肝膽疾病的生物化學(xué)診斷PPT演示課件

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肝膽疾病的 生物化學(xué)診斷,退出,,主要內(nèi)容,一、解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與生物化學(xué)功能,二、肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用,三、膽紅素與膽汁酸代謝及其異常,四、肝病的生物化學(xué)代謝紊亂,五、肝膽疾病的肝功能實驗室檢查,六、肝功能檢驗項目選擇原則與評價,,第一節(jié) 解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與生物化學(xué)功能,一、解剖結(jié)構(gòu)特點,返回章,二、肝臟的生物化學(xué)功能,三、肝細胞損傷時的代謝變化,,1. 血管豐富—門靜脈和肝動脈雙重血供，且有肝靜脈和膽道系統(tǒng)排泄 2. 微細結(jié)構(gòu) 3.化學(xué)組成---含眾多酶系,物質(zhì)的轉(zhuǎn)運基礎(chǔ)---大量微絨毛 物質(zhì)交換的基礎(chǔ)---較高通透性 能量保證的基礎(chǔ)---線粒體豐富 物質(zhì)代謝的基礎(chǔ)---亞細胞結(jié)構(gòu)豐富,,故肝臟有“物質(zhì)代謝中樞”之稱！,一、解剖結(jié)構(gòu)特點,返回節(jié),二、肝臟的生物化學(xué)功能,,人肝細胞生長因子結(jié)構(gòu),1. 代謝功能（參與糖、蛋白 質(zhì)、脂類和維生素等物質(zhì) 代謝） 2. 生物轉(zhuǎn)化作用 3. 分泌和排泄功能 4. 造血功能 5. 激素的滅活 6. 肝臟再生功能,返回節(jié),三、肝細胞損傷時的代謝變化,1.急性肝損害時，血漿蛋白質(zhì)濃度變化不大。 慢性肝病時: 血漿清蛋白降低，γ-球蛋白升高，出現(xiàn)清蛋 白與球蛋白（A/G）的比值降低，甚至倒置。 血漿尿素水平呈低值。 血氨增高。 支鏈氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。,返回節(jié),2. 糖代謝變化 磷酸戊糖途徑和糖酵解途徑相對增強，血中丙酮酸含量可顯著上升。 嚴重肝病時糖有氧氧化及三羧酸循環(huán)運轉(zhuǎn)失常。 血糖濃度難以維持正常水平。 糖耐糖曲線異常，可呈低平型、高峰型、高坡型等異常曲線 。,返回節(jié),3. 脂類代謝變化 脂類消化吸收不良。 肝內(nèi)脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障礙，不能有效合成脂蛋白輸出，脂肪在肝細胞內(nèi)沉積而形成脂肪肝。 糖代謝異常，脂肪動員增加，導(dǎo)致酮血癥 。 血漿膽固醇酯/膽固醇的比值下降。 血漿脂蛋白電泳譜異常，出現(xiàn)低密度脂蛋白(LDL)積累 。,返回節(jié),,一、生物轉(zhuǎn)化的概念,第二節(jié) 肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用,二、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型,三、生物轉(zhuǎn)化的特點,返回章,1. 生物轉(zhuǎn)化的定義 一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過程稱為生物轉(zhuǎn)化 2. 生物轉(zhuǎn)化的對象,非營養(yǎng)物質(zhì),,內(nèi)源性：如激素、胺類等,外源性：如藥物、毒物等,一、生物轉(zhuǎn)化的概念,返回節(jié),二、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型,1. 第一相反應(yīng)：氧化反應(yīng) 還原反應(yīng) 水解反應(yīng) 2. 第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng) * 有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。 * 有些物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變 仍不大，必須與某些極性更強的物質(zhì)結(jié)合, 即第二相反應(yīng)，才最終排出。,返回節(jié),1. 微粒體依賴P450加單氧酶系 部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))。 組成：Cyt P450,NADPH+H+，NADPH-細胞色素P450還原酶。 催化的基本反應(yīng)。 RH+O2+NADPH+H+ ? ROH+NADP++H2O 基本特點: 能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶 (如圖, 示例)。,返回節(jié),返回節(jié),,多環(huán)芳烴的生 物轉(zhuǎn)化過程,返回節(jié),2. 線粒體單胺氧化酶系 存在部位：線粒體內(nèi) 催化的反應(yīng): 催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛,RCH2NH2+H2O2,,RCHO+NH3+H2O,返回節(jié),3. 醇脫氫酶及醛脫氫酶系 存在部位：胞液 催化的反應(yīng) 醇脫氫酶(ADH)催化醇類氧化成酸 醛脫氫酶(ALDH)催化醛類生成酸 還原反應(yīng): 此類酶的活性一般不高 存在部位：微粒體 催化反應(yīng): 硝基還原酶類 和偶氮還原酶類 在無氧條件下，生成胺類。,返回節(jié),水解反應(yīng) 分布廣泛 種類繁多---肝細胞中有各種水解酶。 結(jié)合反應(yīng)—第二相反應(yīng) 存在部位：微粒體、胞液和線粒體內(nèi) 結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、 毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。 結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨 酸、乙酰基、甲基等物質(zhì)或基團。,返回節(jié),,1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)——最多見的結(jié)合反應(yīng),葡萄糖醛酸基的直接供體----尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 催化酶----葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UGT), 示例:,苯β葡糖醛酸苷,+ UDP,苯酚,+ UDPGA,,UDPG脫氫酶,,,,2NAD+,2NADH+ 2H+,UDPG,UDPGA,返回節(jié),,2. 硫酸結(jié)合反應(yīng),硫酸供體--3′－磷酸腺苷-5′－磷酸硫酸( PAPS) 催化酶--硫酸轉(zhuǎn)移酶 示例:,雌酮,雌酮硫酸酯,＋PAP,HO3SO,返回節(jié),,3. 酰基化反應(yīng),異煙肼 乙酰輔酶A 乙酰異煙肼 輔酶A,+CH3CO~CoA,,+HS-CoA,返回節(jié),,4. 谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng),環(huán)氧萘 谷胱甘肽 S-二氫萘醇谷胱甘肽,返回節(jié),,5. 甲基化反應(yīng),甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),+,,,S -腺苷甲硫氨酸,甲基轉(zhuǎn)移酶,+,,,S -腺苷同型半胱氨酸,尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺,,返回節(jié),,三、生物轉(zhuǎn)化的特點,連續(xù)性 多樣性 解毒與致毒雙重性,返回節(jié),,第三節(jié) 膽紅素與膽汁酸代謝及其異常,一、膽紅素代謝與黃疸,返回章,二、膽汁酸代謝及其異常,1. 膽紅素來源 體內(nèi)的鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、 細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶（如圖）。