大賽璐手性分析方法篩選與優(yōu)化

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1、業(yè) 界 之 最 享 譽 全 球 液 -液 萃 取 法 生 物 催 化 法不 對 稱 合 成 法 膜 分 離 法傳 感 器 法 結 晶 法毛 細 管 電 泳 色 譜 法手 性 分 離 方 法 超 臨 界 (SFC) 氣 相 色 譜（ GC） 薄 層 色 譜（ TLC） 逆 流 色 譜（ CCC） 模 擬 移 動 床 (SMB) 高 效 液 相 色 譜（ HPLC） 色 譜 法 方 法 精 度 說 明旋 光 法 低 (5%)非 對 映 體 異 構 體 法 高 (0.1%) 幾 十 毫 克 . 中 等 (2%) 幾 毫 克 需 要 位 移 試 劑 .色 譜 法 高 (0.1%) 微 克 -毫 克 H

2、PLC、GC、SFC對 映 體 純 度 測 定 方 法 及 其 比 較幾 十 毫 克樣 品 用 量 需 要 其 它 的 手 性 化 合物 來 制 備 非 對 映 體需 要 真 實 樣 品 手 性 色 譜 固 定 相 法 基 本 原 理 操 作 簡 單 不 需 要 預 處 理 準 確 度 高 R R 對 映 體 分 離示 意 圖S SS SS S SSSS R,S 消 旋 體(racemate)手性選擇劑 RS RRRR R R RR 引 入 手 性 環(huán) 境是 實 現(xiàn) 手 性 分離 的 前 提 Daicel手 性 色 譜 柱 一 覽 表正 相l(xiāng)直 鏈 淀 粉 衍 生 物 CHIRALPAK AD

3、 / AD-H/AD-3 CHIRALPAK AS / AS-H/AS-3 CHIRALPAK AY-H/AY-3 CHIRALPAK AZ-H/AZ-3l纖 維 素 衍 生 物 CHIRALCEL OD / OD-H/OD-3 CHIRALCEL OJ / OJ H/OJ-3 CHIRALCEL OZ H /OZ-3 CHIRALCEL OA, OB, OC CHIRALCEL OF, OG, OK CHIRALCEL CA-1 反 相 CHIRALPAK AD -RH/AD-3R CHIRALPAK AS RH/AS-3R CHIRALCEL OD-RH/OD-3R CHIRALCEL O

4、J RH/OJ-3R CHIRALPAK AY RH/AY-3R CHIRALCEL OZ RH/OZ-3R其 它Chiral -AGP CROWNPAK CR ( ), ( )CHIRALPAK OT( ), OP ( )CHIRALPAK WH, MA ( )CHIRALPAK QD-AXCHIRALPAK QN-AX 共 價 鍵 合 型 CHIRALPAK IA/IA-3 CHIRALPAK IB/IB-3 CHIRALPAK IC/IC-3 分 析 條 件 優(yōu) 化 流 程 圖 (1)酸 性 中 性 堿 性Hex/IPA/TFA=70/30/0.1 Hex/IPA/DEA=70/30/0

5、.1Hex/IPA=70/30 堿 性樣 品 mV Minutes0.01.02.03.04.0 5.06.07.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 10.74 13.96Hex/IPA/DEA=90/10/0.1流 量 ： 1.0mi/min. 溫 度 ： 25 、 檢 測 波 長 ： （ 254 ）流 動 相 Hex/IPA=90/10 Hex/IPA/AcOH=90/10/0.1流 動 相 Hex/IPA=90/10 -0.10-0.050.000.050.100.150.200.250.30 0.35mV 0 2 4 6 8 10 12 14 16

6、18 20 22 24 26 28 30Minutes 10.940.40 流 量 ： 1.0mi/min.溫 度 ： 40 、 檢 測 波 長 ： （ 254 ） 051015202530 35mV 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15Minutes 6.66 7.52 Minutes0.00.20.40.60.81.0 1.21.41.6mV 0 5 10 15 20 25 30 35 40酸 性樣 品F COOH NH2 NO N （ 沒 出 峰 )（ 無 法 分 離 ) *1 主 要 用 于 1級 胺*2 主 要 用 于 1級 氨 基 醇 Minu

