密固達安全使用指南.ppt

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,密固達安全使用指南,GCPO BJ OST MSL,,,,,,,,,,,,Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627. Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.,與羥基磷灰石的結合力 1,0,1,2,4,,,,,,,3,KL (L/mol x 106),CLO ETD RIS IBA ALN ZOL,ALN IBA RIS ZOL,IC50 (mM),,,,,,,,rhFPP 合成酶2,,,,,密固達：唑來膦酸 5mg 第三代雙膦酸鹽 抑制破骨細胞活性,骨表面的強結合力 最強的結合率 最低的脫離率 強大的FPP合成酶抑制作用 最強的抗吸收作用 最低的用藥劑量 一年僅需用藥一次,,密固達一年一次可以提供全年的骨骼保護,結構上，雙氮咪唑側鏈具有與骨組織更強的結合力以及更強的抑制破骨細胞作用。 被破骨細胞吸收的唑來膦酸可以經(jīng)過循環(huán)代謝再次被骨組織吸收利用，具有長期的循環(huán)作用。 靜脈制劑, 生物利用度100%, 靜脈滴注后24小時內(nèi)3mg (約61%)迅速與骨表面羥基磷灰石結合, 形成雙膦酸藥物”保護層”。 動物研究中可以看到等效于人體5mg/年的劑量能夠提供最理想的骨骼保護作用。 循證醫(yī)學證據(jù)： 多項大型，多中心，隨機雙盲研究均證實了密固達5毫克一年一次給藥全面提升患者骨密度(椎體提升6.7%,髖部提升6%), 降低各關鍵部位骨折風險(椎體降低70%, 非椎體降低25%,髖部降低41%)。,密固達的安全性,醫(yī)生關注的問題: 急性一過性反應(APR) – 用藥后癥狀 腎臟安全性,4,,密固達安全性數(shù)據(jù) 1. 急性一過性反應(APR):,Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,,,輸注后3天內(nèi)發(fā)生的最常見不良事件(2%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,發(fā)熱,,肌痛,,流感樣癥狀,,頭痛,,關節(jié)痛,1,2,3,1,2,3,1,2,3,1,2,3,1,2,3,15.4%,2.4%,0.9%,1.5%,0.9%,1.5%,0.9%,1.6%,0.8%,1.6%,0.6%,8.2%,7.0%,5.8%,5.4%,,,,,,,,陰影部分為安慰劑,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,密固達安全性數(shù)據(jù) 急性一過性反應(APR): 常見 (≥5%) 用藥后癥狀隨用藥次數(shù)增加發(fā)生率降低,發(fā)生率 (%),給藥次數(shù),Data from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,7,,,,90%的一過性癥狀多為輕中度，僅有0.8%患者由于一過性癥狀退出研究 以下因素的存在使一過性癥狀發(fā)生率變化約30%：年齡、既往NSAID藥物的使用、吸煙、糖尿病以及既往雙膦酸藥物的使用等,密固達安全性數(shù)據(jù) 1. 急性一過性反應(APR): 與急性期癥狀相關的因素,Masarachia et al Bone 1996; 19:281 Coxon et al Bone 2008; 42:848,密固達安全性數(shù)據(jù) 1. 急性一過性反應(APR): 急性一過性反應發(fā)生機制,密固達安全性數(shù)據(jù) 1.急性一過性反應(APR): 用藥后癥狀的防治,S. L. Silverman et al, Osteoporos Int, Nov 2010,心理準備: 告知患者有可能發(fā)生急性一過性癥狀. 告知患者不必擔心, 多為輕中度一過性癥狀. 是藥物進入體內(nèi)發(fā)揮療效的表現(xiàn)之一.,,醫(yī)療準備: 布洛芬或撲熱息痛預防性治療3天,9,用撲熱息痛或布洛芬預防性治療患者可以有效減輕這些癥狀的發(fā)生。給予密固達后使用撲熱息痛650mgx4次/天，連續(xù)使用3天，發(fā)生一過性癥狀的患者比例顯著減少。 不是所有患者均需要使用NSAID藥物預防治療，對于出現(xiàn)一過性癥狀顧慮較高的患者可以預防性使用NSAID藥物。