中國藥典培訓(xùn)課件(湖南)《中國藥典》版(二部)化學(xué)藥品增修訂概況.ppt

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1、中國藥典2010年版(二部)化學(xué)藥品增修訂概況,國家藥典委員會(huì)化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)處,主要內(nèi)容,2010年版藥典（二部）的特點(diǎn),2010年版與2005年版二部增修訂情況比較表,其中，由于未找到樣品而未修訂的品種有345個(gè)，占保留上版品種17.5%,例：注射用鹽酸阿糖胞苷,二部各類品種的增修訂情況,化學(xué)藥中由于未找到樣品而未修訂的品種有306個(gè)，占保留上版品種21.8%,2010年版與2005年版藥典主要項(xiàng)目收載情況比對(duì)表,本版藥典未收載2005年版藥典（二部）中的品種名單,藥 典 品 種 的 遴 選 原 則,匯報(bào)內(nèi)容,凡例的增修訂情況,2005年版 名稱及編排，項(xiàng)目與要求，檢驗(yàn)方法和限度，標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照

2、品，計(jì)量，精確度，試劑、試液、指示劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，說明書、包裝、標(biāo)簽。,2010年版 總則、正文、附錄、名稱及編排，項(xiàng)目與要求，檢驗(yàn)方法和限度，標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品，計(jì)量，精確度，試劑、試液、指示劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，說明書、包裝、標(biāo)簽。,凡例的增修訂情況,總 則 一、中華人民共和國藥典簡稱中國藥典，依據(jù)中華人民共和國藥品管理法組織制定和頒布實(shí)施。 中國藥典由一部、二部、三部及其增補(bǔ)本組成，內(nèi)容分別包括凡例、正文和附錄。 本部為中國藥典二部。 二、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)由凡例與正文及其引用的附錄共同構(gòu)成。本部藥典收載的凡例、附錄對(duì)藥典以外的其他化學(xué)藥品國家標(biāo)準(zhǔn)具同等效力。 五、正文中引用的藥品系指本版藥典收載

3、的品種，其質(zhì)量應(yīng)符合相應(yīng)的規(guī)定。,凡例的增修訂情況,總 則 六、正文所設(shè)各項(xiàng)規(guī)定是針對(duì)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的產(chǎn)品而言。任何違反GMP或有未經(jīng)批準(zhǔn)添加物質(zhì)所生產(chǎn)的藥品，即使符合中國藥典或按照中國藥典沒有檢出其添加物質(zhì)或相關(guān)雜質(zhì)，亦不能認(rèn)為其符合規(guī)定。 七、中國藥典的英文名稱為Pharmacopeia of the Peoples Republic of China；英文簡稱為Chinese Pharmacopoeia；英文縮寫為Ch. P.。,凡例的增修訂情況,正 文 八、正文系根據(jù)藥物自身的理化與生物學(xué)特性，按照批準(zhǔn)的處方來源、生產(chǎn)工藝、貯藏條件等所制定的、用以檢測藥品質(zhì)量是否達(dá)到用藥要求

4、并衡量其質(zhì)量是否穩(wěn)定均一的技術(shù)規(guī)定。 附 錄 十、附錄主要收載制劑通則、通用檢測方法和指導(dǎo)原則。制劑通則系按照藥物劑型分類，針對(duì)劑型特點(diǎn)所規(guī)定的基本技術(shù)要求；通用檢測方法系各正文品種進(jìn)行相同檢查項(xiàng)目的檢測時(shí)所應(yīng)采用的統(tǒng)一的設(shè)備、程序、方法及限度；指導(dǎo)原則系為執(zhí)行藥典、考察藥品質(zhì)量、起草與復(fù)核藥品標(biāo)準(zhǔn)等所制定的指導(dǎo)性規(guī)定。,凡例的增修訂情況,項(xiàng)目與要求 十七、（第二段）對(duì)于生產(chǎn)過程中引入的有機(jī)溶劑，應(yīng)在后續(xù)的生產(chǎn)環(huán)節(jié)予以有效去除。除正文已明確列有“殘留溶劑”檢查的品種必須依法進(jìn)行該項(xiàng)檢查外，其他未在“殘留溶劑”項(xiàng)下明確列出的有機(jī)溶劑與未在正文中列有此項(xiàng)檢查的品種，如生產(chǎn)過程中引入或產(chǎn)品中殘留有機(jī)

5、溶劑，均應(yīng)按本版藥典附錄“殘留溶劑測定法”檢查并應(yīng)符合相應(yīng)溶劑的限度規(guī)定。,匯報(bào)內(nèi)容,各論的增修訂情況,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀 各論的增修訂情況（2）：鑒別 各論的增修訂情況（3）：安全性檢查 各論的增修訂情況（4）：有效性檢查 各論的增修訂情況（5）：含量測定,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀,藥品通用名稱 （原料藥） 按照INN規(guī)范了藥品通用名稱：如胸腺法新（曾用名為胸腺肽1） 根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)式區(qū)分了通用名稱 ：2005版“樟腦”，2010版分為樟腦（天然）和樟腦（合成）兩個(gè)品種，前者為光學(xué)純（右旋），后者為消旋體。,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀,藥品通用名稱 （制劑）

6、規(guī)范并真正反映藥品的組成和劑型特點(diǎn)，明確了劑型的亞類，與制劑通則一致。 將膠丸統(tǒng)一修改為軟膠囊 硫糖鋁片改硫糖鋁咀嚼片。 替硝唑注射液（均為大容量規(guī)格）改名為替硝唑氯化鈉注射液 把甲硝唑注射液中大容量規(guī)格改名為甲硝唑氯化鈉注射液 （明確了處方組成，增加滲透壓檢查，使歸類更科學(xué)合理）,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀,結(jié)構(gòu)式： 對(duì)于光學(xué)純?cè)纤?，明確立體構(gòu)型。 英文名 與INN一致,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀,含量限度 （原料藥） 為了能正確反映藥品的含量，一般應(yīng)換算成干燥品或無水物計(jì)的含量。 按檢查項(xiàng)下所規(guī)定的“干燥失重”或“水分”，分別寫成（1）“按干燥品計(jì)算”或（2）“按無水物計(jì)