7、tes0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 mv 0 200 400 600 800 1000 1200 mv 0 200 400 600 800 1000 1200 12 .240 14.8 53 1: 220 nm, 4 nmRetention Time Minutes 0 5 10 15 mv 0 1000 2000 3000 mv 0 1000 2000 3000 1: 220 nm, 4 nm Retention Time Column: AY-H (4.6*150mm)Temp: 35Flow:2.0ML/MINMobile phase:

8、 CO2/IPA/DEA =85/15/0.1Column: AY-H (4.6*150mm)Temp: 35Flow:1.2ML/MINMobile phase:CO2/IPA/1-propylamine =85/15/0.1 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 min0100 200300400 mVDetector A Ch1:220nm 2.225 29.879 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 min-25025 5075100125 mVDetector A Ch1:220nm 12.005 15.046 0.0

9、2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 min-50-250 255075100 mVDetector A Ch1:220nm 12.164 14.754 Column: OZ-H (4.6*150mm)Temp: 35Flow: 1.0 ml/minMobile phase:hexane/IPA/DEA(75/25/0.1)Column: OZ-H (4.6*150mm)Temp: 35Flow: 1.0 ml/minMobile phase:hexane/IPA/TFA(85/15/0.1) Column: OZ-H (4.6(150mm)Temp: 35Flow:

10、 1.0 ml/minMobile phase:hexane/IPA/TFA/DEA(80/20/O.1/0.05) 保 留 時 間 ?適 宜 的 分 析 時 間(10-30 min.)增 加 異 丙 醇 增 加 正 已 烷 OK! 分 離 ？ 0510152025303540455055600 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15Minutes4.68 4.82 OB15mV1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14Minutes6.71 6.87 OD051015202530354045505560 65mV 0-5051015202

11、5 3035mV 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15Minutes 6.66 7.52 AD 051015202530354045505560 65mV 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15OJ mV010203040506070 80mV 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 4.7090 AS 1501020304050607080 90100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15Minutes 4.70 OC Minutes102030405

12、0607080mV 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15Minutes 4.36 15 OG Minutes 001020304050607080mV 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14Minutes4.36 OF 色 譜 條 件流 動 相 ： Hex./IPA/ AcOH = 90/10/0.1流 量 ： 1.0ml/min.溫 度 ： 40檢 測 波 長 ： UV254nm樣 品 ： F COOH選 擇 效 果 最 好 的 手 性 柱 , 然 后 繼 續(xù) 優(yōu) 化 分 析 條 件 部 分 分離A.降 低 異 丙 醇 濃

13、度 B. 調 整 溫 度C. 更 換 醇 類 05101520253035mV 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15Minutes6.66 7.52在 多 數(shù) 情 況 下 ， 降 低 醇 的 濃 度 可 延 長 保 持 時 間 ， 改 善 分 離 度Column：AD, Temp.：40 , Flow rate：1.0ml/min. Hex./IPA/ AcOH =90/10/0.1 Hex./IPA/ AcOH =100/1/0.1-0.50.00.51.01.52.02.53.03.5mV 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

14、55 60Minutes 35.77 43.71F COOHSample：Flurbiprofen 部 分 分離 B. 調 整 溫 度C. 更 換 醇 類 A.降 低 異 丙 醇 濃 度 Column：CHIRALPAK ADMobile phase： Hex./IPA/ AcOH =90/10/0.1, Flow rate：1.0ml/min. 25 40Temp.： 5 F COOH降 低 柱 溫 可 增 大 值 ， 但 會 使 峰 形 變 寬升 高 柱 溫 會 減 少 值 ， 但 會 使 峰 形 尖 鋒-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.0

