埃博拉病毒傳播的數(shù)學模型.doc

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數(shù) 學 建 模 論 文 基于傳染病模型的埃博拉疫情發(fā)展建模分析 院系名稱： 地球科學學院 專業(yè)名稱： 環(huán)境科學 學生姓名：崔昊天、牛星智、朱家佑 學 號： 崔昊天：2013010176 牛星智：2013010186 朱家佑：2013010194 指導教師： 孟得新 完成日期2015 年 4 月 29 日 論文的分工說明： 本篇數(shù)學建模論文，是在朱家佑、崔昊天、牛星智的共同努力下完成的。其中朱家佑同學負責SEQIR模型的初步建立、Matlab程序的編譯與運行，SIR模型的檢驗，繪制譜線圖，屬于首席技術人員；崔昊天同學負責SIR模型的分析與結論，提出SIR模型優(yōu)化進步的建議以及論文的整體思路與撰寫整合，屬于文案分析人員；牛星智同學主要負責文獻的查考，收集埃博拉病毒的資料以及各國疫情的數(shù)據(jù)與模型的可行性研究，對比文獻資料提出模型存在的不足，并分類整理參考文獻，屬于認證查考人員。三位同學各司其職，有分工又有合作，環(huán)環(huán)相扣，共同學習，共同進步。 簽名： 日期：2015.4.29 基于傳染病模型的埃博拉疫情發(fā)展建模分析 摘要 埃博拉（Ebola virus）又譯作伊波拉病毒，是一種能引起人類和靈長類動物產(chǎn)生埃博拉出血熱的烈性傳染病病毒，有很高的死亡率，在50%至90%之間。本文基于西非埃博拉疫情的發(fā)展，首先建立SIR模型，對西非埃博拉疫情進行檢驗，得出模型改進措施，接著建立改進后的SEQIR模型，分析預測疫情發(fā)展趨勢，對目前世界各國采取的防控埃博拉疫情的措施進行簡單評價，并提出埃博拉疫情對于防控的建議。 關鍵詞：埃博拉；檢驗；預測；評價；建議 目錄 第1章 緒論 4 1.1研究背景 4 1.2 研究目的及意義 4 1.3 國內外研究現(xiàn)狀 4 1.3.1 國內外傳染病模型研究現(xiàn)狀 4 1.3.2 國內外埃博拉病毒醫(yī)療研究現(xiàn)狀 5 1.3.2.1 EVD治療方法 5 1.3.2.2治療 EVD 的新藥研究進展 6 1.3.2.3疫苗的研究 8 1.4 技術路線 9 第2章 數(shù)據(jù)與方法 10 2.1基礎知識 10 2.2 數(shù)據(jù)方法 10 第3章 模型建立與改進 11 3.1 SIR模型 11 3.1.1 模型建立 11 3.1.2 模型分析 12 3.1.3 模型驗證 15 3.2 改進的SIEQR模型 15 3.2.1 模型建立 15 3.2.2 模型求解 17 3.2.3 模型分析 18 第4章 評價與建議 23 4.1 模型的評價 23 4.1.1 SIR模型的評價 23 4.1.2 SEQIR模型的評價 23 4.2 現(xiàn)有醫(yī)療水平的評價 23 4.3防控建議 24 致謝 25 參考文獻 26 第1章 緒論 1.1研究背景 埃博拉（Ebola virus）又譯作伊波拉病毒，是一種能引起人類和靈長類動物產(chǎn)生埃博拉出血熱的烈性傳染病病毒，有很高的死亡率，在50%至90%之間。 2014年2月西非爆發(fā)大規(guī)模病毒疫情，截至2014年12月17日，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)表數(shù)據(jù)顯示埃博拉出血熱疫情肆虐的利比里亞、塞拉利昂和幾內亞等西非三國的感染病例(包括疑似病例)已達19031人，其中死亡人數(shù)達到7373人[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織透露，2014年西非埃博拉病毒疫情爆發(fā)的感染及死亡人數(shù)均為歷史最高，并仍處于惡化狀態(tài)中[17]。世界各國針對埃博拉病毒均提出了自己的防控措施，然而埃博拉病毒的致病機理尚未明確，其致死率高居不下，基于數(shù)學模型的病毒爆發(fā)特性分析因此應運而生。 1.2 研究目的及意義 國內外學者針對一般類型的傳染病提出了SIR傳染病模型，可用于模擬預測傳染病的傳播過程，評價當前的醫(yī)療衛(wèi)生體系及防控措施。但是針對埃博拉這一目前無疫苗防治措施的傳染病，尚未存在基于SIR模型的改進模型進行合理的模擬預測。 