,（一）膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運,一、膽紅素代謝與黃疸,返回節(jié),,,,膽紅素來源,1）衰老的RBC破壞、降解,2）無效紅細胞生成,3）非血紅蛋白的血紅素蛋白質(zhì) （細胞色素、過氧化物酶、 肌紅蛋白等）分解,分流膽紅素 （20%）,主流膽紅素 （80%）,返回節(jié),2.膽紅素的生成過程,,,,,,,衰老的RBC,Hb,膽紅素Ⅸa,CO和鐵,膽綠素,氨基酸,血紅素,珠蛋白,血紅素加單氧酶,膽綠素還原酶,O2、NADPH,肝、脾、骨髓 （微粒體、胞液）,網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),膽紅素的性質(zhì)：親脂疏水，對大腦具有毒性作用,返回節(jié),膽紅素的生成過程,,,+,+,,,+,+,C10,膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖,返回節(jié),3．膽紅素轉(zhuǎn)運,,,運輸形式,競爭結(jié)合劑,意 義,膽紅素－α1-球蛋白（少部分）,---如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等,膽紅素－清蛋白復(fù)合體（主要）,增加膽紅素在血漿中的溶解度，便于運輸,限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用,返回節(jié),4. 膽紅素在肝細胞內(nèi)轉(zhuǎn)變,1）攝取---膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細胞膜表面進 入肝細胞。,,肝內(nèi)運輸,,膽紅素攝取的 有效性取決于,肝細胞膜上特異的載體蛋白,肝細胞內(nèi)Y蛋白和Z蛋白兩種受體蛋白,以“膽紅素－Y蛋白”(膽紅素－Z蛋白) 形式送至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 這是一個耗能的可逆的過程。,返回節(jié),,2）轉(zhuǎn)化,部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì) 反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要結(jié)合物為UDPGA） 酶： 葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶。 產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。 目的：既有利于膽紅素隨膽汁排泄，又限制其通過生物膜而起到解毒作用。,返回節(jié),,,,膽紅素 + UDP -葡糖醛酸,膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDP （10 % ～20%）,UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶,膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸,膽紅素葡糖醛酸二酯 + UDP （80 % ～ 90%）,葡糖醛酸膽紅素的生成,返回節(jié),C10,膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu),返回節(jié),,3）排泄,結(jié)合膽紅素通過毛細膽管膜上的主動轉(zhuǎn)運載體，從肝細胞毛細膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。 轉(zhuǎn)運形式：逆濃度梯度的能量依賴的主動轉(zhuǎn)運過程。,返回節(jié),5. 膽紅素在腸管中的變化及其腸肝循環(huán),,,,,﹡膽素原：中膽素原，糞膽素原，d -尿膽素原,﹡膽 素：i -尿膽素，糞膽素， d -尿膽素,膽素,膽素原,游離膽紅素,結(jié)合膽紅素,β-葡萄糖醛酸苷酶,還原,氧化,葡萄糖醛酸,返回節(jié),膽紅素與膽酸的生成反應(yīng),,,膽素原腸肝循環(huán)的概念 　腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。