,密固達安全性數(shù)據(jù) 2. 腎臟安全性:,10,Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822。 Data on file, Novartis. .,在為期6年的延伸試驗中, 與安慰劑組安全性相當,密固達安全性數(shù)據(jù) 2. 腎臟安全性:,短期: 監(jiān)測所有患者用藥后9-11天腎臟安全性 治療6年組2.94%患者一過性血肌酐升高均完全緩解 ( vs 治療3年組0.65%) 治療6年組4.86%患者CrCL 30 mL/min (vs 治療3年組3.6%) 不考慮藥物相關性, 由于不良事件導致的腎臟功能異常患者在治療6年組發(fā)生率為5.9% (vs 治療3年組4.4% ) 經(jīng)判定具有臨床意義的腎臟事件: Z6 (30 例); Z3P3 (17 例) 總之, 對腎功能無累積影響,,AE = adverse events, SAE = Serious adverse events, Z3P3 = ZOL for 3 years and placebo for 3 years, Z6 = ZOL for 6 years,,,密固達安全性數(shù)據(jù) 2. 腎臟安全性: 唑來膦酸腎臟風險的管理:用藥建議,唑來膦酸5mg不應用于: 接受唑來膦酸4mg(擇泰)治療的患者 肌酐清除率 35 mL/min的患者 用藥之前存在低鈣血癥或電解質紊亂的患者 用藥前應明確患者肌酐清除率≥35ml/min 用藥前充分水化 尤其是老年患者以及接受利尿劑治療患者 輸注時間 ≥15 分鐘 對具有腎衰風險的患者應該監(jiān)測腎功能 合并使用其他可能影響腎功能的藥物時需要慎重,Aclasta Core Data Sheet, 2010. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland.,臨床療效,13,抗骨質疏松藥物治療絕經(jīng)后骨質疏松療效,臨床療效 唑來膦酸5mg降低全因死亡率28%,月,,風險比, 0.72 (95% CI, 0.56–0.93) P = .0117,累計風險(%),28%,,,絕對風險降低, 3.7%,Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007;357:1799-809.,14,總結 – 密固達的關鍵優(yōu)勢,療效: 高效(僅需要少量的藥物) 廣泛的臨床研究項目, 臨床證據(jù) 確保臨床研究的療效在實際應用中得到實現(xiàn) 作用周期: 由于和骨組織的高結合力, 為患者提供全年骨骼保護 快速起效: 靜脈給藥方式 安全性: 除了急性一過性癥狀外, 整體安全性與安慰劑組相當. 全年內(nèi)不需要暴露于循環(huán)系統(tǒng), 不增加胃腸道反應風險.,15,Q&A 1.在使用密固達之前，我需要為患者做什么 ？,在治療之前有三個主要步驟： 診斷、制定輸液時間計劃。 檢查肌酐清除率（35ml/min）、血清鈣水平（2.075mmol/L）及心電圖除外房顫. Ccr=[(120-年齡）x體重（kg）] / [0.818xScr(umol/L)] 正常值： 40~120umol/L Ccr（女性） =｛[（140 - 年齡歲）×體重kg]／（72 ×血清肌酐 mg/dl）｝× 0.85 3. 與患者充分溝通可能出現(xiàn)的一過性不良反應。再根據(jù)這些參數(shù)確定是否可以開始密固達治療。,Q&A 2. 輸液時有什么注意事項？如何解決常見問題？,遵照說明書，確保肌酐清除率 ≥35mL/分鐘。血鈣水平正常。 充分水化：指導患者飲用液體，如水，確保輸液時充分補水(建議在用藥前2小時補充約500ml液體)。 輸液時間必須不少于15分鐘，勻速輸液(約一秒一滴)，使用單獨的輸液器。 對于出現(xiàn)一過性癥狀顧慮較高的患者可以預防性使用NSAID藥物; 對于已經(jīng)出現(xiàn)的一過性癥狀者，可以使用NSAID藥物治療。 在密固達治療期間攝入充足的鈣與維生素D。,房顫(AF) 下頜骨壞死(ONJ) 長期骨組織安全性: 非典型骨折 骨折愈合,Back up 密固達其他罕見的安全性問題,密固達安全性數(shù)據(jù) *房顫,,*Blinded external expert adjudication (prospective) ? Treatment-emergent hypertension Data on file, Novartis.,3年試驗結果,3年試驗房顫嚴重不良事件發(fā)生率密固達組為1.3%, 安慰劑組為0.6%. 