7、算”； 如含揮發(fā)性有機(jī)溶劑且有機(jī)溶劑量明顯影響含量結(jié)果時(shí)，也寫明扣除， （3）“按無水物與無溶劑物計(jì)算”，但所含揮發(fā)性有機(jī)溶劑如已包括在干燥失重之內(nèi)，則僅寫明“按干燥品計(jì)算”而不再扣除溶劑。,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀,性狀 （原料藥） 色：樣品的色澤應(yīng)按照白色、類白色、微黃色、淡黃色、淺黃色、黃色這樣的順序排列（以黃色舉例），如果兩個(gè)色階相鄰，可用“或”來描述，如類白色或微黃色結(jié)晶性粉末。如果色階之間相隔兩個(gè)以上，應(yīng)采用“至”來描述，如類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末。 引濕性：更多品種中增加了對(duì)引濕性的描述（中國藥典2005年版二部附錄XIX J“藥物引濕性指導(dǎo)原則）。實(shí)驗(yàn)時(shí)是關(guān)鍵信息。,

8、各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀,溶解度（ 原料藥） 對(duì)收錄溶劑進(jìn)行了適當(dāng)?shù)娜∩?，原則是首選標(biāo)準(zhǔn)中用到的溶劑及重結(jié)晶溶劑；選擇常用試劑，考慮環(huán)保因素；對(duì)于難溶的樣品，應(yīng)考慮特殊溶劑，如酸性溶液和堿性溶液或二甲基亞砜和二甲基甲酰胺等對(duì)試驗(yàn)有幫助的溶劑。 今后應(yīng)加強(qiáng)對(duì)多晶型藥物不同晶型溶解度的考察。,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀,熔點(diǎn)（原料藥） 一般情況下刪去了大部分200以上且熔融分解的品種的熔點(diǎn)。 例：丁酸氫化可的松，達(dá)那唑，潑尼松，潑尼松龍 有些存在多晶現(xiàn)象的樣品在研磨過程中容易造成晶型轉(zhuǎn)變，對(duì)于這類原料應(yīng)注意觀察轉(zhuǎn)晶過程是否能穩(wěn)定重現(xiàn)，轉(zhuǎn)晶是否完全，熔點(diǎn)的測定結(jié)果是否穩(wěn)定，如穩(wěn)定應(yīng)

9、定入標(biāo)準(zhǔn)；否則可考慮刪除熔點(diǎn)項(xiàng)。 應(yīng)關(guān)注晶型和藥效的關(guān)系。如確需利用熔點(diǎn)作為控制晶型的手段，則標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)收入。,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀,比旋度（原料藥） 主要區(qū)別比旋度和旋光度兩個(gè)項(xiàng)目。比旋度作為光學(xué)異構(gòu)體的物理性質(zhì)，列在“性狀”項(xiàng)下；旋光度作為檢查外消旋體混合物中兩對(duì)映異構(gòu)體的比例的簡易方法，列在“檢查”項(xiàng)下，限度一般定為+0.1-0.1。 比旋度測定時(shí)所選擇的溶劑盡量與歐美藥典或相關(guān)文獻(xiàn)一致，使最終限度具備可參考性，另外關(guān)于測定溫度，附錄要求為20，如果測定溫度不同于20，應(yīng)在個(gè)論項(xiàng)下明確測定溫度（如：葡萄糖的測定）,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀,吸收系數(shù)（原料藥） 并非所

10、有品種均收載了吸收系數(shù)。通常在同品種制劑的含量測定、溶出度和含量均勻度測定時(shí)如果采用吸收系數(shù)法時(shí)，測定原料的吸收系數(shù)。測定吸收系數(shù)應(yīng)采用對(duì)照品級(jí)的原料藥。上版多為定值，現(xiàn)版一般修訂為范圍。 例：煙酰胺（增加此項(xiàng)目）,各論的增修訂情況,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀 各論的增修訂情況（2）：鑒別 各論的增修訂情況（3）：安全性檢查 各論的增修訂情況（4）：有效性檢查 各論的增修訂情況（5）：含量測定,各論的增修訂情況（2）：鑒別,常用方法：化學(xué)反應(yīng)、UV、IR、色譜法等。 收載原則：要求專屬性較強(qiáng)、重現(xiàn)性好、靈敏度高，以及操作簡便、快速等。毒性大的、放射性強(qiáng)的、有悖于環(huán)保的化學(xué)反應(yīng)，刪除。衍

11、生化物熔點(diǎn)鑒別反應(yīng)，刪除。部分品種列出了兩種組合供選擇。 （1）原料藥：一般收入3-5個(gè)鑒別，一般情況下紅外光譜是必不可少的，兼顧功能團(tuán)的化學(xué)鑒別和光譜及色譜鑒別。 （2）制劑：一般收2-3個(gè)鑒別，以化學(xué)反應(yīng)、色譜和紫外光譜鑒別為主，部分制劑采用了紅外光譜鑒別。根據(jù)輔料對(duì)樣品提取結(jié)果的影響不同，采用了全譜比較或限定特征波數(shù)兩種方式。,各論的增修訂情況（2）：鑒別,化學(xué)反應(yīng) 要選用反應(yīng)明顯、專屬性較強(qiáng)的方法，且試劑易得、毒性較低。毒性大的、放射性強(qiáng)的、有悖于環(huán)保的，刪除。 衍生化物熔點(diǎn)鑒別反應(yīng)，刪除。,各論的增修訂情況（2）：鑒別,紅外光譜 紅外光譜集，將出第四卷，譜號(hào)是唯一性的，如第四卷重新收