本文基于SIR模型，增加疑似病患、潛伏期感染者兩個變量，構建SIEQR模型，分析埃博拉出血熱的流行規(guī)律，并預測其未來的發(fā)展趨勢，并對世界衛(wèi)生組織（WHO）目前針對該疾病的防控措施進行評價，為埃博拉出血熱的最佳防控提供理論基礎。 1.3 國內外研究現(xiàn)狀 1.3.1 國內外傳染病模型研究現(xiàn)狀 國內外對于傳染病的數(shù)學模型研究不在少數(shù)。傳染病模型的基礎是Kermack和McKendrick 二人提出的倉室模型(compartmentmodel,CM)[2]。楊方廷[18]通過對SARS在某北方大城市爆發(fā)的系統(tǒng)仿真研究發(fā)現(xiàn),恰當?shù)亟Ｄ軌蛴行У啬MSARS的人群傳播模式。通過數(shù)學模型可推導出不同的防控策略(如限制人員流動、對疑似感染者及早隔離等)對于病毒傳播的影響。 對于埃博拉病毒的數(shù)學模型研究，早在 1996年，F(xiàn)auci[4]就使用SIR和 SEIR 模型，模擬扎伊爾兩個時段的埃博拉爆發(fā):1976 年 Yambuku 疫情爆發(fā)和 1995年Kikwit的疫情爆發(fā)。他們得到: 當基本再生率K滿足范圍1.72≤R0≤8.60時，意味著埃博拉病毒傳染性不如以前那么厲害，可以使他們減少潛在的死亡。為了預判埃博拉的發(fā)展趨勢,弗吉尼亞理工大學的網(wǎng)絡動態(tài)和模擬科學實驗室(NUSSL)從2014年8月開始,采用基于個體的傳染病傳播工具Epi- fast來模擬埃博拉在西非的傳播[22]。 國外學者在研究其發(fā)病機理以及病毒作用機理的同時，建立了新型傳染病模型對疾病進行預測。由于個體在感染埃博拉病毒后經(jīng)過一段時間才會出現(xiàn)臨床癥狀,這段時間被稱為潛伏期，對潛伏期的長度,Chowell等[9]采用最小二乘法估算出2次疫情平均潛伏期分別為5.30 d(剛果1995年)和3.35 d(烏干達2000年),Le- grand等使用臨床觀測結果估計的潛伏期分別為7d[12-13](剛果1995年)和12 d (烏干達，2000),與后者較為近似的潛伏期長度也被用于近期對此次西非埃博拉疫情動態(tài)的研究中[15]。美國CDC采用的潛伏期平均長度為6 d,99%的分位數(shù)為21 d。 1.3.2 國內外埃博拉病毒醫(yī)療研究現(xiàn)狀 1.3.2.1 EVD治療方法 由于尚無有效的經(jīng)過系統(tǒng)研究的藥物用于 EVD 患者的治療，目前的治療方法以積極的對癥和支持治療為主，主要包括 ：維持水、電解質平衡，補充體液和電解質 ；預防和控制出血 ；維持血氧及血壓平衡 ；及時控制繼發(fā)感染 ；治療腎功能衰竭和出血、DIC(disseminated intravascular coagulation，彌散性血管內凝血 ) 等并發(fā)癥。臨床治療過程中可根據(jù)患者的具體情況采取下列措施進行治療。 ①一般支持、對癥治療 ：臥床休息，少渣易消化半流質飲食，保證充分熱量 ； ② 補液治療 ：有證據(jù)表明，早期補液，維持水電解質和酸堿平衡治療，可明顯提高存活率 ；可使用平衡鹽液，維持有效血容量 ；加強膠體液補充如白蛋白、低分子右旋糖酐等，預防和治療低血壓休克 ； ③保肝抗炎治療 ：可使用甘草酸制劑 ； ④出血的治療 ：止血和輸血，新鮮冰凍血漿補充凝血因子，預防 DIC ； ⑤ 控制感染 ：及時發(fā)現(xiàn)繼發(fā)感染，根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏結果應用抗菌藥物 ； ⑥ 腎功能衰竭的治療 ：必要時行血液凈化治療 ； ⑦呼吸衰竭的治療 ：及時行氧療等改善呼吸功能治療 ； ⑧ 病原學治療 ：未經(jīng)過人體學試驗的三聯(lián)單克隆抗體 ZMapp，在緊急狀態(tài)下被批準用于 EVD 患者的治療 ；目前已有 7 人接受此治療，5 人獲得較好療效；另外，TKM-Ebola 也已通過 FDA 的批準，緊急情況下可用于確診或者疑似 EVD 患者 ； ⑨ 恢復期血清治療 ：即從康復者體內提取含埃博拉病毒抗體的血液，將其輸給患者 ；該方法曾在小范圍內應用，亦似有較好的效果，WHO 已出臺安全使用輸血療法治療 EVD患者的指導方針，并幫助受疫情影響國家從康復患者體內提取血漿、準備血清以治療更多患者。