,膽素原的腸肝循環(huán),返回節(jié),,（10～20%）,2～5%,膽素原腸肝循環(huán)的過程,,膽紅素代謝通路,返回節(jié),,（二）膽紅素代謝紊亂與黃疸,1. 黃疸的概念： 　凡能引起膽紅素生成過多、或肝細胞對膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄過程發(fā)生障礙等因素均可使血中膽紅素增高，而出現(xiàn)高膽紅素血癥。 　膽紅素是金黃色色素，當(dāng)血清中濃度高時，則可擴散入組織，組織被染黃，稱為黃疸。 隱性黃疸：< 34.2 ?mol/L，外觀看不出。 顯性黃疸：≥34.2 ?mol/L，有黃染的現(xiàn)象。,返回節(jié),,2. 黃疸的類型,根據(jù)肉眼可否見到黃染現(xiàn)象分為： ---顯性黃疸和隱性黃疸。 根據(jù)發(fā)病原因可分為： ---溶血性、肝細胞性和梗阻性黃疸。 根據(jù)病變部位可分為： ---肝前性、肝性和肝后性黃疸。 根據(jù)血中升高的膽紅素的類型分為： ---高未結(jié)合膽紅素性黃疸及高結(jié)合膽紅素性黃疸。,返回節(jié),,（三）黃疸的成因與發(fā)生機制,膽紅素形成過多 肝細胞處理膽紅素的能力下降 膽紅素在肝外的排泄障礙,返回節(jié),,1.膽紅素形成過多---溶血性黃疸 代謝特點 血中未結(jié)合膽紅素含量增高；總膽紅素升高，結(jié)合膽紅素僅為總膽紅素的20%。 未結(jié)合膽紅素不能由腎小球濾過，故尿中無膽紅素排出。 肝最大限度地處理和排泄膽紅素，因而腸道中形成的膽素原增多，糞便排出的膽素原也增多，糞便顏色加深。 尿中排出的膽素原也相應(yīng)增加，膽紅素陰性。 ------高未結(jié)合膽紅素血癥,返回節(jié),2.肝細胞處理能力下降--肝細胞性黃疸 代謝特點 血中兩種膽紅素含量都增高?？偰懠t素升高，結(jié)合膽紅素占總膽紅素的35%以上。 結(jié)合膽紅素可由腎小球濾過，尿中出現(xiàn)膽紅素。 結(jié)合膽紅素在肝內(nèi)生成減少，糞便顏色變淺。 尿中膽素原含量變化不定。一方面是從腸吸收的膽素原不能有效地隨膽汁排出，使血中膽素原增加，尿中膽素原增加；另一方面是肝實質(zhì)性損傷及炎癥、腫脹等造成肝、膽管阻塞，結(jié)合膽紅素不能排入腸道，尿中膽素原減少。 ------高未結(jié)合和結(jié)合膽紅素血癥,返回節(jié),3.膽紅素排泄障礙---阻塞性黃疸 代謝特點 血中結(jié)合膽紅素含量增高，總膽紅素升高，結(jié)合膽紅素占總膽紅素的50%以上。 結(jié)合膽紅素能被腎小球濾過，尿中出現(xiàn)膽紅素。 膽紅素不易或不能隨膽汁排入腸道，因而腸腔膽素原很少或缺失，糞便顏色變淺或呈灰白色。 尿中排出的膽素原也相應(yīng)變少，膽紅素陽性。 ------高結(jié)合膽紅素血癥,返回節(jié),新生兒生理性黃疸的成因,生下后，血液內(nèi)原來過多的紅細胞被破壞，未結(jié) 合膽紅素生成過多。 肝細胞內(nèi)載體蛋白—Y蛋白少，肝細胞攝取未結(jié)合 膽紅素的能力不足。 肝細胞內(nèi)膽紅素葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶生成不足， 結(jié)合膽紅素生成少。 肝細胞膽汁分泌器發(fā)育不完善，對肝膽汁分泌的 潛力不大。 母乳中含有孕二醇，對葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶有 抑制作用。,返回節(jié),,（四）黃疸的實驗室檢查,膽紅素代謝實驗 血清酶學(xué)檢查 血脂分析 血液學(xué)檢查,返回節(jié),三種類型黃疸的實驗室鑒別診斷,返回節(jié),肝細胞性黃疸和梗阻性黃疸實驗室鑒別診斷,返回節(jié),,二、膽汁酸代謝及其異常,1.膽汁酸的類型,按結(jié)構(gòu)分 按來源分,,游離膽汁酸---CA,CDCA,DCA,LCA,結(jié)合膽汁酸---與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合,,初級膽汁酸,次級膽汁酸,返回節(jié),,例：膽酸,例：鵝脫氧膽酸,游離膽汁酸,返回節(jié),,例：牛磺膽酸,例：甘氨膽酸,結(jié)合膽汁酸,返回節(jié),,,概念： 　　是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸。 