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1、單擊此處編輯母版標題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級,,第三級,,第四級,,第五級,,,*,第九章 疾病與人類健康,什么是健康？,,,,健康的十項標準,精力充沛,，能,從容不迫,的,應付,日常生活和工作,,,,1.處事,樂觀,，態(tài)度,積極,，樂于承擔任務，不挑剔,,2.善于休息，,睡眠,良好,,3.應變能力強，能,適應,各種環(huán)境變化,,4.對一般感冒和傳染病有一定的,抵抗,力,,5.體重適當，體態(tài)均勻，身體各部位比例,協(xié)調,,,6.眼睛明亮，反應敏銳，眼瞼不發(fā)炎,,7.牙齒潔白，無缺損，無疼痛感，牙齦正常，無蛀牙,,8.頭發(fā)光潔，無頭屑,,9.肌膚有光澤，有彈性，走路輕松，有,活力,
2、。,,10. 足趾活動性好，足弓彈性好，肌肉平衡能力好，腳沒有疼痛、沒有拇外翻。,世界衛(wèi)生組織(WHO),,,無病即健康？,健康不僅僅是指沒有疾病或病痛，而且是一種,身,體上、精,神,上和社會上的完全良好狀態(tài)。,,健康的人要有強壯的,體魄,和樂觀向上的,精神,狀態(tài)，并能與其所處的社會及自然環(huán)境保持協(xié)調的,關系,和良好的,心理,素質。,,,,,現代科學認為，,疾病,的發(fā)生在本質上都直接或間接,與基因有關,。,,從某種意義上說，人類疾病都是“基因病”！,,,,β地中海貧血,,本病是由于珠蛋白基因的缺失或點突變所致,,,組成珠蛋白的肽鏈有4種，即α、β γ、δ鏈，缺失或點突變可造成肽鏈的合成障礙,致
3、使血紅蛋白的組分改變。,,,人類β珠蛋白基因簇位于11p15.5,,基因缺失和有些點突變可致β鏈的生成完全受抑制,稱為β,0,地貧;,,有些點突變使β鏈的生成部分受抑制，則稱為β,+,地貧。,,,9.1,腫瘤與癌癥概述,1.,癌（cancer）：,,惡性腫瘤,，是一群不受生長調控而繁殖的細胞。,,良性腫瘤,,是一群僅,局限,在自己的正常位置，且,不侵染,周圍其它組織和器官的細胞。,,,良性腫瘤 惡性腫瘤,正常管狀,,腺體細胞,正常管狀,,腺體細胞,癌變的,,腺體細胞,纖維狀結締,,組織包裹,有轉移能力的,,腺體癌變細胞,,,Death from c
4、ancer (2004) by country,,SOURCE:,OECD Health Data 2004,,,OECD:Organization for Economic Cooperation and Development,,,Breast cancer incidence (most recent) by country,,,病毒癌基因,V-onc,DNA,病毒,包括乙型肝炎病毒、,SV40,和,乳,頭瘤病毒、,多,瘤病毒、,空,泡型病毒、腺病毒、皰疹病毒、痘病毒。,,,RNA,病毒,主要是反轉錄病毒。,反轉錄病毒,致癌基因（,retrovirus onc,）可能是研究最多的病毒基因
5、，它們能使靶細胞發(fā)生惡性轉化。,,,細胞轉化基因,（,C-onc,）,,表9-2,,,RNA病毒,Rous于1911年首先發(fā)現雞肉瘤病毒（后稱勞斯肉瘤病毒,Rous sarcoma virus，,,RSV,），研究證明它是一種,反轉錄病毒,，在接種給雞后誘發(fā)肉瘤,,,,p339,,1966年（85歲）獲得諾貝爾獎。,Rous,,,反轉錄病毒的侵染、整合與再包裝,整合,再包裝,,,整合成原病毒，再包裝成新病毒,RNA在病毒顆粒帶進來的,反轉錄酶,作用下，復制為DNA；,,在,RNase,作用下將RNA降解掉；,,以此DNA為模板，利用,DNA聚合酶,指導合成第二條DNA鏈；雙鏈DNA整和到宿主細
