2022年醫(yī)學(xué)專(zhuān)題—第08篇-Chapter3.藥代動(dòng)力學(xué)PKPD(DMPK)

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,Chapter 3.,藥代動(dòng)力學(xué),PKPD(DMPK),1991,年前,40%,的受試化合物因?yàn)椴贿m宜的藥代性質(zhì)（吸收不完全,(wnqun),、代謝太快或廣泛、分布不合理等）而終止,.,第一頁(yè)，共二十六頁(yè)。,第二頁(yè)，共二十六頁(yè)。,藥物,(yow),作用的三個(gè)重要相,給藥劑量,(jling),劑型,(jxng),崩解藥物溶出,產(chǎn)生藥理藥性的作用部位,藥劑相,藥代動(dòng)力相,藥效相,吸收,可供吸收藥物,生物利用度,與蛋白結(jié)合藥物,游離藥物,代謝失活,代謝活化,失活產(chǎn)物,失活產(chǎn)物,轉(zhuǎn)運(yùn)形式,組織結(jié)合,排泄,治療效果,刺激,引起不良反應(yīng)的作用部位,毒副反應(yīng),刺激,第三頁(yè)，共二十六頁(yè)。,藥物,(yow),的,ADME,吸收：藥物,(yow),從給藥部位進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的過(guò)程,（,f=100%,）,f,取決于藥物,(yow),理化性質(zhì),第四頁(yè)，共二十六頁(yè)。,常用,(chn yn),參數(shù),生物,(shngw),利用度（,bioavailability),：制劑中藥物被全身利用的程度，藥物進(jìn)入體內(nèi)吸收后，進(jìn)入體循環(huán)的藥量和給藥量的比值，評(píng)價(jià)相同劑型吸收程度和療效的重要指標(biāo)。與脂溶性和,pKa,相關(guān),第五頁(yè)，共二十六頁(yè)。,3.1,結(jié)構(gòu),(jigu),與吸收,(Absorption),被動(dòng)擴(kuò)散：大多數(shù)藥物,(yow),，,logP,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，高度化學(xué)特異性，如甲基多巴，氟尿嘧啶,易化擴(kuò)散：葡萄糖、,B,12,methotrexate,內(nèi)吞作用：脂肪、油滴、蛋白質(zhì)。核酸、多糖、蛋白質(zhì)可作藥物特異性載體,?？讛U(kuò)散：,100Da,離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)：磺酸鹽，季銨鹽與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合成中性離子對(duì)復(fù)合物，后被動(dòng)擴(kuò)散,消化道的吸收：,口腔：親脂性藥物可舌下用藥，于口腔粘膜吸收，直接,(zhji),進(jìn)入血液循環(huán),胃：弱酸性藥物水楊酸，游離酸,小腸：大多數(shù)藥物,大腸和直腸,門(mén)靜脈,肝臟,小腸,體循環(huán),肝腸循環(huán)（長(zhǎng)效,vs,蓄積中毒）,Digoxin(,進(jìn)入肝腸循環(huán)）,促進(jìn)膽汁分泌，解毒,第六頁(yè)，共二十六頁(yè)。,口服可吸收,(xshu),的,Lipinski,類(lèi)藥,5,原則,(RO5),口服藥物：,MW=500,clogP=5,H donors=5,H acceptors=10,90%,的藥最多違背,(wibi),一項(xiàng),Extension:,5.Rotable Bonds=10,6.PSA=140,Eg.PSA 300Da,）,R,1,=H,，,CH,3,，,n=15,R,3,=COOH,SO,3,H,SO,2,NH,2,第十一頁(yè)，共二十六頁(yè)。,3.4,結(jié)構(gòu),(jigu),與代謝,(Metabolism),藥物在體內(nèi)酶作用下，結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的過(guò)程：藥物代謝（生物轉(zhuǎn)化）,Phase I:functionalization reaction,，在酶催化下，對(duì)藥物分子通過(guò)氧化、還原、水解而引入或暴露出極性基團(tuán)，生成羥基、羧基、氨基、巰基等,Phase II:Conjugation reaction,，在酶催化下，,phase I,產(chǎn)物和體系內(nèi)源性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）經(jīng)共價(jià)結(jié)合，形成極性大，易溶于水和易排出體外的軛合物。,相關(guān)的酶,氧化酶（脫氫酶）：氧化烷烴類(lèi)、芳香化合物；環(huán)氧化烯烴、鹵代苯；,N-,氧化胺類(lèi)；脫氫氧醚硫醚；細(xì)胞色素,P450,雙功能氧化酶（氧化,-,還原）,還原酶：加氫、脫氧、得電子；醛酮還原酶,水解,(shuji),酶：酯、酰胺的水解,(shuji),其他：芳構(gòu)化酶、酯酶、膽堿酯酶、脫羧酶、結(jié)合酶,第十二頁(yè)，共二十六頁(yè)。