12、錄了上卷已收錄品種的圖譜，則上卷圖譜作廢。 紅外光譜廣泛應(yīng)用于原料藥的鑒別中，2010年版藥典增加了紅外光譜在制劑鑒別中的應(yīng)用。如樣品制備方法能夠較好地排除輔料的干擾，則采用全譜比較法；如不能，則采用了特征波數(shù)法。 對(duì)于具有同質(zhì)異晶現(xiàn)象的藥品，應(yīng)選用有效晶型的圖譜，或分別與同晶型對(duì)照品/光譜比較；晶型不一致，需要轉(zhuǎn)晶的，應(yīng)規(guī)定轉(zhuǎn)晶條件，給出處理方法和重結(jié)晶所用溶劑。,各論的增修訂情況（2）：鑒別,紅外光譜 供試品的制備：輔料的干擾 采用了全譜的品種 采用了特征波數(shù)的品種,各論的增修訂情況（2）：鑒別,色譜法 一般多用于制劑，液相色譜和薄層色譜均有應(yīng)用。特別是檢查或含量測定項(xiàng)下已采用色譜法，可附

13、帶引用。薄層色譜和液相色譜可選做其一。 例：十一酸睪酮注射液和軟膠囊,各論的增修訂情況,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀 各論的增修訂情況（2）：鑒別 各論的增修訂情況（3）：安全性檢查 各論的增修訂情況（4）：有效性檢查 各論的增修訂情況（5）：含量測定,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,顏色與澄清度、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌、微生物限度、無機(jī)離子等,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關(guān)物質(zhì)（特點(diǎn)概述） 對(duì)部分品種的雜質(zhì)進(jìn)行了定性研究，確定了結(jié)構(gòu)，從而為實(shí)現(xiàn)對(duì)已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的區(qū)別控制，同時(shí)也為科學(xué)制訂檢查方法的系統(tǒng)適用性要求提供了基礎(chǔ)保障。 近600個(gè)品種增加了有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)目 優(yōu)化方法（T

14、LC改HPLC，增加了系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求等） 限度更為嚴(yán)格,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關(guān)物質(zhì)（關(guān)于雜質(zhì)） 已知雜質(zhì)在各論中第一次出現(xiàn)首先用化學(xué)名，括號(hào)內(nèi)增加了對(duì)雜質(zhì)的簡寫，以羅馬數(shù)字雜質(zhì)I、II等表示，以后在該各論中再次出現(xiàn)即采用簡寫。 從2010年開始，藥典會(huì)審定的國家化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)的后面列雜質(zhì)序號(hào)、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、中文化學(xué)名、英文化學(xué)名。,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關(guān)物質(zhì)（關(guān)于雜質(zhì)的來源） 提取和發(fā)酵來源的藥品：共存物、發(fā)酵過程中的原料或主成分的降解產(chǎn)物 半合成來源的藥品：共存物、共存物的反應(yīng)產(chǎn)物、副產(chǎn)物與主成分的降解產(chǎn)物。 合成來源的藥品：反應(yīng)原料、合成中間

15、體、副產(chǎn)物、由反應(yīng)原料中雜質(zhì)帶來的反應(yīng)產(chǎn)物與主成分的降解產(chǎn)物。,艾拉莫德雜質(zhì)的定性分析,電噴霧離子化源（ESI），正離子檢測,關(guān)注雜質(zhì)的來源,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關(guān)物質(zhì)（關(guān)于分離及檢測方法）,IC GC CE PC,一般采用色譜法 TLC HPLC （反相、正相、凝膠）,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關(guān)物質(zhì)（關(guān)于分離及檢測方法） 色譜柱：有C18、C8等，以C18為最常用，目前C18色譜柱類型也很多，不同基質(zhì)、不同載碳量、不同封端處理方式、不同純度、不同粒徑、孔徑、柱長等，影響因素較多；特殊填料在各論中予以注明。其它的填料也有采用，如離子色譜填料等。對(duì)部分品種各論中列

16、出了推薦牌號(hào)的色譜柱，但同時(shí)注明“或效能相當(dāng)”。 （藥典注釋）,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關(guān)物質(zhì)（關(guān)于分離及檢測方法） 流動(dòng)相：在保證靈敏度的前提下，一般以恒組成洗脫為主；但如果色譜圖記錄時(shí)間太長必然會(huì)損失靈敏度，必要時(shí)可采用梯度洗脫方式。 流動(dòng)相以揮發(fā)性流動(dòng)相為好，一般情況下盡量不加離子對(duì)試劑。 例：熒光素鈉 例：法莫替丁氯化鈉注射液,法莫替丁氯化鈉注射液（有關(guān)物質(zhì)）,,原國家標(biāo)準(zhǔn)方法 恒組成洗脫 結(jié)果：23.6%,擬定標(biāo)準(zhǔn)方法 梯度洗脫 結(jié)果：28.3%,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關(guān)物質(zhì)（關(guān)于分離及檢測方法） 檢測器：一般采用UV，可采用蒸發(fā)光檢測器、電化學(xué)檢測器與

17、熒光檢測器。加強(qiáng)了對(duì)檢測器參數(shù)的選擇。波長的選擇更加關(guān)注雜質(zhì)的最大吸收或最佳檢測參數(shù)，以提高雜質(zhì)的檢測靈敏度。如難以兼顧雜質(zhì)及樣品可選擇多波長檢測。 謹(jǐn)慎選用蒸發(fā)光檢測器，必要時(shí)對(duì)主要實(shí)驗(yàn)參數(shù)進(jìn)行描述。,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,鹽酸多巴丁胺有關(guān)物質(zhì)分離及紫外吸收?qǐng)D,,,,,,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關(guān)物質(zhì)（關(guān)于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求：分離度） 加強(qiáng)了分離度要求，通過分離度的限制來保證分離的重現(xiàn)性。因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)趨向于對(duì)單個(gè)雜質(zhì)的控制，那么雜質(zhì)和主成分、雜質(zhì)之間的分離度均要得到良好保證。 （1）采用雜質(zhì)對(duì)照品； 熒光素鈉，溴丙胺太林 尼莫地平，要求雜質(zhì)I與主峰分離度應(yīng)大于3.0；

18、 枸櫞酸氯米芬有關(guān)物質(zhì)中要求其順反異構(gòu)體的分離度不得低于1.3。,例：有關(guān)物質(zhì)（溴丙胺太林）,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關(guān)物質(zhì)（關(guān)于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求：分離度） （2）采用混合對(duì)照品（純度較差的原料藥）的方法。 采用混合對(duì)照品（即純度較差但雜質(zhì)組分組成與比例相對(duì)穩(wěn)定的原料藥）可以較好地保證分離的重現(xiàn)性。關(guān)鍵在于對(duì)照品的提供。 例：阿奇霉素,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,阿奇霉素系統(tǒng)適用性試驗(yàn)樣品色譜圖,,有關(guān)物質(zhì)（關(guān)于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求：分離度）,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關(guān)物質(zhì)（關(guān)于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求：分離度） （3）通過化學(xué)處理或其它方式產(chǎn)生雜質(zhì)，應(yīng)注意反應(yīng)條