類型： 　　膽酸(CA)、鵝脫氧膽酸(CDCA)及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。 部位：肝細胞的胞液和微粒體中 原料：膽固醇,初級膽汁酸,概念：在腸道細菌作用下初級膽汁酸 7α-羥基脫 氧后生成的膽汁酸 類型：脫氧膽酸(DCA) 、石膽酸(LCA)及相應(yīng)結(jié)合型 　　　膽汁酸 部位：小腸下段和大腸,次級膽汁酸,返回節(jié),2. 膽汁酸代謝,,,,,,,,,1) 初級膽汁酸形成,還原、側(cè)鏈修飾,膽酸（3α，7α，12α 三羥膽固烷酸，CA）,脫氧膽酸 （3α，7α二羥膽固烷酸，CDCA）,7α，12α二羥 4膽固烯3酮,7α羥4膽固烯3酮,7α羥膽固醇,膽固醇,12α羥化酶,氧化異構(gòu),7α羥化酶,,返回節(jié),,2) 次級膽汁酸形成,初級膽汁酸,次級膽汁酸,返回節(jié),,初級膽汁酸,次級膽汁酸,返回節(jié),概念： 　 膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈 又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次 排入腸腔的過程。 意義： 　 將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對膽汁酸的 生理需要，促進脂類的消化吸收。,3) 膽汁酸腸肝循環(huán),返回節(jié),膽汁酸腸肝循環(huán)的過程,返回節(jié),,3. 膽汁酸代謝異常,膽汁酸代謝遺傳性缺陷 肝膽疾病時的代謝異常 腸道疾病時的代謝異常 高脂蛋白血癥時的代謝異常,返回節(jié),1. 肝膽疾病患者，血清膽汁酸水平無區(qū)別升高。 2. 對肝功能評估具有較高的診斷靈敏度，尤其是餐后 ２小時檢測。 3. TBA檢測可用來區(qū)別高膽紅素血癥和膽汁淤積。 4. CA/CDCA比值可作為膽道梗阻性病變和肝實質(zhì)細 胞性病變的鑒別指標。比值＞１，見于膽道梗阻性 病變；反之，見于肝實質(zhì)細胞性病變。,肝膽疾病與TBA,返回節(jié),在小腸疾病時，可引起膽汁酸代謝異常，如回腸切除、炎癥或分流（如造漏）等，因膽汁酸的腸肝循環(huán)受阻，膽汁酸回到肝臟的量減少，血清膽汁酸水平降低；同時，由于膽汁酸返回肝臟減少，反饋抑制減弱，致肝臟膽汁酸的合成加速，血清膽固醇濃度減低?？梢娧迥懼崴浇档褪腔啬c功能紊亂的一個反映。,腸道疾病與TBA,返回節(jié),膽汁酸的生成是內(nèi)源性膽固醇的主要代謝去路，而膽汁酸的合成又依賴自身的負反饋調(diào)控。 肝細胞依靠膽汁酸的乳化及其形成的混合微團作用而隨膽汁分泌排泄膽固醇，因此膽汁酸的合成和分泌必然影響膽固醇的排泄。 膽汁酸協(xié)助食物膽固醇的吸收，而吸收的膽固醇可直接調(diào)控腸壁細胞及肝細胞內(nèi)膽固醇的合成。 因此，高脂蛋白血癥時的代謝紊亂必然涉及膽汁酸的代謝異常。,高脂蛋白血癥與膽汁酸代謝,返回節(jié),,第四節(jié) 肝病的生物化學(xué)代謝紊亂,一、肝硬化的臨床生物化學(xué),二、乙醇性肝臟疾病的生物化學(xué),四、膽石癥的臨床生物化學(xué),三、肝昏迷的臨床生物化學(xué),五、肝癌的臨床生物化學(xué),返回章,1.肝硬化的生物化學(xué)機制 缺氧和炎癥刺激，導(dǎo)致膠原纖維合成增強。以I型及Ⅲ型為主。 機體免疫機能不足，肝細胞反復(fù)遭受HBV破壞，以及肝細胞結(jié)節(jié)狀再生，纖維組織不斷增生，導(dǎo)致肝硬化。 跟Kuffer細胞分泌多種細胞因子及膠原酶等生物活性物質(zhì)以及儲脂細胞產(chǎn)生膠原等有關(guān)。 涉及許多遺傳因素，這已成為肝細胞對損傷反應(yīng)的獨立病原因素。肝細胞和膽管上皮細胞內(nèi)角蛋白的表達異常等都與肝纖維化有關(guān)。,一、肝硬化的臨床生物化學(xué),返回節(jié),肝功能實驗 其他生物化學(xué)檢查----透明質(zhì)酸（HA），層黏連蛋白（LN），Ⅲ型膠原前肽（PIIIP），IV型膠原等均不同程度增高。 對肝硬化的確診及療效觀察目前仍依靠穿刺肝組織活檢。,2. 肝纖維化的生物化學(xué)診斷,,1. 血清蛋白質(zhì)檢測-- TP↓,ALB↓,A/G,β,γ球蛋白↑ 2.血清膽紅素與膽汁酸---兩者呈不同程度升高 3. 血清酶類---ALT，AST，MAO等 4. 