15、 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15Minutes 8.72 12.13:1.59 mV Minutes051015202530350 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 156.66 7.52:1.23mV 0123456789 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15Minutes7.66 9.12:1.32 0.0 2.5 5.0 7.5 min-10-50 51015 20mVDetector A Ch1:200nm 3.217 3.732Temp.： 25Rs: 1.99 0.0

16、2.5 5.0 7.5 min0 2550 75mVDetector A Ch1:200nm 4.335 5.281Temp.： 20Rs: 2.78Temp.： 15Rs: 3.56 0.0 2.5 5.0 7.5 min01020 304050 6070mVDetector A Ch1:200nm 4.397 5.661Column: CROWNPAK CR(+) (4.6*150 mm)Mobile phase: PH=1.0高 氯 酸 Flow: 0.3 ml/min Sample: 蘇 氨 酸 部 分 分離C.更 換 醇 類 B. 調 整 溫 度A.降 低 異 丙 醇 濃 度 由 異

17、 丙 醇 換 為 乙 醇 -選 擇 性 增 大Hex./IPA/AcOH=90/10/0.1 F COOHIPA和 EtOH有 時 會 使 峰 形 和 值 發(fā) 生 明 顯 變 化Column： CHIRALPAK ADTemp.： 40 , Flow rate： 1.0ml/min. Sample： Flurbiprofen05 101520253035mV 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15Minutes6.66 7.52 =1.23 051015202530 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 157.58 9.64

18、 =1.45mV MinutesHex./EtOH/AcOH=95/5/0.1 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0min025 5075100 mVDetector A Ch2:254nm 20.241 21.424 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 min050100 150200250 300mVDetector A Ch2:254nm 10.011 13.410 Column: AY-H (4.6X250mm)Temp: 35Flow:1.0 ml/minMobile phase:hexane/IPA/DEA(90/10/O.1)Colum

19、n: AY-H (4.6X250mm)Temp: 35Flow:1.0 ml/min Mobile phase:hexane/EtOH/DEA(90/10/O.1) 0 10 20 min0 250 500mVDetector A Ch1:220nm 0.0 5.0 10.0 min0250 500750mVDetector A Ch1:220nm 8.475 11.818IA-H80I20DEA0.1-1.0mlmin-35 IA-M100DEA0.1-1.0mlmin-35 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 min-50-250 255075100 m

20、VDetector A Ch1:220nm 12.164 14.754 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 min0 50100 150200 250300 350mVDetector A Ch1:214nm 5.011 7.462OZ-H，Hexane/IPA /TFA/DEA= 80/20/0.1/0.05（v/v/v)，1.0 ml/min OZ-H，MeOH/DEA=100/0.1（v/v)，0.8 ml/min CHIRALPAK IA/IB/ICCHIRALPAK IA/IB/IC研 發(fā) 背 景 CHIRALPAK IA, IB, IC ONH CH3CH3OROO

21、R OR O n R OROOR OR O n ONH CH3CH3R ONH Cl ClROROOR OR O n CHIRALPAK IA CHIRALPAK IB CHIRALPAK IC New! l 流 動 相 組 分 沒 有 任 何 限 制l 可 以 選 用 任 何 有 機 溶 劑 溶 解 樣 品l 新 的 手 性 選 擇 性l 可 以 再 生 ， 壽 命 長l 正 相 與 反 相 可 以 在 同 一 支 柱 子 上 實 現(xiàn) 對 于 一 些 化 合 物 ，分離 度 可 能 優(yōu) 于 涂 布 型 0.0 2.5 5.0 7.5 min 0250 500750 mVDetector A

22、Ch1:220nm 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 min0 250500 750mVDetector A Ch1:220nm 分 離 度 優(yōu) 于 涂 布 型實 例Column: AD-H (4.6X250mm)Temp: 35Flow:1.0 ml/minMobile phase: hexane/IPA/DEA (90/10/0.1) Column: IA (4.6X150mm)Temp: 35Flow:1.0 ml/minMobile phase: hexane/IPA/DEA (90/10/0.1) 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 min0 250 500 75