19、件的優(yōu)化，按面積歸一化法計(jì)算主雜質(zhì)占5%-10%為佳。 鹽酸甲氯芬酯：通過水浴加熱，產(chǎn)生水解產(chǎn)物峰，該峰與主峰分離度應(yīng)大于6.0； 雙羥萘酸噻嘧啶 戊酸雌二醇,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關(guān)物質(zhì)（關(guān)于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求：分離度） （4）采用其它方法制備系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用樣品。采用結(jié)構(gòu)性質(zhì)相近的標(biāo)志性物質(zhì)。 例：茶堿，采用茶堿和可可堿配成溶液作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液，要求兩者的分離度大于2.0。,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關(guān)物質(zhì)（關(guān)于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求：分離度） （5）如無法長期獲得該雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，采用相對(duì)保留時(shí)間定位。如能在標(biāo)準(zhǔn)中列出主成分的保留時(shí)間、色譜柱尺寸，可增強(qiáng)此法的

20、可操作性。但此時(shí)，應(yīng)特別注意色譜條件的耐用性考察。主峰出峰時(shí)間，在梯度洗脫的色譜系統(tǒng)中為保證方法的重現(xiàn)性，應(yīng)對(duì)主峰的出峰時(shí)間進(jìn)行規(guī)定。 例：己酮可可堿通過梯度洗脫，在系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中不僅規(guī)定相關(guān)雜質(zhì)的分離度，同時(shí)規(guī)定己酮可可堿的出峰時(shí)間為12分鐘。,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關(guān)物質(zhì)（關(guān)于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求：拖尾因子） 對(duì)于在色譜系統(tǒng)中峰型非正態(tài)型的色譜峰規(guī)定該色譜峰的拖尾因子是很有意義的，以保證色譜峰不會(huì)因拖尾嚴(yán)重，而導(dǎo)致雜質(zhì)峰包裹在主峰中未被檢出。 例：馬來酸依那普利的色譜條件中，除規(guī)定相關(guān)雜質(zhì)的分離度外，同時(shí)規(guī)定依那普利峰的拖尾因子不得過2.0。,各論的增修訂情況（3）：安全性

21、檢查,有關(guān)物質(zhì)（關(guān)于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求：報(bào)告限） 通過規(guī)定小于對(duì)照溶液主峰面積的一定量的色譜峰可忽略不計(jì)，這樣可保證積分參數(shù)設(shè)置的合理性和一致性。 例：甘露醇。在供試品溶液的色譜圖中，任何小于對(duì)照溶液主峰面積的0.05倍的峰可忽略不計(jì)。 例：丁酸氫化可的松。 例：十一酸睪酮 例：地塞米松,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關(guān)物質(zhì)（關(guān)于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求：靈敏度試驗(yàn)） 通過配制靈敏度試驗(yàn)溶液（主成分濃度一般與報(bào)告限一致），并規(guī)定靈敏度試驗(yàn)溶液中主成分的信噪比，可以更好地保證方法的重現(xiàn)性、靈敏度和測定結(jié)果的準(zhǔn)確性。 例：熒光素鈉,ICH新原料藥中的雜質(zhì)指導(dǎo)原則ICH Guideline on

22、Impurities in New Drug Substances,,ICH規(guī)定的雜質(zhì)報(bào)告限<鑒定限<論證限,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關(guān)物質(zhì)（關(guān)于定量方法） 雜質(zhì)對(duì)照品外標(biāo)法：若該雜質(zhì)對(duì)照品，則單獨(dú)列項(xiàng)，按外標(biāo)法計(jì)算，應(yīng)注意該雜質(zhì)線性范圍的考察。請(qǐng)注意：如引入了定量雜質(zhì)對(duì)照品，則該雜質(zhì)對(duì)照品的質(zhì)量應(yīng)滿足定量要求。 例：熒光素鈉。 例：對(duì)氨基水楊酸鈉（間氨基酚） 例：地塞米松,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關(guān)物質(zhì)（關(guān)于定量方法） 加校正因子的自身對(duì)照法：若僅在實(shí)驗(yàn)過程中可提供相應(yīng)質(zhì)量和數(shù)量的雜質(zhì)對(duì)照品，而長期提供符合要求的雜質(zhì)對(duì)照品難度較大，則考察該雜質(zhì)相對(duì)于主成分的校正因

23、子（用于測定校正因子的雜質(zhì)對(duì)照品應(yīng)按定量對(duì)照品的要求進(jìn)行標(biāo)化，某些結(jié)構(gòu)與主成分極為相似分子量極為接近的雜質(zhì)對(duì)照品可免作），采用加校正因子（超出0.91.1）的主成分自身對(duì)照法進(jìn)行檢查。 例：,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關(guān)物質(zhì)（關(guān)于定量方法） 不加校正因子的主成分自身對(duì)照法：大多數(shù)品種采用了這種方法對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行控制。 例： 峰面積歸一化法：在2010版化學(xué)藥品中很少使用，在保證0.1%或0.05%、甚至更低含量的雜質(zhì)能被檢出的情況下，主成分濃度就會(huì)很高，如采用該法應(yīng)考慮最小組分和最大組分的檢測響應(yīng)是否在主成分的線性范圍內(nèi)。謹(jǐn)慎使用。 例：大豆油,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關(guān)