凝血酶原時間延長，且VitK不能加以糾正,返回節(jié),,二、乙醇性肝臟疾病的生物化學(xué),部位：肝臟（90%～98%），2%～10% 隨尿及呼氣而排泄 代謝通路,1. 乙醇脫氫酶氧化體系 2. 微粒體乙醇氧化體系 3. NADPH氧化酶－過氧 化氫酶體系 4. 黃嘌呤氧化酶－過氧 化氫酶體系,,1.乙醇在機體內(nèi)的代謝,返回節(jié),代謝物的毒性效應(yīng) NADH/NAD+比值改變----NADH/NAD+比值增大 肝 臟中乳酸的利用降低，同時，丙酮酸還原成乳酸增加， 乳酸性酸中毒 對糖、氨基酸、水鹽、維生素D及藥物代謝的影響 ----酒后血糖有降低傾向 ----有負氮平衡傾向 ----水電解質(zhì)紊亂傾向 ----血清中25-（OH）-VitD降低傾向 ----影響或改變藥物的效果,2.乙醇代謝對機體的影響,,,返回節(jié),,可引起肝細胞線粒體損傷----能量供應(yīng)降低，進一步導(dǎo)致惡性循環(huán)----導(dǎo)致肝損害。 乙醛與兒茶酚胺縮合形成與嗎啡前身物質(zhì)結(jié)構(gòu)近似的四氫異喹啉-----形成酒癮。 乙醛具有使內(nèi)源性兒茶酚胺釋放的刺激交感神經(jīng)作用----乙醇性心肌病。 能抑制腦內(nèi)Na+-K+-ATP酶活性。 慢性飲酒者可引起VitB6缺乏癥。 能引起乙醇戒斷癥狀等。,乙醛的毒性效應(yīng)主要表現(xiàn),返回節(jié),,3. 乙醇性肝損傷與胎兒性乙醇綜合征 (1) 乙醇性脂肪肝 原因：大量攝取乙醇，占長期飲酒者的70％～80％。 形成機制： 1）脂肪動員增強，同時伴有高脂血癥的發(fā)生。 2）NADH/NAD＋比值↑，肝細胞內(nèi)脂肪合成↑，脂肪酸氧化↓ 3）脂蛋白的合成與分泌減少等。 可見，脂肪增加和氧化減少可能是慢性乙醇攝取致脂肪肝的病因。,返回節(jié),,(2) 乙醇性肝炎 病理：以肝細胞壞死為主，伴有透明小體的形成。 機制： 1）肝內(nèi)蛋白質(zhì)分泌障礙及貯留、肝內(nèi)脂肪增加。 2）乙醇和乙醛可造成線粒體損傷，導(dǎo)致肝細胞壞死。 3）代謝亢進→使耗氧量↑，進一步加重肝細胞壞死。 4）乙醇在微粒體氧化時→氧自由基增加→細胞膜或亞細胞結(jié)構(gòu)膜上的脂質(zhì)過氧化，引起肝損傷。 5）有IgA↑，白細胞粘附力降低等免疫功能異常。,返回節(jié),3） 胎兒性乙醇綜合征 概念： 由于孕婦飲酒過量而導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常，這是一種包含智能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，以出生前開始的發(fā)育障礙及特有容貌和畸形為特征的綜合征。胎兒體重、大腦重量均較低。其異常的程度與母親飲酒量呈正相關(guān)。 發(fā)病機制： 尚未完全闡明，可能與腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成受抑有關(guān)。,返回節(jié),,4.乙醇性肝病的生物化學(xué)檢測 酶學(xué)檢測 AST/ALT比值增高，通常大于2 ALP活性增高，約為正常參考范圍的2～4倍 γ-GT顯著上升 轉(zhuǎn)鐵蛋白異質(zhì)體（90%）。 血液乙醇濃度測定 。 其他：如血清高尿酸、血清高乳酸、血清高甘油三酯和低血糖等。,返回節(jié),三、肝昏迷的臨床生物化學(xué),1. 概念 即肝性腦病，是各種嚴重的肝?。ㄈ纾簢乐?的肝功能不全）的并發(fā)癥或終末表現(xiàn)，是以代謝 紊亂為基礎(chǔ)、臨床以意識障礙和昏迷為主要表現(xiàn) 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的綜合征。 2.發(fā)病機制 (1) 氨中毒學(xué)說 (2) 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 (3) 胰島素、血漿氨基酸失衡學(xué)說 (4) 短鏈脂肪酸中毒學(xué)說,返回節(jié),基本論點： 肝功能受損時，清除氨的能力大大減低，血氨升高。血氨通過血腦屏障進入腦組織，從而引起腦功能障礙。 生化機制----干擾能量代謝 氨可抑制丙酮酸和α-酮戊二酸脫氫酶系的活性→乙酰輔酶A和ATP生成↓。 氨與α-酮戊二酸結(jié)合形成谷氨酸——既消耗NADH，影響線粒體內(nèi)氧化磷酸化，又消耗α-酮戊二酸，使乙酰膽堿生成減少，可導(dǎo)致腦功能抑制。 