23、0mVDetector A Ch1:220nm 0.0 2.5 5.0 7.5 min0 50 100 150 200mVDetector A Ch1:220nm 3.944 5.528 由 于 在 流 動 相 中 改 善 了 溶解 度 ， 柱 效 優(yōu) 于 涂 布 型Column: AD-H (4.6X250mm)Temp: 35Flow: 1.0 ml/minSolubility: 0.5 mg/mlMobile phase: hexane/IPA (70/30) Column: IA (4.6X250mm)Temp: 35Flow: 1.0 ml/minSolubility: 7.0 mg

24、/mlMobile phase: MtBE/MeOH (80/20) 更 高 的 柱 效 ， 更 好 的峰 形 Chromatographic Condition: Hexane/IPA, 90/10 (v/v) 通 過 溶 劑 多 樣 性 優(yōu) 化 手 性 分 離 IB 含 水 流 動 相 非 水 與 水 相 體 系 通 用 CH3N NO CH30 2 4 6 8 10 1250100150200250300a= 2.81 0 10 200.000.010.020.030.040.05a= 2.36 a= 1.96 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1400.1

25、0.20.3 0 2 4 6 8 10 12 140.00.20.40.60.81.0a= 1.79 0 10 200.000.010.020.030.04a= 1.70 0 2 4 6 8 10 12 14050100150200 250a= 1.65 0 10 200.00.10.2a= 1.63 a= 1.330 2 4 6 8 10 12 140.00.20.40.60.81.0 修 復 再 生 后（ 可 使 用 各 種 強 極 性 溶 劑 ）柱 性 能 受 損（ 如 受 強 吸 附 雜 質 的 影 響 ）O OF O OHOH 樣 品 新 色 譜 柱 IA柱 的 修 復 再 生 方

26、法 ： 第 一 ： EtOH 0.4ml/min 30min第 二 ： DMF 0.3ml/min 3h第 三 ： EtOH 0.3ml/min 50min第 四 ： H/E=90/10還 不 行 ， 再 用 下 面 條 件第 一 ： EtOH 0.4ml/min 30min第 二 ： THF 0.5ml/min 2h第 三 ： EtOH 0.4ml/min 30min第 四 ： DMF 0.3ml/min 3h第 五 ： EtOH 0.3ml/min 50min第 六 ： H/E=90/10 IB IC柱 的 修 復 再 生 方 法 ：第 一 ： EtOAc 1ml/min 30min， 有

27、 添 加 劑 的 2h, 室 溫 保 存 2天第 二 ： H/I=90/10 1ml/min 1h 鍵 合 型 固 定 相 篩 選 一 般 流 程 l 選 用 比 較 典 型 的 溶 劑 組 合 作 為 起 始 篩 選 流 動 相 Hexane/IPA（ EtOH） Hexane/THF(DCM, EA) MtBE/ MeOH (IPA,EtOH） MtBE/ THF(DCM, EA) ACN/ MeOH (IPA,EtOH）l 如 果 分 析 物 的 溶 解 度 不 好 ， 優(yōu) 先 選 用 溶 解 度 好 的 有 機 溶 劑 作 為 流 動 相 組 分l 使 用 多 元 流 動 相 優(yōu) 化

28、分 離 (MPa) ( )OD-RH *1=90/100/100 10 5 40 2 7OJ-RHAS-RH 5 40*2 2 9*2,3AD-RH新 產(chǎn) 品 ： AY-RH / OZ-RH 根 據(jù) 樣 品 性 質 選 擇 流 動 相樣 品 性 質 OD-RH、OJ-RH AD-RH、AS-RH中 性 水 /乙 腈酸 性 磷 酸 水 溶 液 (pH2)/乙 腈0.1M 磷 酸 緩 沖 液 (pH2)/乙 腈堿 性 0.1M KPF 6 水 溶 液 /乙 腈0.1M NaPF6水 溶 液 /乙 腈 20mM 硼 酸 緩 沖 液 (pH9)/乙 腈20mM 磷 酸 緩 沖 液 (pH8)/乙 腈1