24、物質(zhì)（GC） 填充柱改毛細(xì)管柱，恒溫改梯度洗脫，增加了系統(tǒng)適用性要求 例：壬苯醇醚（游離環(huán)氧乙烷）,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關(guān)物質(zhì)（TLC） 優(yōu)化方法，分離度試驗(yàn)和靈敏度試驗(yàn) 例：司坦唑醇 例：鹽酸黃酮哌酯（與已知雜質(zhì)斑點(diǎn)比較),各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,根據(jù)結(jié)構(gòu)選擇多種有關(guān)物質(zhì)檢查方式 例：酒石酸美托洛爾 HPLC/TLC,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,有關(guān)物質(zhì)（關(guān)于限度） 理論上講，應(yīng)該是根據(jù)雜質(zhì)的毒性、用藥量等多種因素綜合考慮的，但由于缺乏對(duì)雜質(zhì)的基礎(chǔ)性研究，故一般國內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量能達(dá)到歐美要求的，基本上與其保持一致。,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,殘留

25、溶劑 本版藥典加強(qiáng)了對(duì)有機(jī)溶劑殘留的檢查， 更多地采用了頂空進(jìn)樣方式和程序升溫梯度洗脫的方法， 部分品種采用標(biāo)準(zhǔn)加入法，該方法可提高方法的準(zhǔn)確度。 標(biāo)準(zhǔn)起草過程中，由于絕大部分企業(yè)未提供生產(chǎn)工藝資料，起草單位無法了解各藥廠使用的全部有機(jī)溶劑，故標(biāo)準(zhǔn)中未能列出該品種使用的全部溶劑。但這個(gè)缺口在凡例中給予了彌補(bǔ)。,,,,,,,安全性：殘留溶劑,凡例：對(duì)于生產(chǎn)過程中引入的有機(jī)溶劑，應(yīng)在后續(xù)的生產(chǎn)環(huán)節(jié)予以有效去除。除已明確列有“殘留溶劑”檢查的正文品種必須依法進(jìn)行該項(xiàng)檢查外，其他未在“殘留溶劑”項(xiàng)下明確列出的有機(jī)溶劑與未在標(biāo)準(zhǔn)中列有此項(xiàng)檢查的品種，如生產(chǎn)過程中引入或產(chǎn)品中殘留有機(jī)溶劑，均應(yīng)按本版藥典附

26、錄“殘留溶劑測定法”檢查并應(yīng)符合相應(yīng)溶劑的限度規(guī)定。,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,顏色與澄清度 此項(xiàng)檢查多用于供制備注射劑的原料藥的質(zhì)量控制。本版藥典加強(qiáng)了對(duì)溶液顏色的檢查，使溶液濃度更合理，濃度與制劑規(guī)格相匹配，多規(guī)格的品種，與最大規(guī)格匹配。 強(qiáng)化了對(duì)注射劑顏色的控制。基于注射劑應(yīng)選用優(yōu)質(zhì)原料藥進(jìn)行生產(chǎn)的理念，注射劑的顏色一般情況下與原料藥相同。,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,滲透壓摩爾濃度 項(xiàng)目名稱統(tǒng)一寫為“滲透壓摩爾濃度”，結(jié)果根據(jù)具體情況描述為“滲透壓摩爾濃度為”、“毫滲透壓摩爾濃度為”或“滲透壓比為”。滲透壓比限度原則上定為0.91.1。 大容量注射劑與部分滴眼劑增加了

27、滲透壓控制。 例：地塞米松磷酸鈉滴眼液 例：把替硝唑注射液（均為大容量規(guī)格）改名為替硝唑氯化鈉注射液，把甲硝唑注射液中大容量規(guī)格改名為甲硝唑氯化鈉注射液，增加滲透壓檢查，使歸類更科學(xué)合理。,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,高分子雜質(zhì) 生化藥品 提取過程中殘余的蛋白或核酸等大分子物質(zhì) 抑肽酶：三根凝膠柱串聯(lián) 抗生素藥品 活性成分自身聚合和殘余蛋白等 自裝凝膠柱， 頭孢地嗪：商品凝膠柱,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,抑菌劑 苯甲醇或苯酚： 例：克林霉素磷酸酯注射液，魚肝油酸鈉注射液 苯扎溴銨或苯扎氯銨 對(duì)羥基苯甲酸酯類（甲酯、乙酯、丙酯） 其它,各論的增修訂情況（3）：安全性檢

28、查,細(xì)菌內(nèi)毒素 增加項(xiàng)目，熱原改細(xì)菌內(nèi)毒素，限度更為合理。 靜脈用注射劑及用于無菌分裝靜脈用注射劑的原料藥增加了細(xì)菌內(nèi)毒素控制項(xiàng)目。 例：地塞米松磷酸鈉注射液（增加細(xì)內(nèi)） 例：亞硫酸氫鈉甲萘醌注射液（增加細(xì)內(nèi)、無菌）,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,無菌 132個(gè)品種增加了此項(xiàng)檢查。對(duì)于直接分裝的原料藥增加了此檢查項(xiàng)目。 微生物限度 對(duì)于在制劑通則中標(biāo)識(shí)為【微生物限度】的部分品種，在各論中詳列了具體檢查法。 由于標(biāo)準(zhǔn)起草時(shí)未能收集全部企業(yè)的產(chǎn)品，請(qǐng)相關(guān)企業(yè)關(guān)注藥典方法對(duì)自身產(chǎn)品的適用性，必要時(shí)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證并把相關(guān)資料報(bào)我委。,各論的增修訂情況（3）：安全性檢查,無機(jī)離子 增加項(xiàng)目，優(yōu)化方

29、法 例：熒光素鈉（氯化物和硫酸鹽） 重金屬：注射液中的重金屬檢查 例：釓噴酸葡胺注射液,各論的增修訂情況,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀 各論的增修訂情況（2）：鑒別 各論的增修訂情況（3）：安全性檢查 各論的增修訂情況（4）：有效性檢查 各論的增修訂情況（5）：含量測定,各論的增修訂情況（4）：有效性檢查,,各論的增修訂情況（4）：有效性檢查,溶出度 本版藥典對(duì)于更多口服固體制劑增加了溶出度檢查。2010年版藥典強(qiáng)調(diào)了各實(shí)驗(yàn)參數(shù)與限度的合理性。 溶出度是原料藥有多晶現(xiàn)象的口服固體制劑質(zhì)控的有效手段。 科學(xué)的溶出度檢查方法應(yīng)該與體內(nèi)研究資料相結(jié)合。,非洛地平片,各論的增修訂情況（4）：有效