6、胞基因組中。,,被整合的反轉錄病毒DNA分子稱為,原病毒,。,,原病毒指導病毒mRNA的合成利用宿主系統(tǒng)包裝成,新病毒,顆粒。,,,9.1.1,反轉錄病毒的致癌基因,,,RNA,反轉錄病毒的類型,,,,急性轉化型,,acute,,,,,非急性轉化型,,nondefective,virus,,,p341,,幾天 幾周,,幾年？幾十年？,,,,急性轉化型,acute,這類病毒,感染,動物后，很,短時間,內就出現實體瘤或白血,瘤,,帶有癌基因,，一般位于病毒基因組內部，也可位于基因組的3端，但不會插入結構基因內部,,具有體外轉化細胞的能力,,缺陷型反轉錄病毒,,需輔助病毒的存在才能復制與表達。,,,
7、RNA反轉錄病毒的基因結構,,Gag: 病毒外殼蛋白基因,,Pol: 逆轉錄酶及整合酶基因；,,Env：病毒外膜糖蛋白基因,LTR,LTR,,,v-onc基因的起源,v-onc與c-onc在序列上有顯著的相似性！,,反轉錄病毒基因組中所帶有的onc基因,并非來自病毒本身，而是這些病毒在感染動物或人體之后獲得的,細胞原癌基因。這些動物或人原癌基因經病毒修飾和改造后，成為病毒基因組的一部分并具有了致癌性。,LTR,LTR,GAG,POL,ENV,LTR,GAG,POL,ENV,ONC,LTR,,,細胞原癌基因大都是斷裂基因，帶有插入序列，而病毒的致癌基因往往是一個完整的沒有斷裂的讀碼框,。,斷裂基
8、因,完整的沒有斷裂的可讀框,Cellular gene,Virus gene,,,9.1.2,原癌基因,原癌基因,:,是細胞內與,細胞增殖相關,的,正常基因,，是維持機體正常生命活動所必須的，在進化上高度保守,。,,,當原癌基因的結構或調控區(qū)發(fā)生變異，基因產物增多或活性增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤。,,,原癌基因的特點,廣泛存在,于生物界中；,,基因序列,高度保守,；,,作用通過其產物蛋白質來體現；,,,正常,情況下,表達,水平很低;,,被激活后，形成致癌性的細胞轉化基因,,,原癌基因產物的共同特征,誘發(fā)一系列與細胞生長分化有關的基因表達，改變細胞的表型,。,,這類基因有3中類型，6類
9、功能：,,膜結合蛋白、可溶性蛋白、核蛋白,,,蛋白激酶、生長因子、生長因子受體,,GTP結合蛋白、核蛋白、其他,,,原癌基因的分類：,根據原癌基因產物在細胞中的位置，可分為：,,●與膜結合的蛋白，如src基因產物；,,●可溶性蛋白，如mos基因產物；,,●核蛋白，如myc基因產物。,,,根據原癌基因表達產物的功能，可分為：,,●,蛋白激酶類，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶類）,,●,生長因子類,,●,生長因子受體類,,●,GTP結合蛋白類，如Ras家族,,●,核蛋白類（DNA結合蛋白），如Myc家族,,●,未知功能類,,,定量模型：,,v-onc的表達失去控制，導致基因過量表達，過量表達導致腫瘤
10、形成。如mos，sis，myc等?；蛘咚鼈兊谋磉_不被關閉,,定性模型：,,v-onc的蛋白產物性質的改變。如蛋白質的定位、或敏感性等。進而致癌。這些新的性狀對細胞具有毀滅性的影響,,v-onc為什么是致癌的呢？,補充,,,反轉錄病毒引起原癌基因活化,fig9-4,,外顯子1 2 3,,反轉錄病毒,,插入,原癌基因,,失控的表達,注意書上page340 圖9-4有問題,,見下頁,,,,Page 340,,1,2,3,1,2,3,1,2,3,1,2,3,c-myc,exon1,,exon2,,exon3,,LTR LTR,,A,,B,,