組間差異在密固達其他臨床研究中, 包括6年的延伸試驗中均未看到.,整體房顫發(fā)生率與安慰劑組相當,6年試驗結果,密固達安全性數(shù)據(jù) *房顫 心臟疾病患者是否可以使用密固達?,可以. 臨床研究結果表明: 最新HORIZON-PFT為期六年的延伸試驗結果中并未看到房顫不良事件風險增加 在更高齡患者或有更多心血管疾病合并癥患者中進行的HORIZON-RFT研究, 未看到房顫風險的增加. 心臟疾病并非禁忌癥. 密固達的禁忌癥是低鈣血癥和對其成分過敏的患者, 懷孕和哺乳期女性. 經(jīng)過歐盟與FDA審核后，認為現(xiàn)有證據(jù)不能說明藥物與房顫不良事件的必然聯(lián)系.,密固達安全性數(shù)據(jù) *下頜骨壞死（ONJ）,21,密固達治療并未增加下頜骨壞死風險,在HORIZON-PFT研究中，只有一例治療后發(fā)生ONJ，該患者在第二次 給藥后一個月內(nèi)拔牙20顆，安慰組也有1例ONJ發(fā)生。HORIZON-PFT 6 年延伸試驗中, ONJ風險也沒有顯著變化.,密固達安全性數(shù)據(jù) *下頜骨壞死（ONJ）的預防,,22,文獻報告的ONJ多為合并危險因素, 并長期大量使用雙膦酸藥物(是骨質疏松患者用藥量的10倍)的腫瘤患者。 ONJ在未用雙膦酸藥物的患者中也有發(fā)生, 多見于腫瘤患者，他們有免疫缺陷并有多重風險因素, 如：惡性腫瘤、放化療或細胞生長抑制因子的使用,以及口腔環(huán)境差等。 接受雙膦酸藥物治療的絕經(jīng)后骨質疏松癥患者中下頜骨壞死不良事件罕有發(fā)生，其風險低于1:100,000。 對于存在相關危險因素的患者, 建議進行口腔檢查，并進行適當?shù)目谇活A防。如果患者有口腔科手術計劃（如換全口假牙等），則建議口腔手術愈合后接受密固達治療。,密固達安全性數(shù)據(jù) *骨組織長期安全性:,Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,,,一年一次,23,年,,,,,,,,,,,,,,,,,0.2,0.0,0.6,,0.8,1.0,3,4,5,6,,,,,,,,,,,0.4,,,,,,,,,,,,,,,,,,Core study,Extension study,降低骨轉換指標 , 但維持在絕經(jīng)前正常范圍內(nèi),,密固達安全性數(shù)據(jù) *骨組織長期安全性,*Events were new events that occurred during the extension trial. Grbic JT, et al. JADA. 2008;139:32–40; 2. Black DM, et al. N Engl J Med. 2010; 362:1761–1771. 3. Data on file, Novartis Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.,密固達治療并未增加非典型骨折風險,唑來膦酸抑制骨吸收以及抑制礦化的治療比達到15000倍，因此唑來膦酸對于成骨過程的影響極弱。,0.19 (0.01, 1.35) P = .10,0.78 (0.25, 2.40) P = .67,1.80 (0.73, 4.67) P = .20,1.48 (0.72, 3.20) P = .29,Odds ratio and 95% confidence interval are shown above incidence values Colón-Emeric C, et al. Osteoporos Int. 2010. In press.,,25,密固達安全性數(shù)據(jù) *骨折愈合:,密固達對骨折愈合無負面影響, 即使在髖部骨折手術后立刻用藥,唑來膦酸對于骨吸收指標的抑制程度大于骨形成指標，治療后，骨吸收指標在正常范圍的下限，而骨形成指標，屬于正常范圍的中間值，因此，唑來膦酸在影響骨轉換的作用上，主要集中在對骨吸收的抑制。 臨床試驗患者骨活檢可以看到骨重建正在進行，并未出現(xiàn)完全受到抑制的表現(xiàn)。 唑來膦酸臨床研究中，也未看到增加患者骨折愈合延遲風險的報告。,密固達安全性數(shù)據(jù) *骨折愈合:,Black DM, et al. N Engl J Med. 2010; 362:1761–1771,