超敏反應與自身免疫病PPT課件

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IV型 超敏反應,IV型或遲發(fā)型超敏反應（delayed type hypersensitivity, DTH）是由特異性致敏效應T細胞介導的細胞免疫應答的一種類型。DTH反應中的最終效應細胞是活化的單個核吞噬細胞。該型反應均在接觸抗原24小時后才出現(xiàn)反應，故稱為遲發(fā)型超敏反應。,機理,DTH反應包括三個連續(xù)的過程，它們是：　　1．識別相（cognitive phase）：CD4+和某些CD8+T細胞識別存在于抗原呈遞細胞（APC）表面上的外來蛋白質抗原。　　2．激活相（activation phase）：為T細胞分泌細胞因子和增殖相。一旦T細胞被APCs激活，就能通過分泌細胞因子而介導DTH。　　3．效應相（effector phase）：在DTH中，效應相可分成炎癥和消退兩步。炎癥指的是血管內(nèi)皮細胞被細胞因子激活，血流中的白細胞聚集于抗原進入的局部組織中。消退是由于外來抗原被細胞因子活化的Mφ所清除。,常見疾病,傳染性遲發(fā)型超敏反應,接觸性皮炎,慢性肉芽腫,結核菌素反應,急性排斥反應,Poison ivy (常青藤)/ poison oak(櫟樹) reaction,active hapten molecule,Contact dermatitis reaction to mango sap,Contact allergy limited to the eyelids, due to secondary contact from hair dye containing paraphenylenediamine (對苯二胺),Allergy to ointment base. Patient was not allergic to active drug itself, but to the base.,Contact dermatitis with ectropion caused by topocally applied ointment containing neomycin(新霉素). Patch test showed delayed hypersensitivity to neomycin and condition resolved with discontinuation of ointment,Allergy to antihistamine(抗組胺藥) ointment,,結核菌素反應,,,,,,,,,,,,接 觸 性 和 結 核 菌 素 型 超 敏 反 應,,接觸性皮炎,Th 1細胞,多核巨大細胞,巨噬細胞,上皮樣細胞,細菌,纖維母細胞,,,,,,慢 性 肉 芽 腫,,,Type IV hypersensitivity the three forms,,Granuloma in a leprosy patient,,型 別,,參加成分,,發(fā)病機理,,臨床常見病,,I型 （速發(fā)型）,,IgE （IgG4）,,IgE粘附于肥大細胞或嗜堿粒細胞表面的FcεR上，變應原與細胞表面的IgE結合，靶細胞脫顆粒，釋放生物活性介質，作用于效應器官,,藥物過敏性休克、血清過敏性休克、支氣管哮喘、花粉癥、變應性鼻炎、蕁麻疹、食物過敏癥等,,II型 （細胞毒型） ? ? 例外：細胞刺激型,,IgG、IgM、補體、巨噬細胞、NK細胞 ? IgG,,在補體、巨噬細胞、NK細胞等協(xié)同作用下溶解靶細胞。 ? ? 抗體使細胞功能活化，表現(xiàn)為分泌增加或細胞增殖等,,輸血反應、新生兒溶血癥、免疫性血細胞減少癥、抗膜性腎小球腎炎等? 甲狀腺功能亢進 （Graves）,,III型（免疫復合物型）,,IgG、IgM、IgA 補體、中性粒細胞,,中等大小的免疫復合物沉積于血管壁基底膜激活補體，吸引中性粒細胞、釋放溶酶體酶，引起炎癥反應,,血清病、免疫復合物型腎小球性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等,,IV型 （遲發(fā)型）,,T細胞,,致敏T細胞再次與抗原相遇，直接殺傷靶細胞或產(chǎn)生各種淋巴因子，引起炎癥。