,3.4.1,芳環(huán)和烯烴,(xtng),的氧化羥化,CYP450,符合芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理（給電子鄰對(duì)位；吸電子間位）,立體位阻較小的部位,兩個(gè)苯環(huán)相同只氧化,(ynghu),一個(gè)，不同則氧化,(ynghu),電子云豐富的芳環(huán),與烯烴,(xtng),相同,第十三頁(yè)，共二十六頁(yè)。,致突變,(tbin),diethylstilbestrol,親電試劑,(shj),Aflatoxin B,1,黃曲霉毒素,(d s),致肝癌,第十四頁(yè)，共二十六頁(yè)。,3.4.2,飽和,(boh),烴的羥基化,1,、烷基末端,(m dun),碳（,w,氧化）；次末端碳（,w,-1,氧化）同時(shí)發(fā)生,ibuprofen,第十五頁(yè)，共二十六頁(yè)。,與,sp2,碳原子,(C=C,，,C=O,）相鄰,(xin ln),的,C,地西泮,diazepam,替馬西泮,temazepam,安眠,(nmin),，抗焦慮等,+,噴他左辛,pentazocine,阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥,鼠代謝,(dixi),產(chǎn)物,人代謝產(chǎn)物,動(dòng)物種屬有立體選擇性差異,第十六頁(yè)，共二十六頁(yè)。,3.4.3,胺的氧化,(ynghu),N,脫烴、脫胺,Propranolol,普萘洛爾,non-selective,b,blocker,Treat hypertension,anxiety and panic,Banned in Olympics,Guanethidine,胍乙啶,第十七頁(yè)，共二十六頁(yè)。,3.4.4,含,O,化合物的氧化,(ynghu),phenacetin,Paracetamol,解熱鎮(zhèn)痛,(zhn tn),作用更強(qiáng),已完全代替,phenacetin,Codeine,鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,(ma fi),morphine,，成癮性的原因,醇和醛的氧化,生成相應(yīng)的羰基化合物（醛、羧酸）,CH,3,CH,2,OH,CH,3,CHO CH,3,COOH,乙醛大量積聚和體內(nèi)大分子生成加成物，引起細(xì)胞毒性、肝臟毒性,CH3OH HCOOH,甲醇代謝速度比乙醇慢，體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，毒性大于乙醇,第十八頁(yè)，共二十六頁(yè)。,3.4.5,含,S,化合物的氧化,(ynghu),脫烷基,(wn j),6-methylmercaptopurine,抗腫瘤藥物,(yow),活性,脫硫（,C=S,C=O),S,氧化,亞砜、砜,thioridazine,Mesoridazine,抗精神失常藥理活性,2X,第十九頁(yè)，共二十六頁(yè)。,3.4.6,還原,(hun yun),反應(yīng),C=O,的還原,(hun yun),C-OH,methadone,Methadol,活性代謝物，,t,1/2,=19h,立體,(lt),專(zhuān)一性還原成手性烴基，,S-,構(gòu)型,醛氧化成酸比還原成醇反應(yīng)更容易,R-NO,2,的還原,R-NH,2,羥胺，毒性大（致癌，細(xì)胞毒）,胺,開(kāi)環(huán)失活,Nitrofuanzone,抗菌藥,偶氮還原,N=N,NH,2,Sulfasalazine,Sulfapyridine,5-aminosalicylic acid,協(xié)同作用,第二十頁(yè)，共二十六頁(yè)。,3.4.7,水解反應(yīng),酯和酰胺，含,OH,、,NH2,、,COOH,藥物,(yow),的前藥,水解酶的選擇性和特異性：酯酶，酰胺酶,aspirin,水楊酸,地芬諾酯,Diphenoxylate,止瀉藥,Diphenoxylic acid,止瀉,5X,第二十一頁(yè)，共二十六頁(yè)。,3.4.8 Phase II Biotransformation,Phase I,：氧化、還原、水解,極性基團(tuán),Phase II,：,Phase I,的產(chǎn)物與內(nèi)源性分子結(jié)合生成,(shn chn),水溶性大、易排出體外的產(chǎn)物,Conjugation:,內(nèi)源性分子：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等,Phase II,共同特點(diǎn)：,1,）內(nèi)源性物質(zhì)活化,2,）與,Phase I,代謝產(chǎn)物結(jié)合（轉(zhuǎn)移酶催化）,可被結(jié)合的基團(tuán)：羥基、羧基、氨基、巰基,1.,葡萄糖醛酸軛合（最普遍,(pbin),）,葡萄糖醛酸活化,(huhu),型,UDP-,葡醛酸轉(zhuǎn)移酶,1,位,C,背面進(jìn)攻，,UDP,離去,O-,N-,S-,葡醛酸苷化,軛合物,MW300,膽汁腸糞便,若被腸中水解酶水解,Phase I,代謝物吸收 肝腸循環(huán)，蓄積中毒,大部分軛合物水溶性增加，易排出體外，活性降低。例外：?jiǎn)岱?-6-,葡醛酸苷鎮(zhèn)痛活性,45X,第二十二頁(yè)，共二十六頁(yè)。,2.,硫酸,(li sun),酯化軛合,哺乳類(lèi)缺乏硫酸,(li sun),源，軛合反應(yīng),300 膽汁腸糞便,第二十六頁(yè)，共二十六頁(yè)。,