但和 ZMapp 一樣，目前尚無數(shù)據(jù)支持其大規(guī)模使用的效果，還有待于在應用時機、不良反應等方面做進一步觀察。 1.3.2.2治療 EVD 的新藥研究進展 在埃博拉病毒被發(fā)現(xiàn)后的幾十年里，研究者們一直致力于研發(fā)抗埃博拉病毒的新藥。不過目前，用于埃博拉病毒預防和治療的藥物仍多處于實驗室或前期臨床研究階段。在目前的嚴峻形勢下，美國 FDA 已經(jīng)批準ZMapp 和 TKM-Ebola 在緊急情況下用于確診或者疑似感染埃博拉病毒的患者。WHO 委員會也給出建議，可在患者簽署知情同意書的基礎上，使用未經(jīng)系統(tǒng)研究證明的藥物如 ZMapp 和疫苗來控制感染，而且在倫理上也可接受。不過，即便如此，現(xiàn)有的可用藥品也是非常有限或缺乏的。 1.ZMapp ZMapp 是美國和加拿大共同開發(fā)的一種抗埃博拉病毒新藥，由 3 種人源化的鼠單克隆抗體組成，其中的主要成分為 MB-003（又稱為 ：Mapp）和 ZMAb，兩者優(yōu)化后組成了抗埃博拉病毒感染的新藥 ZMapp。MB-003是 3 種具有抗埃博拉病毒作用的單克隆抗體組成的混合抗體。2012 年，研究者用 MB-003 治療了 6 只埃博拉病毒感染的恒河猴，給予 MB-003 的實驗組中有 4 只存活；而未給藥的對照組 2 只全部死亡。2013 年一項研究發(fā)現(xiàn)，感染埃博拉病毒 48 h 內注射 MB-003 混合抗體的恒河猴，其存活率為 43% ；如果不接受藥物治療，其存活率為零。ZMAb 是抗埃博拉病毒混合抗體聯(lián)合腺病毒載體干擾素 α 的復合抗體。2013 年的另一項研究顯示，使用 ZMAb 治療感染埃博拉病毒 24 h 或 48 h 的猴，存活率分別為 100% 和 50%。2 個多月后，研究人員對存活的猴子進行再次感染試驗，觀察這些病愈的猴子體內是否產(chǎn)生了抵御埃博拉病毒的抗體，結果無 1 例猴子因再次感染而死亡。為進一步了解ZMapp的抗病毒作用，Qiu 等將致死劑量的埃博拉病毒給予三組猴子（每組6 只），分別在不同時間給予 ZMapp 治療，結果發(fā)現(xiàn)所有動物都存活，更重要的是，即使是在猴感染病毒后 5 d 出現(xiàn)嚴重癥狀時使用，該藥也能起到很好的保護作用。不過要注意的是，試驗時所用毒株與本次西非暴發(fā)的毒株不同。不管怎樣，ZMapp 的開發(fā)與猴試驗中的良好療效都是對抗埃博拉病毒的巨大進步。 2.TKM-Ebola 鑒于 ZMapp 的產(chǎn)能有限和疫情的不斷擴展，國際社會也在盡可能的尋找更多的治療 EVD 的有效藥物。為此，2014 年 9 月美國 FDA 批準加拿大制藥商 Tekmira公司研制的 TKM-Ebola 藥物可在緊急情況下用于確診或者疑似感染埃博拉病毒的患者。TKM-Ebola 也成為全球第二個可用于 EVD 治療的藥物。TKM-Ebola 屬于基因治療藥物，是一種靶向埃博拉病毒 RNA 多聚酶的小干擾 RNA，通過抑制埃博拉病毒相關基因 VP24 和 VP35，使致病基因 “ 沉默 ” 而起作用。2010 年發(fā)表在《柳葉刀》上的小規(guī)模的概念驗證研究中，研究者將獼猴暴露于高劑量的扎伊爾型病毒后 30 min，開始給予 TKM-Ebola，隨后，第一組獼猴（n=3）在暴露后 1、3、5 d 各給藥 1次，而第二組獼猴（n=4）在暴露后 1 ～ 6 d 每天給藥 1次，結果第一組的保護率可達 66%，第二組的保護率可達 100%。但 FDA 對其在人類的安全性上持保留態(tài)度，故僅部分準予其用于埃博拉病毒感染的患者。 3.jk-05 在應對 EVD 方面，中國的科研工作者也未曾停止前進的步伐。其中由中國軍事醫(yī)學科學院微生物流行病研究所針對埃博拉病毒、歷時 5 年研制而成的藥物 jk-05已通過總后衛(wèi)生部專家評審，獲得軍隊特需藥品批件。jk-05 是一種小分子化學藥物，該藥能夠選擇性地抑制流感病毒和埃博拉病毒的 RNA 聚合酶，從而達到抑制病毒復制的目的。研究表明，jk-05 在細胞和動物水平感染實驗中具有抗埃博拉病毒活性。該藥物雖已完成臨床前研究，并完成了用于抗流感病毒時的臨床安全性評價，但對于 EVD 的治療，目前仍僅限于緊急情況下使用。 4.