30、性檢查,各論的增修訂情況（4）：有效性檢查,釋放度 對(duì)于腸溶制劑，增加釋放度項(xiàng)目，或優(yōu)化測定法 例：對(duì)氨基水楊酸鈉腸溶片（增加釋放度） 對(duì)于緩控釋制劑，不同企業(yè)的釋放度檢查方法和限度各部相同。在標(biāo)準(zhǔn)起草時(shí)需要企業(yè)提供在研發(fā)時(shí)的全部藥學(xué)和臨床資料方能科學(xué)評(píng)價(jià)，而這恰恰是目前欠缺的。故本版藥典對(duì)緩控釋制劑仍持謹(jǐn)慎收載的態(tài)度。,各論的增修訂情況（4）：有效性檢查,含量均勻度 本半年藥典附錄規(guī)定：每片（個(gè)）活性成分含量小于或等于25mg或活性成分含量小于每片（個(gè)）重量的5的品種應(yīng)設(shè)定該檢查項(xiàng)目；復(fù)方制劑僅檢查符合上述條件的組分或指標(biāo)性組分即可。但由于附錄和品質(zhì)是同時(shí)進(jìn)行的，未做到先行，所以相當(dāng)一部分品

31、種未有該項(xiàng)檢查，需起草單位補(bǔ)充。 可用含量測定項(xiàng)下10片的測定結(jié)果。具體測定法在含量測定下。,各論的增修訂情況（4）：有效性檢查,組分測定 建立合適的分析方法，對(duì)于混合物中各組分的含量進(jìn)行控制。 例：大豆油（脂肪酸組成） GC，填充柱改毛細(xì)管柱，恒溫改程序升溫 控制指標(biāo)更多：小于十四碳的飽和脂肪酸（0.1%）、十四烷酸（0.2%）、花生酸（1.0%）、二十碳烯酸（1.0%）、山崳酸（1.0%）,各論的增修訂情況（4）：有效性檢查,霧滴（粒）分布 例：丙酸倍氯米松氣霧劑 例：丙酸倍氯米松粉霧劑 粒度：混懸型注射液 例：曲安奈德注射液,各論的增修訂情況,各論的增修訂情況（1）：名稱與性狀 各論

32、的增修訂情況（2）：鑒別 各論的增修訂情況（3）：安全性檢查 各論的增修訂情況（4）：有效性檢查 各論的增修訂情況（5）：含量測定,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,原料藥含量測定變化的主要特點(diǎn) 非水滴定法革除汞鹽 終點(diǎn)變色不明顯的指示劑法改電位滴定法 例：丙硫氧嘧啶 紫外或滴定或重量法等改HPLC 例：熒光素鈉（重量法改HPLC法）,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,含量測定（原料藥） 1.1容量分析 原料藥純度達(dá)到98.5以上時(shí)，首選容量分析法。本次藥典修訂中含量測定項(xiàng)一個(gè)最大的變化就是非水滴定中汞鹽的革除。 在非水滴定中，當(dāng)?shù)味ㄓ袡C(jī)堿氫鹵酸鹽類藥物時(shí)，因氫鹵酸在冰醋酸中顯酸性

33、，影響滴定終點(diǎn)，所以在滴定前需加入醋酸汞的冰醋酸溶液，使氫鹵酸生成難離解的鹵化汞，以排除氫鹵酸的干擾；但由此引出了汞污染的問題。故應(yīng)少用高氯酸滴定法測定有機(jī)堿氫鹵酸鹽類藥物含量，以避免汞污染。因此，在氫鹵酸原料進(jìn)行非水滴定時(shí)，如何去除醋酸汞成為主要問題。,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,含量測定（原料藥） 加乙酸酐的高氯酸電位滴定法： 應(yīng)用范圍：與原來采用醋酸汞滴定的方法一致，只是通過溶劑的選擇，使終點(diǎn)突躍增大從而取代汞鹽的使用。由于適量乙酸酐的加入使溶質(zhì)的堿性增強(qiáng)，從而使滴定突躍明顯增加，其結(jié)果是既革除了汞鹽的污染，又能排除人為因素的干擾。因此該方法也是2010版藥典中采用最多的方

34、法，共有鹽酸二甲雙胍等31個(gè)品種采用該方法。該方法最重要的就是溶劑的篩選，通?？刹捎帽姿?乙酸酐的溶劑組合，通過調(diào)整兩者的比例，達(dá)到終點(diǎn)易觀察的要求。當(dāng)樣品在冰醋酸中溶解性差時(shí)，可采用甲酸等其他溶劑進(jìn)行溶解(如鹽酸賽庚啶等品種)。,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,含量測定（原料藥） 以醇類為溶劑的氫氧化鈉電位滴定法： 應(yīng)用范圍：凡是可溶于或略溶于醇類溶劑的品種，可優(yōu)先考慮使用該方法。正是由于要求樣品在醇類溶劑中的溶解性，使該方法對(duì)樣品的適用范圍有一定的局限性，在2010版藥典中有14個(gè)品種采用該方法（如：鹽酸洛貝林等）。通常醇類溶劑的的加入量以30-70ml為宜，鹽酸的加入量一般為

35、5ml左右，對(duì)于那些分子結(jié)構(gòu)中含有2分子鹽酸的藥物以及第一個(gè)突躍點(diǎn)已經(jīng)足夠大的樣品也可以只加醇，不加鹽酸（如：鹽酸氟桂利嗪等）。該方法通常有兩個(gè)突躍點(diǎn)，第一個(gè)突躍是滴定游離酸根，第二個(gè)突躍點(diǎn)是滴定鍵合酸根的。因此在標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)說明以第幾個(gè)突躍點(diǎn)所消耗的體積計(jì)算，以避免誤操作做成結(jié)果不準(zhǔn)確。,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,含量測定（原料藥） 上述兩種方法最重要的是要與原方法進(jìn)行比較，這次起草過程中發(fā)現(xiàn)，許多品種兩個(gè)方法比較相差較大，特別是以醇類為溶劑的氫氧化鈉電位滴定法，與原方法比較時(shí)有結(jié)果高于原方法的傾向，有的品種會(huì)高出1.5%，有些起草單位采取提高含量限度的方式解決。實(shí)際上這樣的差異作

