液變?yōu)槌吻? 固體培養(yǎng)基:菌膜表面可有透亮的溶菌空斑出現(xiàn)。一個空斑系由一個噬菌體復制增殖并裂解細菌后形成的,稱為噬菌斑(plaque) 若將噬菌體按一定倍數(shù)稀釋,通過噬斑計數(shù),可測知一定體積內

9、的噬斑形成單位數(shù)目,即噬菌體的數(shù)量。 噬菌體噬菌斑 噬菌體溫和噬菌體 溫和噬菌體(temperate phage)噬菌體基因與宿主菌染色體整合,不產生子代噬菌體,但噬菌體DNA能隨細菌DNA復制,并隨細菌的分裂而傳代,稱為溫和噬菌體或溶原性噬菌體(lysogenic phage)。 噬菌體溫和噬菌體 前噬菌體整合在細菌基因組中的噬菌體基因組稱為前噬菌體(prophage) 溶原性細菌帶有前噬菌體基因組的細菌稱為溶原性細菌(lysogenic bacterium) 噬菌體溫和噬菌體的溶原性周期 噬菌體phage前噬菌體溶原菌溶原性噬菌體 溶原狀態(tài)十分穩(wěn)定,能經(jīng)歷許多代在某些條件如紫外線、X線、致

10、癌劑、突變劑等作用下,可中斷溶原狀態(tài)進入溶菌性狀態(tài) 噬菌體 前噬菌體可在各種理化、生物因素誘導下或自發(fā)脫離宿主菌 溶菌 細菌裂解(稱為前噬菌體的誘導與切離,發(fā)生率為10-2-10-5),產生新的成熟噬菌體。故溶原性噬菌體具有溶菌性及溶原性二個周期。噬菌體溫和噬菌體 噬菌體 1、細菌的鑒定與分型,流行病學調查,傳染源追蹤2、分子生物學研究工具 3、某些耐藥菌臨床感染的治療 噬菌體噬菌體的應用 四、轉座子( transposon, Tn)第5章 微生物遺傳變異l概念:l 是一類在細菌染色體、質?;蚴删w之間可自行移動的特異性的獨立的DNA片段。 意義: 改變遺傳物質的核苷酸序列 影響插入點附近基因

11、的表達(失活) 直接插入一段新序列,造成基因的轉移和重組l均能造成細菌性狀的變異轉座子種類:1.插入序列2.轉座子第5章 微生物遺傳變異 1.插入序列( insertion sequence,IS) 結構較簡單,長度小于2Kb。只帶有自身插入所需要的酶基因,不帶有任何與插入無關的基因。 插入后與插入點附近的序列共同起作用。如有些質粒和染色體上,有一些相同的IS,因此質粒就可以經(jīng)同源性重組插入到染色體中,形成一種高頻重組株(Hfr)。 2.轉座子( transposon, Tn) 結構較復雜,分子量大(2Kb以上)以上),除了含有與轉位有關的基因外,還至少攜帶1個決定細菌遺傳性狀有關的基因(如耐

12、藥性基因、重金屬抗性基因、毒素基因等)。l其中以帶有耐藥性基因的Tn研究的最多,當Tn插入時,一方面可引起插入基因的失活、另一方面帶入了耐藥基因使細菌獲得了耐藥性。第5章 微生物遺傳變異復合轉座子的結構IS未端反向重復中心序列IS-與轉座子插入有關中心序列-攜帶有特殊基因(如耐藥基因等)第5章 微生物遺傳變異- 轉 座 子 攜帶的耐藥/毒素基因- Tn1 Tn2 Tn3 AP(氨芐青霉素) Tn4 AP、SM(鏈霉素)、Su(磺胺) Tn5 Tn6 Km (卡那霉素)Ble(博來霉素) Tn1681 大腸埃希菌(腸毒素基因) Tn971、551 Em(紅霉素)-第5章 微生物遺傳變異 常見轉座

13、子種類 總之 轉座子廣泛存在于細菌中,由于轉座子的轉位,可以造成細菌的耐藥基因、毒力基因等在細菌中傳播和重排。 轉座子也是目前基因工程和遺傳學研究的重要工具。第5章 微生物遺傳變異三、 細菌變異的機制 基因突變 基因的轉移與重組 (一)基因突變概念 突變 mutation 指細菌遺傳物質的結構突然發(fā)生的穩(wěn)定性的改變,可遺傳子代。根據(jù)涉及基因的多少分為點突變及染色體畸變二種基因突變 (二) 基因突變的規(guī)律: 1、突變率 細菌自發(fā)突變率低 約為106109 ,在一些突變劑誘導下突變率可大大提高。 2、突變與選擇 細菌突變隨機產生,不定向的,不受環(huán)境因素的影響,但在一定條件下被選擇出來?;蛲蛔兺蛔?/p>

