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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,生物制藥工藝學(xué)維生素及輔酶類藥物,*,維 生 素 概 述,維生素,C,生產(chǎn)工藝,10/22/2024,1,生物制藥工藝學(xué)維生素及輔酶類藥物,概 述,基本概念,維生素是生物體內(nèi)一類量微、化學(xué)結(jié)構(gòu)各異,具有特殊功能的小分子有機(jī)化合物,它們大多需從外界攝取。維生素有以下特點(diǎn):,(,1,)維生素是天然食物中的一種成分,是一種活性物質(zhì),對(duì)機(jī)體代謝起調(diào)節(jié)和整合作用。,(,2,)維生素需求量很小。,(,3,)大多數(shù)維生素在體內(nèi)不能合成,要從外界攝取。,(,4,)絕大多數(shù)維生素是通過輔酶或輔基的的形式參與體內(nèi)酶促反應(yīng)體系。
2、,(,5,)人體內(nèi)維生素缺乏時(shí),會(huì)發(fā)生一類特殊的疾病,稱“維生素缺乏癥”。維生素并不是補(bǔ)品,人體每日需要量是一定的,多攝入并不一定好,使用不當(dāng),反而會(huì)導(dǎo)致疾病。,10/22/2024,2,生物制藥工藝學(xué)維生素及輔酶類藥物,維生素分為脂溶性和水溶性兩大類。,脂溶性:,維生素A,D,E,K,Q和硫辛酸等。,水溶性:,維生素B,1,、B,2,、B,6,、B,12,、煙酸、泛,酸、葉酸、生物素和維生素C等。,概 述,10/22/2024,3,生物制藥工藝學(xué)維生素及輔酶類藥物,生產(chǎn)方法,(,1,)化學(xué)合成法,煙酸、煙酰胺、葉酸、維生素,B,1,、,B,6,、,D,、,E,、,K,等。,(,2,)發(fā)酵法,
3、B,12,、,B,2,,,維生素,C,和生物素,維生素原等。,(,3,)生物提取法,從豬心中提取輔酶,Q,10,,,從槐花米中提取蘆丁,從提取鏈霉素后的廢液中提取,B,12,等。,概 述,10/22/2024,4,生物制藥工藝學(xué)維生素及輔酶類藥物,維生素,C,生產(chǎn)工藝,維生素,C,又名抗壞血酸(,Ascorbic acid,),是細(xì)胞氧化,-,還原反應(yīng)中的催化劑,它釋放兩個(gè)氫原子后變成氧化型維生素,C,,,有供氫體存在時(shí),脫氫抗壞血酸可以接受兩個(gè)氫原子變成抗壞血酸,參與機(jī)體新陳代謝,增加機(jī)體對(duì)感染的抵抗力。用于防止壞血酸和抵抗傳染性疾病,促進(jìn)創(chuàng)傷和骨折愈合,以及用作輔助藥物治療。,10/22/
4、2024,5,生物制藥工藝學(xué)維生素及輔酶類藥物,維生素C生產(chǎn)工藝,1、化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì),維生素C(多羥基不飽和內(nèi)酯衍生物)分子中有兩個(gè)手性碳原子,故有4種光學(xué)異構(gòu)體,其中L(+)抗壞血酸效果最好,其他三種臨床效果很低或無效。,10/22/2024,6,生物制藥工藝學(xué)維生素及輔酶類藥物,1、化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì),白色粉末,無臭、味酸、熔點(diǎn)190-192,易溶于水,略溶于乙醇,不溶于乙醚,氯仿及石油醚等。它是一種還原劑,易受光、熱、氧等破壞,尤其在堿液中或有微量金屬離子存在時(shí),分解更快,但干燥結(jié)晶較穩(wěn)定,。,維生素C生產(chǎn)工藝,10/22/2024,7,生物制藥工藝學(xué)維生素及輔酶類藥物,維生素C生產(chǎn)工藝,2