,,傳染性變態(tài)反應、接觸性皮炎,,,四型超敏反應要點比較,T,T,B,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,不輔助,輔助,耐受,不耐受,自身抗原,外來抗原,Comparison of attenuated (live) and inactivated (killed) vaccines,特點,,,,制劑特點,接種劑量及次數(shù),恢復傾向,無毒或減毒的活微生物,量較小，一般僅需要一次,相對穩(wěn)定性,不穩(wěn)定,可以回復為毒株,強毒死微生物,量較大，需要多次接種,較穩(wěn)定,不回復為毒株,免疫效果,較好，維持3-5年甚至更長,較差，維持半年至一年,活疫苗,死疫苗,誘導的免疫類型,體液免疫和細胞免疫,體液免疫為主,Ⅴ自身免疫,1 生理性自身免疫現(xiàn)象 自身免疫現(xiàn)象在正常人體內(nèi)可起維持機體生理自穩(wěn)的作用。正常人血清可以測得多種天然自身抗體，諸如抗肌動蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNA、細胞色素C、膠原蛋白、髓鞘堿性蛋白、白蛋白、鐵蛋白、IgG、細胞因子、激素等抗體，但這些抗體起著維持機體自穩(wěn)的作用。體內(nèi)產(chǎn)生的自身抗體有助于清除受損傷組織及其分解產(chǎn)物。,不同淋巴細胞克隆間的相互識別，在體內(nèi)可構成獨特型免疫網(wǎng)絡，亦屬于自身免疫現(xiàn)象，它在通常情況下起著生理性免疫調(diào)節(jié)作用，使機體對外來抗原的應答有一定的自限性。　　免疫應答過程各時相中自身MHC的限制作用更是說明機體在對外來抗原的識別和排斥時，均須以對自身抗原識別為基礎。,當自身免疫表現(xiàn)為質和量的異常，自身抗體和（或）自身致敏淋巴細胞攻擊自身靶抗原細胞和組織，使其產(chǎn)生病理改變和功能障礙時，才形成自身免疫病（autoimmune disease）。自身免疫與自身免疫病的關系可能有三種情況：　?。?） 自身免疫引起疾病；　　（2） 疾病引起自身免疫；　?。?） 某些因素同時引起前兩者。,2 病理性自身免疫應答的誘因,一、自身抗原與佐劑的作用　　1）隱蔽抗原的釋放　　隱蔽抗原指體內(nèi)某些與免疫系統(tǒng)在解剖位置上處于隔絕部位的抗原成分。在手術、外傷或感染等情況下，隱蔽抗原釋入血流或淋巴道與免疫系統(tǒng)接觸，從而發(fā)生自身免疫。　　2）經(jīng)改變的自身抗原　　一系列生物、物理、化學因子均可使自身抗原成分改變，以致引起自身免疫反應。微生物感染機體，破壞組織、細胞造成自身組織抗原改變，使之成為非已物質而產(chǎn)生自身抗體?；瘜W藥物引起自身抗原的改變也并不少見。,3）交叉抗原　　某些微生物的抗原與自身組織成分有共同抗原性。因此在感染這些微生物后，機體所產(chǎn)生的抗體或致敏淋巴細胞對有關的自身組織也可產(chǎn)生免疫反應。4）非特異免疫細胞刺激劑　　非特異免疫細胞刺激劑，如佐劑、T、B細胞多克隆激活劑和近年來發(fā)現(xiàn)的超抗原，通過多克隆激活靜止的自身反應性T、B細胞，促進自身免疫應答甚至自身免疫病的形成。,慢性病毒感染造成的自身免疫,二、機體因素,內(nèi)因包括機體內(nèi)各種重要條件因素。相同外因作用下，內(nèi)因條件不同，后果也不同。　　1）遺傳因素　　臨床上早就發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病的發(fā)生有家庭史傾向。　　2）機體免疫系統(tǒng)功能失常　　統(tǒng)計數(shù)字表明體液或細胞免疫缺陷者自身免疫病的發(fā)生率高于正常隨機人群。胸腺功能不全、慢性病毒感染、增生性變化等與自身免疫病的發(fā)生有關。　　3）年齡、性別及內(nèi)分泌的影響　　臨床觀察老年人中自身抗體檢出率增高， 在60～70歲以上的老年人中有50%以上可以檢出自身抗體。,3 病理性自身免疫發(fā)生機制,一、禁忌株突變　　通過體細胞突變可能產(chǎn)生被Burnet稱為禁忌的細胞株，使在正常情況下已遭克隆清除的自身反應性T、B細胞再現(xiàn)。二、T、B細胞活化信號的出現(xiàn)　　正常人體內(nèi)存在一些自身反應性T、B細胞克隆，因缺乏足夠的激活信號而處于無應答狀態(tài)（失活或靜止狀態(tài)）。一旦獲得足夠的激活信號，便可產(chǎn)生正相應答。,三、B細胞被多克隆激活　　在T細胞處于耐受的情況下，用B細胞多克隆激活劑直接刺激B細胞，可導致自身抗體的產(chǎn)生。例如，給小鼠注射LPS與自身抗原并用，則可導致特異性自身抗體生成。甲狀腺球蛋白與IPS合用可誘發(fā)抗甲狀腺球蛋白特異抗體。