36、為容量滴定差異是顯著的，應(yīng)進(jìn)一步做工作弄清原因，不能簡單靠提高限度解決問題?；谝陨显?，有許多品種在審稿過程中，盡管起草單位做了工作，但結(jié)果不好的依然采用原方法，2010版藥典中仍有28個(gè)品種保留了原方法，還有待改進(jìn)。,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,含量測定（原料藥） 紫外分光光度法 原料藥一般避免采用UV法，必要時(shí)，采用對(duì)照品同時(shí)測定。對(duì)于吸收系數(shù)小于100的原料藥、多組分原料藥盡量避免采用UV方法。 例： 例：五肽胃泌素（E值70）、細(xì)胞色素C（E值23.0）,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,含量測定（原料藥） 色譜法 對(duì)于純度略低的品種更多地關(guān)注了含量測定方法的專屬性

37、，一般采用高效液相色譜法，一般用外標(biāo)法 。 例：核黃素磷酸鈉的含量測定由原來的紫外吸收系數(shù)法修改為高效液相色譜法。從核黃素磷酸鈉注射液的含量測定兩種方法比較的結(jié)果中可以看出，新建方法可以將有關(guān)物質(zhì)完全分開，使含量測定結(jié)果更接近于真實(shí)。,例2：含量測定（核黃素磷酸鈉）,,例2：含量測定（核黃素磷酸鈉）,,按干燥品計(jì)算，含核黃素(C17H20N4O6)應(yīng)為74.079.0。,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,含量測定（原料藥） 原子吸收光譜法 對(duì)于部分離子型原料藥加強(qiáng)了含量測定，原子吸收光譜法有更多應(yīng)用。 例：乳酸鈉林格注射液（檢查：滴定法測總氯量；含量測定：原子吸收分光光度法測定氯化鉀、氯

38、化鈉、氯化鈣）,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,制劑 滴定法改HPLC：例：丙硫氧嘧啶片，異煙肼片 永停滴定法改HPLC：例：對(duì)氨基水楊酸鈉腸溶片 UV法改HPLC法 例：丙酸倍氯米松氣霧劑（衍生化紫外法改HPLC法） 例：達(dá)那唑膠囊,例2：含量測定（核黃素磷酸鈉）,含核黃素應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%115.0%。,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,制劑 更加注重方法的專屬性，更多地采用HPLC法，不同劑型的含量測定方法應(yīng)盡可能統(tǒng)一。一般采用HPLC外標(biāo)法。 考慮到供試品溶液的制備，膏劑更多采用內(nèi)標(biāo)法。 例：丙酸氯倍他索乳膏 例：復(fù)方醋酸地塞米松乳膏,2010版藥典二部中仍采用內(nèi)標(biāo)法

39、測定的品種,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,制劑 各論中有含量均勻度檢查項(xiàng)目且測定方法與含量測定相同的，測定法在“含量測定”項(xiàng)下描述。 復(fù)方制劑需建立方法對(duì)各有效成分的含量進(jìn)行測定。 用旋光度方法測定含量時(shí)，如大輸液中葡萄糖的含量，建議注明溫度，其常用值為25測定數(shù)據(jù)（2.0852）。,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,含量測定（色譜法） 有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下的方法采用梯度洗脫記錄時(shí)間太長，則含量測定方法可修改為恒組成快速洗脫，只要保證主成分和雜質(zhì)分開即可。 例：戊酸雌二醇，熒光素鈉,各論的增修訂情況（5）：含量測定與規(guī)格,規(guī)格 對(duì)成鹽原料藥的制劑規(guī)格，明確了“以計(jì)”。 例： 苯磺酸順阿

40、曲庫銨（需修訂）,匯報(bào)內(nèi)容,現(xiàn)代分析技術(shù)的應(yīng)用進(jìn)一步擴(kuò)大,柱色譜 紙色譜 薄層色譜 氣相色譜,色譜法在2010年版藥典二部的應(yīng)用,高效液相色譜 離子色譜 凝膠色譜 毛細(xì)管電泳,正相色譜 反相色譜 離子對(duì)色譜,,色譜法的應(yīng)用：薄層色譜,2010版藥典（二部）采用TLC的品種數(shù)量，共435個(gè),色譜法的應(yīng)用：氣相色譜,,色譜法的應(yīng)用：高效液相色譜,19世紀(jì)70年代中期，HPLC儀開始出現(xiàn)，主要填料：10 m 的無定型硅膠顆粒。 70年代后期，發(fā)展了反相液相色譜。 80年代，HPLC 被廣泛應(yīng)用于化合物的分離，主要填料：粒徑為5 10 m 球形硅膠。 90年代早期，粒徑為 5 m 的高純硅膠，即所謂的

41、 B 型硅膠被發(fā)展，并成為這個(gè)行業(yè)填料的標(biāo)準(zhǔn)，這種 B 型硅膠含有微量的金屬。 90年代后期，為了滿足快速分離的需求，發(fā)展了 3 m 或 3.5 m 的球形硅膠，其作用和性能逐漸的獲得了人們的認(rèn)同和接受。手性色譜柱的開發(fā)。 21世紀(jì)早期，為適應(yīng)超快速的分離要求，粒徑小于 2 m 的填料被開發(fā)出來，發(fā)展出了整體柱、無機(jī)和有機(jī)雜化硅膠。 目前，市場上流行的分析用的 HPLC 硅膠基質(zhì)填料主要為 B 型硅膠。,填料發(fā)展史,色譜法的應(yīng)用：高效液相色譜,,填料發(fā)展史,色譜法的應(yīng)用：高效液相色譜,技術(shù)A：低金屬不純物的含量,色譜法的應(yīng)用：高效液相色譜,技術(shù)B：不同的配體密度,色譜法的應(yīng)用：高效液相色譜,I