29、） 酸 性 流 動 相 ： 甲 酸 、乙 酸2） 堿 性 流 動 相 ： 碳 酸 氫 氨 （醋 酸 銨 ，甲 酸 銨 ） 反 相 流 動 相 的 pH值 對 分 離 度 的 影 響 (AS-RH ) O OH中 性 化 合 物Benzoin O NHO COOH酸 性 化 合 物N-CBZ-Norvaline 堿 性 化 合 物Ofloxacin ethyl esterO NNN F O COOEt水 溶 液 水 溶 液 /CH3CN=60/40流 速 ： 1.0ml/min. 水 溶 液 /CH3CN=60/40流 速 ： 1.0ml/min. 水 溶 液 /CH3CN=80/20流 速 ：

30、 0.5ml/min. 051015mV 0 2 4 6 8 10 12 14Minutes7.16 8.77 024681012mV 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Minutes2.25 0.01.02.03.04.0mV 0 5 1015202530354045505560Minutes27.79水磷 酸 水 溶 液(pH2)硼 酸 緩 沖 液(pH9) 051015mV 0 2 4 6 8 10 12 14Minutes7.11 8.70 05101520mV 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0Minutes4.17 4.69 020406080mV 0 5 10152

31、02530354045505560Minutes4.004.484.77 051015mV 0 2 4 6 8 10 12 14Minutes6.97 8.53 010203040506070mV 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Minutes1.85 0.02.04.06.08.0 0 5 1015202530354045505560Minutes30.74 36.78 有 機 溶 劑 種 類 對 分 離 的 影 響12.18 13.54 8.20 8.8411.52 12.35 8.2114.12 15.78 7.45 7.97水 /乙 腈=50/50水 /乙 醇=35/65

32、水 /甲 醇=25/75 O OH2-Methyl-1-tetralone 2-Phenyl-2-butanol 手 性 柱 ： CHIRALPAK AD-RH 、 流 速 ： 0.5ml/min、 溫 度 ： 25 反 相 柱 分 析 條 件 優(yōu) 化 的 總 結 手 性 色 譜 柱 組 合 篩 選CHIRALPAK AD-H CHIRALPAK AS-H CHIRALCEL OD-HCHIRALCEL OJ-HCHIRALPAK AY-HCHIRALCEL OZ-HCHIRALPAK IA CHIRALPAK IBCHIRALPAK IC： 0.46cmI.D. 15cmL 組 合 篩 選

33、設 備 IPA 泵 紫 外 檢 測 器色 譜 柱 自 動 切 換 閥流 動 相 2 自 動 進 樣 器組 合 篩 選 設 備 示 意 圖流 動 相 1溶 劑 切 換 閥 旋 光 檢 測 器 串 聯(lián) 旋 光 檢 測 器 的 好 處 11.用 UV檢 測 器 只 出 現(xiàn) “ 峰 ” 的 時 候 應 用 旋 光 檢 測 器 可 確 認 其 分 離 狀 況 2. 可 確 認 洗 脫 順 序串 聯(lián) 旋 光 檢 測 器 的 好 處 2 若 篩 選 沒 得 到 理 想 的 分 析 條 件 時 Daicel大 部 分 手 性 柱 是 涂 敷 型 產(chǎn) 品 ， 在 市 場 上 具 有 獨 特 性 。 若 導 入