5、、萊氏法,化學(xué)合成工藝,10/22/2024,8,生物制藥工藝學(xué)維生素及輔酶類藥物,(1)工藝路線,轉(zhuǎn)化,酸化,HCl,氧化 NaOH,O,2,KMnO,4,酮化,H,2,SO,4,丙酮,加氫,H,2,D-葡萄糖,D-山梨醇,雙丙酮-L-山梨糖,維生素C,L-山梨糖,酶菌氧化,O,2,雙丙酮-L-古龍酸,2-酮-L-古龍酸,維生素C生產(chǎn)工藝,10/22/2024,9,生物制藥工藝學(xué)維生素及輔酶類藥物,(2)工藝過程,山梨醇發(fā)酵菌種,醋酸菌屬可使山梨醇氧化成山梨糖,一般用A.Suboxyclans和A.Melangenum。,發(fā)酵條件,溫度為26-30,最適pH為。pH4.0以下菌的活性受影響。
6、,用0.5%酵母浸膏為主要營養(yǎng)源,山梨醇濃度為19.8%,通氣量1800ml/min,30培養(yǎng)33h,山梨糖收率可達(dá)97.6%。,氮源:,無機(jī)氮源不能利用,使用有機(jī)氮源。,金屬離子的影響:,Ni,2+,、,Cu,2+,能阻止菌的發(fā)育,鐵能妨礙發(fā)酵,為了使發(fā)酵順利進(jìn)行,需用陽離子交換樹脂將山梨醇中的金屬離子去掉。,10/22/2024,10,生物制藥工藝學(xué)維生素及輔酶類藥物,整個(gè)合成過程中必須保持第4位碳原子的構(gòu)型不變;維生素C的總收率約60%。,C-4內(nèi)酯化、C-2烯醇化:,酸轉(zhuǎn)化:配料比2-酮基-L-古龍酸:38%鹽酸:丙酮=1:0.4:0.3(質(zhì)量/體積),堿轉(zhuǎn)化:先形成2-酮基-L-古龍
7、酸甲酯,加NaHCO,3,轉(zhuǎn)化生成維生素C鈉鹽,經(jīng)氫型離子交換樹脂酸化,在50-55,下減壓烘干,得粗品維生素C。,10/22/2024,11,生物制藥工藝學(xué)維生素及輔酶類藥物,3、兩步發(fā)酵工藝,10/22/2024,12,生物制藥工藝學(xué)維生素及輔酶類藥物,3、兩步發(fā)酵工藝,2-酮-L-古龍酸,內(nèi)酯化,烯醇化,生物轉(zhuǎn)化,假單孢菌,D-山梨醇,維生素C(L-抗壞血酸),L-山梨糖,氧化,醋酸桿菌,10/22/2024,13,生物制藥工藝學(xué)維生素及輔酶類藥物,3、兩步發(fā)酵工藝,(1)D-山梨醇的化學(xué)合成,50%葡萄糖溶液在75下加入活性炭,用石灰乳液調(diào)節(jié)pH8.4,加鎳催化劑,通氫氣,壓力3.43
8、MPa,反應(yīng)溫度140。反應(yīng)結(jié)束后,靜置沉降出去催化劑,反應(yīng)液經(jīng)離子交換樹脂、活性炭處理后,減壓濃縮,得到含量60-70%的D-山梨醇,無色透明或微黃色透明粘稠液體,收率約97%。,10/22/2024,14,生物制藥工藝學(xué)維生素及輔酶類藥物,3、兩步發(fā)酵工藝,(2),2-酮-L-古龍酸的微生物發(fā)酵,第一步發(fā)酵:黑醋酸桿菌(從D-山梨醇到L-山梨糖),第二步發(fā)酵:葡萄糖酸桿菌和巨大芽孢桿菌混合培養(yǎng),發(fā)酵罐:氣升式反應(yīng)器,100立方米。,(3),2-酮-L-古龍酸的分離純化,發(fā)酵液中:2-酮-L-古龍酸8%,雜質(zhì)有菌絲體、蛋白質(zhì)和懸浮的固體顆粒等。除雜操作:加熱、離心。,10/22/2024,15,生物制藥工藝學(xué)維生素及輔酶類藥物,萊氏法是最早生產(chǎn)維生素C的方法,其以葡萄糖為原料,先經(jīng)黑醋菌發(fā)酵生成L-山梨糖,再經(jīng)丙酮化及NaClO 氧化、水解得到2-酮-L古龍酸鈉,然后進(jìn)行化學(xué)合成得到維生素C。,此法存在著很多缺陷,如生產(chǎn)工藝復(fù)雜、勞動(dòng)強(qiáng)度大、生產(chǎn)環(huán)境惡劣、易對(duì)人體造成傷害,因此人們不斷對(duì)此工藝進(jìn)行改進(jìn)。,10/22/2024,16,生物制藥工藝學(xué)維生素及輔酶類藥物,