氨和谷氨酸合成谷氨酰胺-——既增加ATP的消耗，又消耗谷氨酸→中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的形成減少。 氨可激活神經(jīng)細胞膜上的Na+-k+-ATP酶，并和K+有競爭作用，影響離子分布和神經(jīng)傳導(dǎo)的正常進行。,氨中毒學(xué)說,返回節(jié),,基本論點： 假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，神經(jīng)突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙。 生化機制---干擾正常神經(jīng)沖動傳遞 肝功能不全時，經(jīng)門靜脈入肝的酪胺和苯乙胺因解毒功能降低或側(cè)枝循環(huán)的形成，胺類直接由體循環(huán)通過血腦屏障入腦，經(jīng)腦內(nèi)非特異羥化酶作用，分別生成苯乙醇胺和鱆胺（β-羥酪胺），其化學(xué)結(jié)構(gòu)與兒茶酚胺類遞質(zhì)（多巴胺、去甲腎上腺素）結(jié)構(gòu)相似，釋放后，與突觸中的正常神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生競爭，影響神經(jīng)沖動的正常傳遞，以致神經(jīng)系統(tǒng)某些部位的功能發(fā)生障礙，故稱假神經(jīng)遞質(zhì)。,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,返回節(jié),基本論點： 支鏈氨基酸/芳香族氨基酸比值下降，芳香族氨基酸進入腦組織增多，形成假性神經(jīng)遞質(zhì)和過多的5-羥色胺，CNS功能障礙。 生化機制---干擾正常神經(jīng)沖動傳遞 肝功能不全，一方面芳香族氨基酸分解代謝障礙，血漿芳香族氨基酸含量增多；另一方面血胰島素升高，血液支鏈氨基酸含量減少，結(jié)果芳香族氨基酸通過轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進入腦組織增多，在腦組織內(nèi)生成假性神經(jīng)遞質(zhì)和過多的5-羥色胺，兒茶酚胺生成減少和兒茶酚胺能神經(jīng)元功能降低，而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。,胰島素、血漿氨基酸失衡學(xué)說,返回節(jié),,基本論點： 短鏈脂肪酸增多與肝性腦病的發(fā)生有關(guān) 生化機制---尚不清楚 高濃度的短鏈脂肪酸對氧化磷酸化有解偶聯(lián)作用，使ATP生成減少。 直接與神經(jīng)細胞膜或突觸部位的某些成份結(jié)合，從而影響神經(jīng)的電生理效應(yīng)。 在突觸處與正常神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺等）結(jié)合，干擾腦的正常功能。,短鏈脂肪酸中毒學(xué)說,返回節(jié),,3.肝昏迷的生物化學(xué)診斷 血清膽紅素顯著增高。 血清清蛋白減低。 低膽固醇血癥。 AST及ALP由高值轉(zhuǎn)為低值。 血尿素氮呈低值。 血糖降低。 凝血酶原時間延長。 血漿纖維蛋白原呈低值。 血氨增高。 血液pH增高，PCO2降低（呼吸性堿中毒）等。,返回節(jié),四、膽石癥的臨床生物化學(xué),1. 膽石癥的類型 膽固醇結(jié)石 膽色素結(jié)石 混合性結(jié)石,返回節(jié),2. 膽固醇結(jié)石形成機制 “致石性膽汁”形成 膽汁中膽固醇↑，膽汁酸鹽及卵磷脂的含量↓ 膽汁酸組成改變 膽汁中CDCA明顯減低。 磷脂↓ 正常磷脂/膽固醇=6.6，結(jié)石為2.3。 膽汁微膠粒δ電位降低 δ越大，則微團帶電荷越多，穩(wěn)定性越大；反之，穩(wěn)定性越小。 其他 膽囊干迷走神經(jīng)切除；未飽和脂肪酸攝入過多；有遺傳傾向。,返回節(jié),,3. 膽色素結(jié)石形成機制 膽紅素負荷增加是膽色素結(jié)石形成的基礎(chǔ)。 膽道感染引起膽汁中細菌性β-葡萄糖醛酸酶活性增高，分解結(jié)合型葡萄糖醛酸膽紅素，生成游離膽紅素。 膽汁中抑制β-葡萄糖醛酸酶的葡萄糖二酸-1，4-內(nèi)酯含量明顯降低。 膽汁微膠粒δ電位降低。