法匹拉韋（favipiravir） 日本相關法規(guī)規(guī)定，在特定的條件下可采用未獲批準治療埃博拉的藥物來治療致死性的埃博拉病毒感染。根據(jù)此規(guī)定，日本富士公司和美國 MediVector 公司正在向美國 FDA 提交申請以擴大法匹拉韋（favipiravir，或稱 T-705，Avigan）這一原本應用于抗流感病毒的藥物，作為抗埃博拉病毒感染用藥。法匹拉韋是一種新型的抗病毒化合物，主要用作抗新型流感毒株感染，今年年初，被日本政府批準上市。由于其沒有經(jīng)過猿猴以及人類相關研究，法匹拉韋能否抗埃博拉感染尚不明確。不過埃博拉病毒與流感病毒具有類似的結構（均為單鏈反義RNA 病毒），因此法匹拉韋可能對埃博拉病毒感染同樣有效。但 WHO 目前并未推薦該藥用于 EVD 的治療。 5.其他用于 EVD 治療的藥物 除上述 4 種藥物外，還有一些對抗埃博拉病毒的藥物正在開發(fā)中，雖然很多藥物均表現(xiàn)出良好的前景，但同樣存在著相似甚至更大的不確定性。BCX-4430 是一個新的核苷類似物，可以影響病毒 RNA 多聚酶的功能而抑制病毒的復制，在嚙齒類動物中具有抗埃博拉病毒活性，在非人靈長類動物中能夠保護其免受馬爾堡病毒感染，但并沒有安全性試驗的數(shù)據(jù)。AVI-7537 可通過RNA 干擾技術靶向作用于埃博拉病毒 VP24 蛋白，實驗中對非人靈長類動物具有一定的保護作用。還有一些明確安全用法但用于其它疾病的藥物，如氯喹、伊馬替尼、雌激素受體調節(jié)劑（克羅米芬和托瑞米芬）、鈣通道阻滯劑（胺碘酮、維拉帕米）等，也在體外實驗中體現(xiàn)出抗埃博拉病毒活性，可作為候選藥物單獨或聯(lián)合其他藥物用于治療 EVD。 1.3.2.3疫苗的研究 尋找或研發(fā)抗埃博拉病毒的治療藥物固然重要，但管理和控制埃博拉病毒疫情暴發(fā)的最有效手段應該還是疫苗的使用，WHO 正與各方加快埃博拉病毒疫苗的臨床試驗。目前有數(shù)種針對埃博拉病毒的疫苗表現(xiàn)出良好的開發(fā)前景，但同樣需要進一步的研究才能明確其應用價值。其中葛蘭素史克公司開發(fā)的 “ChAd” 和美國紐琳基因公司開發(fā)的 “VSV” 疫苗最受關注，WHO 正與藥物研發(fā)公司、臨床專家與監(jiān)管方加快這兩種疫苗的臨床試驗，希望受疫情影響的國家能在 2015 年 1 月以后用上這些疫苗。 ChAd 疫苗是針對扎伊爾株設計研發(fā)的疫苗，它以一種良性病毒（腺病毒）為載體，僅包含了埃博拉病毒基因組的部分結構，因此不會導致接種疫苗者感染埃博拉病毒，該腺病毒也不會在人體內復制，但是如果人體處于感染狀態(tài)時卻會誘導免疫系統(tǒng)產(chǎn)生埃博拉病毒抗體。之前的動物實驗已經(jīng)證實該疫苗能夠有效地防止埃博拉病毒感染，并且單劑量疫苗即可誘導產(chǎn)生高水平的保護效果，促進感染動物的恢復。目前，ChAd 已進入Ⅰ期臨床試驗階段，這是首個進入Ⅰ期臨床試驗的抗擊埃博拉病毒的疫苗。該試驗已于 2014 年 9 月在牛津大學疫苗研究中心進行，有 60 名志愿者參與，目的是研究疫苗對健康人體是否有害，同時進一步確定最合適的疫苗劑量，但最終確定 ChAd 的療效還要進行一系列試驗。然而，在當下的情況下，人們希望把通過Ⅰ期臨床試驗的疫苗直接送到疫區(qū)的醫(yī)護工作者手中，之后直接在疫區(qū)檢測疫苗的效果。 VSV 疫苗是活病毒，該疫苗使用水泡性口炎病毒進行接種，可自我復制，感染細胞后可將埃博拉病毒的蛋白質帶入宿主細胞中，之后就會激發(fā)免疫反應，防止機體出現(xiàn)器官衰竭和出血等癥狀。VSV 疫苗的價值在于，對于已經(jīng)感染的猴子來說，該疫苗依然有效。美國紐琳基因公司已批準開展 VSV 疫苗的Ⅰ期臨床實驗。 1.4 技術路線 第2章 數(shù)據(jù)與方法 2.1基礎知識 微分方程可以很好的模擬傳染病的流行方式以及人感染傳染病后的狀態(tài)，SIR傳染病模型是我們建立模型的理論基礎，通過對SIR模型的改進，完善埃博拉病毒的傳染機理，經(jīng)過世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)帶入驗證，確立模型的準確性、科學性。 2.2 數(shù)據(jù)方法 根據(jù)已知埃博拉病毒的疾病生態(tài)學,同時考慮到埃博拉較高的病死率、短潛伏期、目前尚無疫苗防疫的特點，對傳播動力學過程有較大的影響,本模型在SIR三分室的基礎上增加疑似病患E，潛伏期感染者Q。