11、C,,D,,正向：啟動子插入：病毒與exon2、3一起轉錄,,反向：增強子插入,LTR增強子效應：病毒與exon2、3各自轉錄,,正向：增強子插入,LTR增強子效應：病毒與exon1、2、3各自轉錄,,LTR LTR,,遠距離控制,,反轉錄病毒誘發(fā)c-myc基因活化的機制,,,,LTR的作用,,,LTR,是逆轉錄病毒基因組兩端的長末端重復序列（,long terminal repeat,），,含有強啟動子序列,，當,LTR,插入原癌基因啟動子區(qū)域或鄰近部位后，可從根本上改變基因的正常調控規(guī)律。,,LTR,插入到,c-myc 5’,上游啟動子附近，使,c-myc,的轉錄水平大
12、大增加。,,,,原癌基因除了可以被病毒激活之外，還存在其他的激活機制,,,堿基缺失或單堿基突變,基因擴增,染色體重排,蛋白質活性大大提高,蛋白質未變化，但總量大大提高,,增強子功能使癌基因高效表達,與強啟動子基因相融合，提高癌基因表達效率,,原癌基因,原癌基因的激活機制,,,9.1.4,基因互作與癌基因表達,,1.,染色體構象對原癌基因表達的影響,,基因表達不僅取決于基因本身及其相鄰區(qū)域的一級結構，也取決于其空間構象，,,即基因在染色體上的空間排列和染色質的結構。,,當兩個基因相距太近時，往往不易形成有利于高效轉錄的空間結構。,了解,,,,,“,基因領域,”,（,gene territory,
13、）：基因與基因之間的間隔距離,,,Gene 1,Gene 3,Gene 2,基因領域,,過小,基因領域,,足夠大,產生基因領域效應,,,,,基因領域效應,（,gene territorial effect,）：,,,同一,DNA,鏈上兩個具有相同轉錄方向的基因間隔小于一定長度時，影響有效轉錄所必需的染色質結構的形成，從而使這兩個基因中的一個或兩個均不能轉錄或轉錄活性顯著降低,,Gene 1,c-myc,Gene 2,強表達,強表達,不表達,,,,在,Burkitt,淋巴瘤中，,,第,8,號染色體,c-myc,基因發(fā)生重排,,消除了基因領域效應，,,轉錄活性增強,Burkitt,淋巴瘤,基因重排
14、-----基因領域效應消失------腫瘤發(fā)生,c-myc,Gene 2,強表達,強表達,Gene 1,重排,,,2.,原癌基因終產物對基因表達的影響,,①癌基因產物,模擬生長因子,，以自分泌的方式刺激細胞生長,,②癌基因產物,模擬生長因子受體,，促進細胞分裂的信號,,③癌基因產物作用于細胞內生長控制途徑，解除此途徑對外源刺激信號的需求。,,,,,,,3.,抑癌基因產物對原癌基因的調控,,抑癌基因產物能夠抑制細胞的惡性增殖，,,抑癌基因被抑制，原癌基因就活躍表達，引起細胞癌變,,1990,年，科學家首次發(fā)現,p53,是一個腫瘤抑制基因。缺失該基因時，患,Li-Fraumeni Syndrome
15、,。此外，病人極易患乳腺癌，腦癌和白血病。,,,,4.,外源信號對原癌基因表達的影響。,,,細胞外信號（包括生長因子、激素、神經遞質、藥物等）作用于靶細胞后，通過細胞膜受體系統(tǒng)或其它直接途徑被傳遞至細胞內，再通過多種蛋白激酶的活化，對轉錄因子進行修飾，然后激活一系列基因轉錄。,,,9.2 HIV,,,HIV—The human immunodeficiency virus,,（,人類免疫缺陷病毒,）,誘發(fā)人類獲得性免疫缺損綜合癥,,(,a,cquired,i,mmuno-,d,eficiency,s,yndrome),,,,HIV病毒粒子的形態(tài)結構,,HIV基因組及其編碼的蛋白,,HIV的復制
16、,,,,P24 Capsid protein,P18 Matrix protein,一、 HIV病毒粒子的形態(tài)結構,糖蛋白,,糖蛋白,,反轉錄酶,,內膜基質蛋白,,質膜,,核衣殼蛋白,,,,二、HIV基因組及其編碼的蛋白,編碼病毒的核心蛋白,編碼反轉錄酶、整合酶和蛋白酶,編碼外膜蛋白,TAT and REV are essential for HIV replication,Fig9-13,,,,,GAG gene-p55,,,,,,,,,,,,,p17: inner surface,p24: nucleocapsid,p9: nucleocapsid associated with R