四、Th細胞旁路激活　　此學說的基本觀點是機體對某些自身抗原的耐受性僅是由于T細胞處于耐受狀態(tài)，使B細胞缺少輔助信號而不能有效地活化。一旦通過旁路機制獲取T細胞輔助信號，B細胞即可活化，產(chǎn)生自身抗體。,五、自身反應克隆脫抑制　　Ts細胞能抑制自身反應細胞，Ts細胞數(shù)量或功能降低，TH和（或）Tcs細胞數(shù)量增多或活躍，使自身反應細胞發(fā)生脫抑制而功能亢進，都可導致自身免疫的發(fā)生。六、獨特型網(wǎng)絡激活　　獨特型-抗獨特型的相互作用極為復雜。在不同的條件下,對自身免疫產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)作用，有時抑制（自身耐受），有時增強。外來或體內(nèi)自身抗原均可通過此網(wǎng)絡活化而造成自身免疫。,,4 自身免疫性疾病,一、自身免疫性疾病的基本特征自身免疫性疾病往往同時具有以下特點：　 （1）患者血液中可測得高效價自身抗體和（或）自身組織成分起反應的致敏淋巴細胞。　 （2）自身抗體和（或）自身致敏淋巴細胞作用于靶抗原所在組織、細胞，造成相應組織器官的病理性損傷和功能障礙。,（3）在動物實驗中可復制出相似的病理模型，并能通過患者的血清或淋巴細胞使疾病被動轉移。（4）病情轉歸與自身免疫反應強度密切相關。（5）除一些病因明了的繼發(fā)性自身免疫性疾病可隨原發(fā)疾病的治愈而消退外，多數(shù)原因不明的自身免疫病常呈反復發(fā)作和慢性遷延。（6）疾病的發(fā)生有一定的遺傳傾向。,二、自身免疫病組織損傷機制 大量的資料證明，自身免疫病的病理損傷是由自身免疫應答的產(chǎn)物包括自身抗體和（或）自身致敏淋巴細胞引起的，后者造成病理損傷的機制與各型超敏反應相同，以II至V型多見。II型超敏反應中，自身抗體與細胞膜或基底膜自身抗原結合，在膜表面形成免疫復合物。后者通過結合并激活補體鏈鎖反應，在膜表面出現(xiàn)補體活化反應產(chǎn)物C56789，對膜產(chǎn)生破壞性攻擊，造成靶細胞裂解或基底膜損傷。此外覆蓋免疫復合物的靶細胞被吞噬細胞加速吞噬（免疫調(diào)理）以及K細胞進行非吞噬性殺傷。,III型超敏反應中，自身抗體與自身抗原在血循環(huán)中相遇，形成免疫復合物，在一定的條件下，沉積于相應部位的組織間隙，局部免疫復合物結合并激活補體，補體活化反應產(chǎn)物導致局部發(fā)生炎癥反應。IV型超敏反應中，自身致敏淋巴細胞攻擊局部靶組織，造成局部炎癥。V型超敏反應則由自身抗體結合并刺激靶細胞，使其功能亢進。,,5 自身免疫病治療原則,一.抗炎藥物　　大劑量皮質激素的應用可有效地抑制一些重癥自身免疫病所致的炎癥反應。其它抗炎藥物如水楊酸制劑、各種合成的前列腺素抑制劑等也被廣泛采用。淋巴因子和補體的拮抗劑亦有利于抑制炎癥反應。 二.免疫抑制劑　　環(huán)孢素A（cycrosporin A）是目前一種廣為推薦的免疫抑制劑，它是一種不溶性的真菌代謝產(chǎn)物，能有效地抑制T細胞介導的細胞免疫反應。對T細胞的作用主要是抑制某些基因特別是IL-2基因的轉錄，從而阻斷IL-2的合成和分泌，使T細胞的擴增和分化受阻。,三.免疫調(diào)節(jié)　　1．清除或使某些免疫活性細胞失活。　　2．獨特型抑制　 （1）抗體的調(diào)控 抗獨特型抗體在調(diào)節(jié)外來抗原誘發(fā)的抗體生成起重要作用，它可能對自身抗體的生成起抑制作用。　 （2）T細胞疫苗 給動物注射髓鞘堿性蛋白特異的減活T細胞克?。▉喼虏┝浚?，能有效地預防實驗性變態(tài)反應性及脊髓炎的發(fā)生。這可能是通過誘導生成針對效應T細胞受體獨特型的抑制性T細胞所致。　 （3）抗原封阻或清除相應的自身反應性淋巴細胞 已有實驗證明，設計與自身抗原類似的多肽片段，同自身抗原競爭性地結合到抗原呈遞細胞的MHC分子上，阻斷自身抗原誘發(fā)的T細胞應答，達到治療自身免疫性變態(tài)反應性腦脊髓炎的效果。,四.血漿置換　　此療法的目的在于降低自身免疫病人血漿中的免疫復合物的含量，減輕免疫復合物在組織中沉積。對于治療有生命威脅的免疫復合物所致的血管炎、系統(tǒng)紅斑狼瘡、肺腎出血性綜合征等有一定的治療效果。若與抗有絲分裂的藥物聯(lián)合應用，療效更佳。五.對癥治療　　通常在治療某些器官特異性的自身免疫病時，需調(diào)整器官損傷所造成的代謝障礙，即可達到控制病情的效果。如自身免疫性甲狀腺炎的粘液性水腫患者可采用甲狀腺素替代療法，青年型糖尿病患者用胰島素控制血糖，惡性貧血患者用維生素B12，甲狀腺功能亢進者用抗甲狀腺素藥物等。,,