設定的五分室模型如下: E I Q QQS R 各倉室之間關系如下： 這樣，就可以更加詳細地描述模型變量，更好的預測埃博拉傳染趨勢。 本文首先運用SIR模型驗證傳染病傳播的規(guī)律，再對模型進行參數(shù)修正，得出SEQIR模型預測某地區(qū)埃博拉疫情的發(fā)展。 第3章 模型建立與改進 3.1 SIR模型 3.1.1 模型建立 針對一般的傳染病，姜啟源等《數(shù)學模型》中建立了三個數(shù)學模型對其進行模擬，并逐步改進出了SIR模型，現(xiàn)將其作為初步分析的工具，具體過程如下。 模型假設： 1.在疾病傳播期內所考察的地區(qū)范圍不考慮人口的出生、死亡、流動等種群動力因素。總人口數(shù)N(t)不變，人口始終保持一個常數(shù)N。人群分為以下三類：易感染者(Susceptibles)，其數(shù)量比例記為s(t)，表示t時刻未染病但有可能被該類疾病傳染的人數(shù)占總人數(shù)的比例；感染病者(Infectives)，其數(shù)量比例記為i(t)，表示t時刻已被感染成為病人而且具有傳染力的人數(shù)占總人數(shù)的比例；恢復者(Recovered)，其數(shù)量比例記為r(t)，表示t時刻已從染病者中移出的人數(shù)（這部分人既非已感染者，也非感染病者，不具有傳染性，也不會再次被感染，他們已退出該傳染系統(tǒng)。）占總人數(shù)的比例。 2.病人的日接觸率（每個病人每天有效接觸的平均人數(shù)）為常數(shù)r，日治愈率（每天被治愈或死亡的病人占總病人數(shù)的比例）為常數(shù)μ，顯然平均傳染期為1／μ，傳染期接觸數(shù)為σ=r／μ。 基于以上模型假設，進行建模過程，我們看出，在假設1中顯然有： s(t) + i(t) + r(t) = 1 （3.1.1.1） 對于病愈免疫或死去的移出者的數(shù)量應為 （3.1.1.2） 我們不妨設初始時刻的易感染者，染病者，恢復者的比例分別為（＞0），（＞0），=0. SIR基礎模型用微分方程組構成表示如下： （3.1.1.3） 方程組中各參數(shù)及其含義如下： 日治愈率（每天被治愈或死亡的病人占總病人數(shù)的比例） μ 病人的日接觸率（每個病人每天有效接觸的平均人數(shù)）為常數(shù) r 傳染期有效接觸數(shù) σ 時刻t內健康人群 S(t) 時刻t內潛伏期人群 I(t) 時刻t內治愈或死亡人群 R(t) 則，在方程（3）中設r=1，μ=0.1，i（0）= 0.00001，s（0）=0.99999，用MATLAB軟件編程： 運行后得出圖像如圖3-1所示。 圖3-1 感染者比例與時間關系 3.1.2 模型分析 我們在數(shù)值計算和圖形觀察的基礎上，利用相軌線討論解i（t）,s（t）的性質。 i ~ s平面稱為相平面，相軌線在相平面上的定義域（s，i）∈D為 D = ｛（s，i）| s≥0，i≥0 ， s + i ≤1｝ （3.1.2.1） 在方程（3）中消去并注意到σ的定義，可得 ， （3.1.2.2） 所以，有 （3.1.2.3） 利用積分特性容易求出方程(5)的解為 （3.1.2.4） 在定義域D內,(6)式表示的曲線即為相軌線，如圖3-2所示。其中箭頭表示了隨著時間t的增加s(t)和i(t)的變化趨向。 圖3-2 s(t)和i(t)的變化曲線 下面根據(jù)(3.1.1.3)、(3.1.2.4)式和圖3-2分析s(t)、i(t)和r(t)的變化情況(t→∞時它們的極限值分別記作,和)。 1. 不論初始條件s0，i0如何,病人消失將消失,即 （3.1.2.5） 其證明如下： 首先,由(3.1.1.3) 而 故 存在; 由(3.1.1.2)而 故 存在;再由(3.1.1.1)知存在。 其次,若則由(3.1.1.1),對于充分大的t 有 ， 這將導致，與存在相矛盾.從圖形上看，不論相軌線從P1或從P2點出發(fā),它終將與s軸相交(t充分大)。 2.最終未被感染的健康者的比例是，在(7)式中令i=0得到，是方程 （3.1.2.6） 在(0,1/σ)內的根。在圖形上是相軌線與s軸在(0,1/σ)內交點的橫坐標。 3.若>1/σ,則開始有，i(t)先增加,令=0，可得當s=1/σ時，i(t)達到最大值： （3.1.2.7） 然后s<1/σ時，有 ，所以i(t)減小且趨于零,s(t)則單調減小至,如圖3-2中由P1(，)出發(fā)的軌線。 