14、與選擇證明實驗影印培養(yǎng) replica plating (Lederberg 1952)證明:耐藥突變是自發(fā)的、隨機的,藥物只起選擇作用無抗生素平板含抗生素平板標記點2耐藥菌株影印用無菌絲絨布影印后絲絨布上對應菌落1含抗生素培養(yǎng)管(細菌生長 混濁)3 含抗生素培養(yǎng)管(細菌不生長 澄清)3 3、回復突變 野生型(自然環(huán)境下的表型株) 突變型(發(fā)生了基因突變的菌株)突變回復突變野生型突變型基因突變的特征基因突變的特征:自發(fā)性和稀少性、不對應性、獨立 性、可誘發(fā)性、可遺傳性和可逆性 基因的轉移與重組 二個細菌間部分遺傳基因,可以發(fā)生轉移(gene transfer)和重組 (recombinatio

15、n),使受體菌獲得新的遺傳性狀。 細菌基因轉移和重組的方式: 轉化 (transformation) 接合 (conjugation) 轉導 (transduction) 溶原性轉換 (lysogenic conversion) 原生質體融合(protoplast fusion)(一)轉化 transformation 概念 供體菌游離的DNA片段直接被受體菌攝取,使受體菌獲得供體菌部分遺傳性狀的過程。小鼠體內肺炎球菌轉化經(jīng)典試驗有莢膜肺炎鏈球菌(活菌)IIIS無莢膜肺炎鏈球菌(活菌)IIR有莢膜肺炎鏈球菌(死菌)IIISIIR活菌+IIIS死菌或IIR活菌+提取的IIIS DNA分離出III

16、S型有莢膜的活菌小鼠體內肺炎鏈球菌轉化試驗Griffith(1928)分離出IIIS 轉化的DNA片段稱 轉化因子,雙鏈、未變性 轉化因子分子量小于1107,不超過1020個基因,才可能被受體菌攝取 受體菌必須處于感受態(tài) competence時,才能攝取轉化因子 攝入的供體菌DNA片段與受體菌相應DNA重組 重組菌;重組菌繁殖時,就可形成重組突變株,獲得供體菌的某些性狀。(二)接合 conjugation 概念 供體菌通過性菌毛將遺傳物質(質粒)傳遞給受體菌(通過接合傳遞的質粒有F質粒、R質粒、Col質粒、毒力質粒)細菌接合示意圖 掃描電鏡15000接合 F因子的傳遞 F因子經(jīng)接合傳遞后在受體

17、菌中可有三種存在方式: F質粒在受體菌中單獨存在,使F- 菌轉變?yōu)镕+ 菌,長出性菌毛。F質粒經(jīng)接合傳遞后,與染色體重組,形成高頻重組株 high frequency recombinant,Hfr。 Hfr的細菌,其染色體上帶有F質粒,因此,也可產生性菌毛形成高頻重組株:F質粒與細菌染色體整合,并使細菌長出性菌毛高頻重組株HfrHfr 中的F質粒有時也可從Hfr 中脫離下來。又形成了質粒脫離下來的F質粒上可以帶有染色體上鄰近的一些基因,這種質粒稱為F質粒F因子轉移與復制形成高頻重組株HfrHfrHfr形成F質粒F從Hfr上脫離的F因此,帶有F質粒、 Hfr、F質粒的細菌均是 F+陽性菌,有性

18、菌毛,可與F- 菌接合 R質粒的傳遞 目前,臨床上多重耐藥菌株的出現(xiàn)與R質粒通過接合傳遞密切有關。R質粒組成: 耐藥傳遞因子(resistance transfer resistance transfer factor,RTF)factor,RTF) RTF類似F因子,可編碼產生性菌毛并以接合方式轉移。耐藥決定因子(r r決定因子)決定因子) r決定因子兩端的IS可與RTF相連;且可有多個Tn連接排列是造成多重耐藥的原因。RTFISR決定因子Tn9Tn4Tn5Tn9 耐氯霉素Tn4 耐氨芐青霉素、鏈霉素等Tn5 耐卡那霉素R質粒組成示意圖(三)轉導 transduction 概念 以溫和噬菌體

19、為載體,將供體菌的遺傳物質轉移到受體菌中,使受體菌獲得新的遺傳性狀。 噬菌體種類 毒性噬菌體溫和噬菌體(復習) 溶原噬菌體的溶原期與裂解期交替進行,此時溫和噬菌體起轉導載體作用 轉導方式(普遍性轉導、局限性轉導) 普遍性轉導-通過完全缺陷噬菌體完全缺陷噬菌體對供體菌任何DNA的誤包,而實現(xiàn)其遺傳性狀傳遞至受體菌的轉導現(xiàn)象。 前噬菌體從溶原菌染色體上脫離,進入溶菌周期。裝配時可能發(fā)生裝配錯誤,將細菌的DNA片段裝入噬菌體衣殼內,形成一個轉導噬菌體。轉導噬菌再感染其它細菌,并進入溶原周期,就可導致細菌間基因的轉移和重組 轉導可轉移較大片段的DNA,而且由于噬菌體衣殼的保護,不易被降解,故轉化效率較