34、錯 誤 的 溶 劑 (CH2Cl2、 乙 酸 乙 酯 、 甲 苯 等 )， 柱 子 會 馬 上 被 破 壞 。 當 流 動 相 或 樣 品 溶 液 導 入 錯 誤 的 溶 劑 時 ， 柱 壓 劇 增 ， 分 離 突 然 變 差 。 一 旦 錯 誤 地 使 用 了 溶 劑 ， 重 新 恢 復 柱 子 性 能 的 可 能 性 很 低 。 若 您 遇 到 此 類 分 析 故 障 ， 請 對 照 出 廠 報 告 重 新 確 認 柱 子 的 性 能 或 與 大賽 璐 聯(lián) 系 常 見 使 用 故 障 -溶 劑 錯 誤 1 Daicel正 相 手 性 柱 的 流 動 相 和 樣 品 溶 液 不 能 使 用

35、水 溶 液 若 不 小 心 導 入 水 ， 柱 子 不 會 徹 底 受 損 。 只 需 要 使 用 色 譜 級 無 水 乙 醇 低 流 速 將 水 置 換 出 來 。常 見 使 用 故 障 -溶 劑 錯 誤 2 所 有 溶 劑 入 口 泵泵 與 進 樣 閥 之 間 定 量 環(huán) 進 樣 閥 清 洗 液進 樣 閥 與 柱 子 之 間柱 子 與 檢 測 器 之 間 檢 測 器使 用 前 徹 底 清 洗 管 路1.用 水 將 HPLC所 有 管 路 徹 底 清 洗 （ ）2.用 異 丙 醇 將 HPLC所 有 管 路 徹 底 清 洗 （ ）3.用 流 動 相 將 HPLC所 有 管 路 徹 底 清 洗

36、 （ ） 。 l 流 動 相 或 樣 品 溶 液 過 濾 不 徹 底 ， 固 體 顆 粒 堵 塞 管 路 或 柱 頭 ， 會 引 起 柱 壓 過 高 。l 樣 品 中 成 分 在 柱 頭 析 出 或 強 烈 吸 附 ， 會 引 起 柱 壓 升 高 。l 流 速 過 快 ， 會 引 起 柱 壓 過 高 ， 特 別 是 當 使 用 粘 度 高 的 溶 劑 ， 如 IPA, EtOH， 流 速 應 控 制 在 0.1-0.3 ml/minl 每 種 柱 子 有 特 定 的 承 壓 范 圍 ， 請 仔 細 參 照 相 應 的 色 譜 柱 說 明 書 。 l 徹 底 過 濾 流 動 相 及 樣 品 溶

37、液 。l 樣 品 預 處 理l 更 換 流 動 相 時 ， 或 者 剛 把 柱 子 剛 接 上 儀 器 的 時 候 ， 逐 步 增 加 流 速l 儀 器 設 定 保 護 柱 壓原 因 ： 后 果 ：l 長 期 超 壓 會 引 起 柱 頭 塌 陷 ， 反 壓 上 升 ， 柱 效 下 降 。解 決 方 法 ： 壓 力 殘 留 物 在 普 通 流 動 相 中 可 長 時 間 地 穩(wěn) 定 保 留用 醇 洗 滌 可 除 去 大 部 分 的 堿 性 殘 留 物用 酸 洗 滌 也 可 除 去 堿 性 殘 留 物用 堿 洗 滌 可 除 去 酸 性 殘 留 物如 何 避 免 “ 殘 留 效 應 ” 歡迎您訪問！ 大賽璐藥物手性技術（上海）有限公司 DAICEL CHIRAL TECHNOLOGIES (CHINA) CO., LTD. 地 址 : 上 海 市 外 高 橋 保 稅 區(qū) 希 雅 路 69號 16號 樓 5層 C部 (200131) 電 話 ： 021-5046-0086 傳 真 ： 021-5046-2321郵 箱 ： 網(wǎng) 址 ： 地 址 : 北 京 市 昌 平 區(qū) 生 命 科 學 園 路 29號 中 關 村 生 命 科 學 園 創(chuàng) 新 大 廈 C-座 -001B室 （ 102206）電 話 ： 010-8071-3195 郵 箱 ： 網(wǎng) 址 ：