4.若1/σ，則恒有，i(t)單調減小至零,s(t)單調減小至，如圖3中由P2(s0,i0)出發(fā)的軌線。 可以看出,如果僅當病人比例i(t)有一段增長的時期才認為傳染病在蔓延，那么1/σ是一個閾值,當>1/σ(即σ>1/s0)時傳染病就會蔓延。而減小傳染期接觸數(shù)σ，即提高閾值1/σ使得≤1/σ(即σ ≤1/)，傳染病就不會蔓延(健康者比例的初始值是一定的,通?？烧J為接近1)。 并且,即使>1/σ，從(19),(20)式可以看出, σ減小時， 增加(通過作圖分析)，降低，也控制了蔓延的程度.我們注意到在σ=λμ中，人們的衛(wèi)生水平越高,日接觸率λ越小;醫(yī)療水平越高，日治愈率μ越大，于是σ越小，所以提高衛(wèi)生水平和醫(yī)療水平有助于控制傳染病的蔓延。 從另一方面看，是傳染期內一個病人傳染的健康者的平均數(shù)，稱為交換數(shù)，其含義是一病人被個健康者交換。所以當 即時必有σS≤1既然交換數(shù)不超過1,病人比例i(t)絕不會增加,傳染病不會蔓延。 3.1.3 模型驗證 幾內亞是聯(lián)合國公布的最不發(fā)達國家之一，人口1120萬。2014年3月23日WHO宣布幾內亞埃博拉病毒感染所致的埃博拉病毒病，又稱埃博拉出血熱暴發(fā)，并在幾內亞首都科納克里和利比里亞和塞拉利昂的邊界也出現(xiàn)EHF疑似病例。 下表顯示了2014年感染埃博拉病毒人員在幾內亞的變化情況： 表3-1 2014年感染埃博拉病毒人員在幾內亞的變化情況表 日期 6/2 6/5 6/10 6/18 6/24 7/2 7/8 7/10 人數(shù) 98 129 136 134 120 111 101 100 由數(shù)據(jù)可知在前十天內，病毒傳播情況大致符合模型模擬情況，可是其增長速度并沒有模擬的那么快。究其原因，是因為病毒爆發(fā)后，政府采取了相應的隔離措施，而減小傳染期接觸數(shù)σ,即提高閾值1/σ使得≤1/σ(即σ ≤1/),傳染病就不會蔓延。下面通過改進的SIEQR模型進行模擬與預測某未知地區(qū)的埃博拉病毒爆發(fā)情況。 3.2 改進的SIEQR模型 3.2.1 模型建立 在埃博拉病毒爆發(fā)的初期,由于潛伏期的存在,社會對埃博拉病毒傳播的速度和危害程度認識不夠,政府和公眾都沒有引起足夠的重視。當人們發(fā)現(xiàn)被感染者不斷增加時,政府開始采取多種措施以控制埃博拉病毒的進一步蔓延。通過上述分析,可以把埃博拉病毒的傳播過程大致分為3個階段: ① 控制前,接近于自然傳播時的傳播模式； ② 過渡期,從公眾開始意識到埃博拉的嚴重性到政府采取嚴格控制之的一段時間； ③ 控制后,在介入人為控制因素,嚴格控制之后埃博拉病毒的傳播模式。 除西非等不發(fā)達地區(qū)外,美國、西班牙等國家都是在埃博拉病毒剛剛大肆傳播就采取了強有力的措施,因此,這些地區(qū)的過渡期都可包括在控后期。由以上分析可知,單純的SIR模型對于采取控制前埃博拉疫情的預測基本與實際情況較為吻合,但不能反映相關人為因素介入后的病毒傳播規(guī)律和疫情的實際情況。在考慮相關人為控制因素后,針對SIR模型的不足,我們對加入了隔離等強制措施的SIR模型進行改進。 首先是人群種類的變化，我們在結合理論分析的基礎上，把考察范圍內的人群分為以下種類：? 1、健康人群，即易感染（Susceptibles）人群。記其數(shù)量為S(t),表示t時刻未感染病但有可能感染該疾病的人數(shù)；? 2、確診患者，即被感染（Infection）該疾病的人群，記其數(shù)量為I(t)?表示t時刻可能感染該疾病的但又不是疑似病患的人數(shù)；? 3、疑似病患，記其數(shù)量為E(t)表示t時刻感染該疾病的并是疑似病患的人數(shù)；? 4、潛伏期感染者,記其數(shù)量為Q(t)表示t時刻已經(jīng)感染病毒但沒有表現(xiàn)癥狀即處在潛伏期的人數(shù)；? 5、恢復人群（Recovered）,記其數(shù)量為R(t)，表示t時刻已從感染病者中移出的人數(shù)，恢復者或死亡者（這部分人數(shù)既不是已感染者，也不是非感染者，不具有傳染性，也不會再次被感染，他們已經(jīng)推出了傳染系統(tǒng)）。 基于以上人群分類，我們假設（埃博拉病毒傳入某城市）： 1.?