17、NA,核衣殼,,,Polymerase (reverse transcriptase),,2.,Integrase,,3. Protease (cuts,polyproteins,),,,,,,,,,,,,,,,POL gene,,,Membrane: host derived,,Two glycoproteins: gp160 gp120 and gp41,,gp41 is fusogen that spans the membrane,,,,,,,,,,,,,gp120,gp41,ENV Gene coding,,,,,,,第三節(jié) 乙型肝炎病毒——HBV,一、HB
18、V基因組結構,雙鏈部分環(huán)狀結構：兩鏈長短不一,,短鏈和長鏈的5′端通過240,bp,配對維持環(huán)狀結構,,長鏈(,L),完整、恒定，3.2,Kb,，負鏈,,短鏈(,S),為正鏈，長度可變，約為長鏈長度的50～80%,,兩條鏈互補區(qū)兩側各有一個11個堿基的直接重復序列，稱,DR1,和,DR2,,,二、,HBV的復制,dsDNA,,不是,通過半保留復制方式復制，而是通過反轉錄形式,,,第四節(jié) SARS病毒,Severe Acute Respiratory Syndrome（SARS）,,WHO于2003年2月將本次發(fā)生的非典型肺炎定名為“SARS”（嚴重急性呼吸綜合征）。,,SARS是由一種,冠狀病
19、毒科（Coronaviridae）的病毒引起,,,一、冠狀病毒,冠狀病毒粒子呈不規(guī)則形狀，直徑約60-220nm。病毒粒子外包著脂肪膜，膜表面有三種糖蛋白：,刺突糖蛋白,（S，Spike Protein，是受體結合位點、溶細胞作用和主要抗原位點）；,小包膜糖蛋白,（,E,，Envelope Protein，較小，與包膜結合的蛋白）；,膜糖蛋白,（M，Membrane Protein，負責營養(yǎng)物質的跨膜運輸、新生病毒出芽釋放與病毒外包膜的形成）。少數種類還有血凝素糖蛋白（HE蛋白，Haemaglutinin－esterase）。冠狀病毒的核酸為,非節(jié)段單鏈,（＋）RNA，長27-31kd，是RN
20、A病毒中最長的RNA核酸鏈，具有正鏈RNA特有的重要結構特征：即RNA鏈5’端有甲基化“帽子”，3’端有PolyA “尾巴”結構。,,,冠狀病毒成熟粒子中，并不存在RNA病毒復制所需的RNA聚合酶,（Viral RNA polymerase），,它進入宿主細胞后，直接以病毒基因組RNA為翻譯模板，表達出病毒RNA聚合酶。再利用這個酶完成負鏈亞基因組RNA（sub-genomic RNA）的轉錄合成、各種結構蛋白mRNA的合成，以及病毒基因組RNA的復制。冠狀病毒各個結構蛋白成熟的mRNA合成，不存在轉錄后的修飾剪切過程，而是直接通過RNA聚合酶和一些轉錄因子，以一種“不連續(xù)轉錄,”（disco
21、ntinuous transcription）,的機制，通過識別特定的轉錄調控序列,（transcription regulating equences,,TSR），有選擇性的從負義鏈RNA上，一次性轉錄得到構成一個成熟mRNA的全部組成部分,,,,SARS病毒擁有一個的由單股正鏈RNA構成的基因組，它包含有14個開放閱讀框（ORFs），其中ORF3a編碼的3a蛋白是最近被識別出的一個跨膜蛋白。中科院上海巴斯德研究所孫兵研究小組與合作者，在發(fā)現該新結構蛋白的基礎上，進一步研究發(fā)現，該蛋白具有鉀離子通道作用；并發(fā)現3a蛋白對于病毒的釋放具有調節(jié)作用。該研究為SARS治療提供了新的靶點。[第一段],,,,,,,,,,,,
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