20、高。 普遍性轉導與溫和噬菌體裂解期有關 普遍性轉導的結果有二種-完全轉導、流產轉導 普遍性轉導示意圖整合成功完全轉導整合失敗流產轉導噬菌體DNA細菌DNA細菌被裂解感染新的細菌供體菌DNA與受體菌DNA整合 局限性轉導 是前噬菌體從宿主菌染色體上脫離時發(fā)生偏差,將前噬菌體兩側的宿主基因(如大腸桿菌染色體轉導的半乳糖酶基因或生物素基因)轉移到受體菌,使受體菌發(fā)生遺傳性狀的改變的過程。 由部分缺陷的溫和噬菌體介導。由部分缺陷的溫和噬菌體介導。 只限于供體菌的個別基因只限于供體菌的個別基因 galbio噬菌體DNA正常偏離galbio噬菌體DNAgalbio噬菌體DNAgalbio噬菌體DNAgal

21、bio噬菌體DNAgalbio噬菌體DNA局限性轉導示意圖(四)溶原性轉換 lysogenic conversion概念 溫和噬菌體以前噬菌體形式存在于細菌染色體中,并導致細菌基因型發(fā)生改變,使溶原性細菌獲得了新的性狀。 如白喉棒狀桿菌、如白喉棒狀桿菌、A A群鏈球菌、產氣莢膜梭菌群鏈球菌、產氣莢膜梭菌或肉毒梭菌等均可溫和噬菌體的溶原性轉換而產或肉毒梭菌等均可溫和噬菌體的溶原性轉換而產生相應的致熱外毒素。金黃色葡萄球菌溶血素的生相應的致熱外毒素。金黃色葡萄球菌溶血素的產生,以及沙門菌、志賀菌等的抗原結構和血清產生,以及沙門菌、志賀菌等的抗原結構和血清型別都與溶原性轉換有關型別都與溶原性轉換有關

22、 舉例 不產毒素白喉棒狀桿菌(無致病性) 攜帶 棒狀桿菌噬菌體 產毒素性白喉棒狀桿菌 致病(五)原生質體融合protoplast fusion 概念: 將兩個不同的細菌在溶菌酶或青霉素作用下,失去細胞壁成為原生質體后進行融合的過程 在聚乙二醇存在下,使兩個細胞原生質融合,融合后的細胞形成二倍體細胞,具有兩套染色體,表現(xiàn)兩者的特征。 常用作生物工程的研究 第三節(jié) 病毒的遺傳變異病毒基因的突變1、條件致死突變株 如 溫度敏感突變株(ts突變株)(temperature sensitive mutant,): 僅能在容納性溫度28-31下增殖,在非容納性溫度/限制性溫度下不能增殖。 Ts株一般毒力明

23、顯降低,常用來制備疫苗v 野生型動物病毒則可在較大溫度范圍內(20-39.5)增殖,毒力較強。2、缺陷型干擾突變株 因病毒基因組中堿基缺失突變引起的,核酸含量明顯減少,需輔助病毒的幫助下才能正常復制增殖。3、宿主范圍突變株 基因突變而擴大了感染宿主細胞范圍,及時發(fā)現(xiàn)有利于監(jiān)控疾病。如禽流感病毒 人4、耐藥突變株 分析病毒酶編碼區(qū)基因,有利于發(fā)現(xiàn)新抗病毒藥物v病毒的基因重組與重配 多重復活作用( multiple reactivation):滅活病毒間能經(jīng)基因重組而出現(xiàn)感染性病毒后代,叫。v表型混合二株病毒共同感染同一細胞時,在成熟裝配階段,發(fā)生了錯誤裝配而導致的子代病毒表型改變。無包膜的病毒中

24、發(fā)生的表型混合叫核殼轉移:同一細胞A病毒B病毒A病毒B病毒表型混合變異株第四節(jié) 微生物遺傳變異的實際意義 一、細菌變異在臨床診斷中的意義 二、在檢測致癌物質方面的應用。 三、耐藥性變異與抗生素的應用 四、毒力變異與疾病的預防 五、生物工程與基因工程 名詞解釋突變 質粒 轉化 接合 轉導 溶原性轉換 轉座子 毒性噬菌體 溫和噬菌體 前噬菌體 溶原性細菌思考題1.了解細菌遺傳變異的物質基礎及其現(xiàn)象 2.何謂普遍性轉導、局限性轉導3.質粒的特性,R質粒有何臨床意義? 4.了解細菌遺傳變異在醫(yī)學中的意義本章要點 Plasmid 質粒 prophage 前噬菌體 lysogenic bacterium 溶原性細菌本章專業(yè)英語第5章 細菌的遺傳變異 virulent phage 毒性噬菌體 temperate phage 溫和噬菌體 mutation 突變 transformation 轉化 conjugation 接合 trnsduction 轉導 lysogenic conversion 溶原性轉換 protoplast fusion 原生質體融合本章專業(yè)英語詞匯 噬菌體

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