假設易感人數(shù)的變化率與當時的易感人數(shù)和感染人數(shù)的乘積成正比;? 2.?假設從感染數(shù)中移除個體的速率與當時的感染人數(shù)成正比;? 3.?假設考察地區(qū)內疾病傳播期間忽略人口的出生，死亡，流動等種群動力因素對總人數(shù)的影響。即：總人口數(shù)不變,記為N。? 4.?假設潛伏期人群不會傳染健康人，不具有傳染性。? 5.?假設被隔離的患者無法跟別人接觸，不會傳染健康人。? 6.?假設治愈者已對該病毒有免疫力，不會再被該傳染病傳染，可以退出系統(tǒng)? 7.假設初始時刻健康人群的總人數(shù)為=1.1千萬（某城市）,潛伏期的總人數(shù)為=1，疑似病患的總人數(shù)為=0，確診病患的總人數(shù)為=0，恢復人群的總人數(shù)為=0。 同樣，方程組中參數(shù)及其含義如下： 病毒潛伏期（天） d1、d2 病患者治愈（死亡）時間（天） d3 病患人均每天接觸人數(shù) r 防控措施強度 p 時刻t內健康人群 S(t) 時刻t內潛伏期人群 Q(t) 時刻t內病癥疑似人群 E(t) 時刻t內已患病人群 I(t) 時刻t內治愈或死亡人群 R(t) 傳染病傳染率 由模型的假設得到如下關系 S(t)+I(t)+E(t)+Q(t)+R(t)=N（3.2.1.1） 根據(jù)假設在時刻內健康人群變化有 （3.2.1.2） 在時刻內治愈或死亡人群的變化有 （為單位時間內患者的恢復率）（3.2.1.3） 在時刻內病癥疑似人群的變化有 （3.2.1.4） 在時刻內已潛伏期人群的變化有（已患病人群等于潛伏期病人轉為感染者減去移除人數(shù)） （3.2.1.5） 在時刻內患病人群的變化有 （3.2.1.6） （為單位時間內潛伏期病人轉為感染者的比例常數(shù)） 根據(jù)以上變化有方程組： （3.2.1.7） 3.2.2 模型求解 當d1=6, d2=12, d3=10, r=20, p=80%，我們假設患者2天后入院治療，疑似患者2天后被隔離。有初始狀態(tài)的患者人數(shù)為： （3.2.2.1） 運用Matlab對模型進行模擬運算，得出患者人數(shù)隨時間變化如圖一： 圖3-3 感染者比例與時間關系（P=0.8） 由上圖可以得到：在當當d1=6, d2=12, d3=10, r=20, p=80%，在患者2天后入院治療以及疑似患者2天后被隔離的條件下，當t在0~9.6607d時，患者的人數(shù)是急劇上升的，在t=9.6607達到最大值，此時患者人數(shù)為y=140822.1475在采取醫(yī)療措施，比如患者入院治療，隔離疑似患者等后患者人數(shù)隨著時間的增長呈現(xiàn)下降的趨勢。 3.2.3 模型分析 通過上述建模過程，我們可繼續(xù)分析該模型特點，其中b1，b2，b3為固定值，當P值（防控措施強度）改變時，我們得到以下幾幅不同的圖像。 圖3-4 感染者比例與時間關系（P=0） 圖3-5 感染者比例與時間關系（P=0.2） 圖3-6 感染者比例與時間關系（P=0.4） 圖3-7 感染者比例與時間關系（P=0.6） 圖3-8 感染者比例與時間關系（P=0.8） 圖3-9 感染者比例與時間關系（P=1.0） 通過Matlab擬合的曲線，我們可以很明顯的看出當防控強度P為0.4時，可以達到最佳效果（患者最少，患病高峰期延長），而我們主觀意識上將患者與疑似患者全部隔離是最理想狀態(tài)，但曲線擬合結果顯示，這反而會使患者數(shù)在初期劇增（t≈0），這顯然是不符合常規(guī)的，況且在現(xiàn)實情況下不可能做到防控強度為1，因此模型預測取P<1。該模型的分析結果可以為世界衛(wèi)生組織及各國防疫部門提供埃博拉病情的合理控制強度，即開始就做到對40%的疑似患者與潛伏期可能患者進行強制防疫措施（隔離、消毒、輸液等），會對疾病的防控起到相應的輔助效果，控制傳染病周期，降低死亡率。 第4章 評價與建議 4.1 模型的評價 4.1.1 SIR模型的評價 SIR模型中考慮了傳染病的幾個基本因素,對埃博拉疫情進行了合理的模擬，并對模型進行驗證，得出模擬效果良好但仍有瑕疵，于是說該模型既是基礎，又有待改進。 4.1.2 SEQIR模型的評價 模型優(yōu)勢： 該模型較好的彌補了SIR模型中欠缺考慮的埃博拉病毒潛伏期短、致死率高等特點，考慮到世界衛(wèi)生組織針對埃博拉疫情的控制措施，增添多項參數(shù)，為埃博拉疫情在某個未知地區(qū)的出現(xiàn)提供了理論分析基礎，可以預測病毒爆發(fā)的全過程并為醫(yī)療組織提供合理的防控力度。 