這是膽紅素融合集結(jié)的條件。 蟲卵（體）及其他異物的存在構(gòu)成結(jié)石核心等。,返回節(jié),五、肝癌的臨床生物化學(xué),,,,,,1. 肝癌的生化機制,肝C原癌基因,細胞癌變,細胞內(nèi)基因表達失控,癌基因產(chǎn)物(癌蛋白)↑,點突變，基因易位 基因擴增,物理，化學(xué) 生物等,激活,激活,此過程還伴有抑癌基因的缺失或失活,返回節(jié),2. 肝癌的生物化學(xué)診斷 AFP及AFP異質(zhì)體：肝C癌、卵黃囊腫瘤、肝硬化、慢肝時↑，并可對原發(fā)性肝癌進行鑒別診斷，陽性率在70％～80％。 AFU（巖藻糖苷酶）：原發(fā)性肝癌的診斷標志，與AFP聯(lián)合檢測可使陽性率達90％左右。 γ-GT及同工酶、5ˊ-NT及其同工酶等：聯(lián)合檢測，以最大限度地提高陽性率，減少假陽性及假陰性的產(chǎn)生。,返回節(jié),,第五節(jié) 肝膽疾病的肝功能實驗室檢查,一、肝臟分泌與排泄功能實驗,二、代謝性肝功能實驗,三、肝膽疾病的臨床酶學(xué),四、肝臟疾病的特殊檢查,返回章,一、肝臟分泌與排泄功能實驗,1. 內(nèi)源性物質(zhì)的分泌與排泄 如膽紅素、膽汁酸檢測等。 2. 外源性物質(zhì)的清除能力檢測 種類：BSP（磺溴酞鈉）、ICG（吲哚綠）、氨基比林和利多卡因 清除試驗等。 臨床意義： ICG滯留百分率：在正常人﹤5%（45min），而在肝細胞損傷、膽 道阻塞和占位性病變時，則滯留率增高。 BSP滯留百分率：正常注射后1小時，血中查不到這種染料，或只 是很微量，若注射后30分鐘，滯留率在10%～40%，表示輕度肝功能損 害。滯留50%～80%，表示中度肝功能受損；滯留率﹥90%表示嚴重肝功 能不全。 BSP及ICG均是外源性色素，試驗時應(yīng)注意過敏反應(yīng)及休克。,返回節(jié),二、代謝性肝功能實驗,返回節(jié),肝病時的血清蛋白質(zhì)異常,返回節(jié),糖代謝檢測指標,返回節(jié),脂類代謝檢測指標,返回節(jié),三、肝膽疾病的臨床酶學(xué),臨床酶學(xué)與肝膽疾病定位 反映肝實質(zhì)細胞損傷為主的酶類，主要有ALT、AST及其同工酶等。 反映膽汁郁積為主的酶類，主要有γ-GT、ALP、5ˊ-NT及其同工酶等。 反映肝纖維化為主的酶類，主要有單胺氧化酶（MAO）、β-脯氨酸羥化酶（β-PH）等。,返回節(jié),肝病酶學(xué)的臨床意義,返回節(jié),梗阻性黃疸和肝炎時血清酶的變異特點,返回節(jié),四、肝臟疾病的特殊檢查,1.肝活檢---適應(yīng)癥與禁忌證 可能的應(yīng)用價值 明確肝腫大、黃疸、腹水、胃腸道出血或異常肝功能或血清酶水平的原因。 確診可能的肝病如慢性肝炎、肝硬化、脂肪肝或癌腫。 識別系統(tǒng)性疾病 如：血源性結(jié)核、淀粉沉積和淋巴瘤等 評價急、慢性肝炎療效。 相對禁忌證 凝血因子缺乏。 證實肝后黃疸的臨床診斷。 重度貧血。 細菌感染。 2.放射性同位素檢測 3.血清學(xué)檢查,返回節(jié),,第六節(jié) 肝功能檢驗項目選擇原則與評價,一、肝臟功能檢查的目的,二、肝功能實驗項目的選擇原則,三、肝功能實驗基礎(chǔ)與應(yīng)用,四、肝功能實驗的評價,返回章,一、肝臟功能檢查的目的,尋找肝臟疾病的病因和病原，從而做出篩選。 檢測損傷的類型和定位，了解肝臟損傷程度，評估預(yù)后和觀察病情。 了解和監(jiān)測肝臟功能狀態(tài)。 判斷療效和對手術(shù)的耐受性。 健康咨詢，幫助了解各種理化和環(huán)境因素對肝臟的損害。 其他系統(tǒng)疾病對肝臟功能的影響和損傷。,返回節(jié),二、肝功能實驗項目的選擇原則,根據(jù)實驗本身的功效選擇 根據(jù)臨床實際應(yīng)用的需要 根據(jù)具體病情和各醫(yī)院的實驗室條件選擇,返回節(jié),三、肝功能實驗基礎(chǔ)與應(yīng)用,返回節(jié),肝功能實驗的應(yīng)用,返回節(jié),四、肝功能實驗的評價,,返回節(jié),返回章,肝臟有其特殊的代謝特點 。 肝臟生理、生化功能復(fù)雜，實驗項目繁多，表現(xiàn)的 結(jié)果存在差異。 肝臟具有強大的儲備、代償和再生能力。 肝功能試驗的結(jié)果亦受實驗技術(shù)、實驗設(shè)備、試劑質(zhì) 量及操作人員的技術(shù)熟練程度等多種因素的影響。,謝 謝！,退出,