模型缺陷： 1、尚無合乎模型假設的區(qū)域（美國、西班牙等地雖符合假設，但是病例較少、醫(yī)療水平對較高，無爆發(fā)跡象，因此無法納入考察范圍）可供模型驗證； 2、仍未把握到埃博拉病毒致死率較高的特點，仍有改進空間； 3、病患在達到峰值時的下降速度仍較快，防控措施與模型的相關性仍相對較弱，與實際可能會產(chǎn)生誤差。 4.2 現(xiàn)有醫(yī)療水平的評價 針對現(xiàn)有醫(yī)療水平的評價，本文還是運用SIR模型的數(shù)據(jù)進行分析，因為發(fā)達國家病例少，樣本不具有代表性，而西非地區(qū)是埃博拉疫情的重災區(qū)，考慮到其醫(yī)療衛(wèi)生條件相對發(fā)達國家較差，因此較為符合不考慮隔離強度、無疑似患者倉室的系統(tǒng)，即SIR系統(tǒng)。 通過對SIR模型驗證時我們發(fā)現(xiàn)對于西非地區(qū)采取的防控埃博拉疫情的措施效用仍未達到模型理想的水平，說明西非目前不能保證日接觸率λ處于相對較低、日治愈率μ相對較高的水平，即尚不能保證日接觸數(shù)σ處于較低水平，其防控體系與防控力度相對較弱。但是，西非、世界衛(wèi)生組織、各國衛(wèi)生部采取了一系列強制措施，如：加強出入境檢疫，積極研制埃博拉病毒疫苗，隔離埃博拉患者等，這些措施起到了防控埃博拉在世界范圍內傳播的效果，該控制體系的優(yōu)越性是我們所不能忽視的。 4.3防控建議 目前尚沒有針對 EVD 的特異性疫苗，也沒有特異性治療辦法，因而嚴格隔離控制傳染源、密切接觸者追蹤、管理和加強個人防護是防控 EVD 的關鍵措施。 預防性措施 對于未發(fā)生埃博拉出血熱流行的國家和地區(qū)而言，有效控制傳染源的關鍵是及時發(fā)現(xiàn)和隔離控制輸入性病例，為此要加強進出境檢疫，加強對動物的檢疫，尤其是要加強對非人靈長類和蝙蝠等野生動物的檢疫工作。口岸檢疫部門一旦發(fā)現(xiàn)可疑病例或動物，要及時通報衛(wèi)生部門做好疫情調查和處理，對前往該病流行地區(qū)的旅游和進行醫(yī)護工作的人員，要進行有關埃博拉出血熱防病知識的普及和教育，使其提高警惕意識，做好個人防護，加強國際間信息交流與合作，密切關注該病的流行動態(tài)，尤其要高度關注曾出現(xiàn)過埃博拉出血熱流行的地區(qū)。 疫情控制措施 一旦發(fā)現(xiàn)可疑病例及其接觸者，應立即采取嚴格的隔離措施，以防止疫情的擴散及流行。與病人接觸時做好個人防護，防止直接接觸患者污染物。對病人的分泌物、排泄物要嚴格消毒，污染的針頭、注射器等可用焚燒或高壓蒸汽進行消毒處理，所有涉及埃博拉病毒的實驗室活動應嚴格按照我國有關規(guī)定進行，相關的實驗室檢查應減少至需要的最低限度，采集病料時應注意個人防護，在病料送檢過程中一定要注意防止病毒的散播，病毒分離與培養(yǎng)只能在生物安全 4級實驗室進行，該病無特效治療措施，主要采用對癥和支持療法，注意水，電解質平衡，預防和控制出血，控制繼發(fā)感染。 致謝 在此，首先感謝孟得新老師教受我們數(shù)學建模的基本理論，讓我們感受到了數(shù)學建模的獨有魅力，開發(fā)了我們的思維，提升了我們的能力，拓寬了我們的視野。孟老師嚴謹?shù)闹螌W態(tài)度、一絲不茍的鉆研精神使我們學習的榜樣，在論文遇到瓶頸期的時候，孟老師的指導讓我們找到了新的思路，有了新的發(fā)現(xiàn)，才得以完成最終的文章。我還要深刻感謝朱家佑、牛星智同學的大力支持與幫助。如果沒有朱家佑同學強大的理科思維與熟練的軟件操作能力，我們的模型不可能建立的如此迅速，如此富有創(chuàng)新性；如果沒有牛星智同學徹夜查考文獻、整理文獻綜述以及模型的改進意見，我們也不可能順利完成工作，我也不可能有清晰的思路進行論文的撰寫與整合。最后，還要感謝幫助和支持我的室友、同學們，謝謝你們的提點與支持?？傊?，是大家的努力造就了這篇論文，謝謝你們。 參考文獻 [1] 曾德榮,成曉紅,黃吉安.對SARS疫情預測與控制的數(shù)學模型研究——一種基于一般流傳病模型的改進方法[J].中國安全科學學報,2004,02:44-48. 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