42、nersil（ ODS-2，5m，4.6mm250mm）柱色譜圖 （阿奇霉素）,色譜法的應(yīng)用：高效液相色譜,迪馬公司（鉆石，5m，4.6mm250mm）柱色譜圖,色譜法的應(yīng)用：高效液相色譜,Waters(XBridgeTMShield RP18 5m，4.6mm250mm)柱色譜圖,色譜法的應(yīng)用：高效液相色譜,資生堂MG5m，4.6mm150mm色譜柱圖譜,色譜法的應(yīng)用：高效液相色譜,2010版藥典二部中色譜柱的使用情況,色譜法的應(yīng)用：高效液相色譜,離子對(duì)色譜法是根據(jù)被測組分離子與離子對(duì)試劑離子形成中性的離子對(duì)化合物后，在非極性固定相中溶解度增大，從而使其分離效果改善。主要用于分析離子強(qiáng)度大的

43、酸堿物質(zhì)。 分析堿性物質(zhì)常用的離子對(duì)試劑為烷基磺酸鹽，如戊烷磺酸鈉、辛烷磺酸鈉等。另外高氯酸、三氟乙酸也可與多種堿性樣品形成很強(qiáng)的離子對(duì)。分析酸性物質(zhì)常用四丁基季銨鹽，如四丁基溴化銨、四丁基銨磷酸鹽。 離子對(duì)色譜法常用ODS柱（即C18），流動(dòng)相為甲醇-水或乙腈-水，水中加入310 mmol/L的離子對(duì)試劑，在一定的pH值范圍內(nèi)進(jìn)行分離。被測組分保時(shí)間與離子對(duì)性質(zhì)、濃度、流動(dòng)相組成及其pH值、離子強(qiáng)度有關(guān)。,色譜法的應(yīng)用：高效液相色譜,基本原理 離子色譜中發(fā)生的基本過程就是離子交換，因此，離子色譜本質(zhì)上就是離子交換色譜。 在離子色譜的基本組成中，重要的和與其他高效液相色譜不同的就是抑制器和電導(dǎo)

44、檢測器，離子色譜用的泵是PEEK材料襯里的不銹鋼泵。,色譜法的應(yīng)用：離子色譜,離子交換色譜法主要用于分析有機(jī)酸、氨基酸、多肽及核酸等離子型化合物的分離。,固定相是離子交換樹脂，常用苯乙烯與二乙烯交聯(lián)形成的聚合物骨架，在表面未端芳環(huán)上接上羧基、磺酸基（稱陽離子交換樹脂）或季銨基（陰離子交換樹脂）。 被分離組分在色譜柱上分離原理是樹脂上可電離離子與流動(dòng)相中具有相同電荷的離子及被測組分的離子進(jìn)行可逆交換，根據(jù)各離子與離子交換基團(tuán)具有不同的電荷吸引力而分離。,色譜法的應(yīng)用：離子色譜,色譜法的應(yīng)用：離子色譜,陽離子交換柱 山梨醇及制劑 甘油果糖氯化鈉注射液 甘露醇及制劑 利巴韋林及制劑 鹽酸二甲雙胍及制

45、劑 蘋果酸及制劑 富馬酸及制劑,陰離子交換柱 肝素鈉及制劑 帕米磷酸二鈉及制劑 氯膦酸二鈉及制劑 硫酸軟骨素鈉及制劑,例：離子色譜（氯膦酸二鈉）,照離子色譜法（附錄 J）試驗(yàn) 用陰離子交換色譜柱（推薦使用IonPac AS11-HC，或效能相當(dāng)），柱溫30， 以水為流動(dòng)相A，以0.1mol/L氫氧化鉀溶液為流動(dòng)相B，梯度洗脫，流速為1.2 ml/min。 檢測器為電導(dǎo)檢測器，檢測方式為抑制電導(dǎo)檢測。,用于氯膦酸二鈉原料藥的有關(guān)物質(zhì)與制劑的含量測定,固定相是有一定孔徑的多孔性填料，流動(dòng)相是可以溶解樣品的溶劑。小分子量的化合物可以進(jìn)入孔中，滯留時(shí)間長；大分子量的化合物不能進(jìn)入孔中，直接隨流動(dòng)相流出

46、。 它利用分子篩對(duì)分子量大小不同的各組分排阻能力的差異而完成分離。 常用于分離高分子化合物，如多糖、多肽、蛋白質(zhì)、核酸等。,色譜法的應(yīng)用：凝膠色譜法,色譜法的應(yīng)用：凝膠色譜法,固定相多孔性凝膠 流動(dòng)相水凝膠過濾色譜(GFC) 流動(dòng)相有機(jī)溶劑凝膠滲透色譜(GPC) 滲透系數(shù)（Kp）僅取決于待測分子尺寸和凝膠孔徑大小，與流動(dòng)相的性質(zhì)無關(guān)。,分離機(jī)制： 利用被測組分分子大小不同、在固定相上選擇性滲透實(shí)現(xiàn)分離 排阻色譜可以將尺寸不同的高分子按照保留時(shí)間分開。保留時(shí)間越小的高分子（也就是流經(jīng)色譜柱需要時(shí)間越短的高分子）的分子量越大，相反，保留時(shí)間越大的高分子（也就是流經(jīng)色譜柱需要時(shí)間越長的高分子）的

47、分子量越小。,,,2010版藥典二部采用常壓凝膠色譜的品種,2010版藥典二部采用高效凝膠色譜的品種,2010版藥典二部采用高效凝膠色譜的品種,,2010版藥典二部采用電泳法的品種,色譜法的應(yīng)用：電泳及毛細(xì)管電泳法,2010版藥典二部采用CE的品種,例：毛細(xì)管電泳（抑肽酶）,SDS-PAGE凝膠電泳圖,例：毛細(xì)管電泳（抑肽酶）,生物分析（芯片）儀對(duì)抑肽酶分子量和純度的測定結(jié)果,蘭州大得利生物化學(xué)制藥（廠）有限公司提供的抑肽酶的分子量和其它兩個(gè)廠家的分子量有明顯差異。 抑肽酶的純度測定結(jié)果7批供試品都接近100%，可能是抑肽酶和有關(guān)物質(zhì)的分子量相差不大，生物分析（芯片）儀采用的是SDS-PAGE

48、電泳分離的原理，不能將其分離，不能作為分析抑肽酶純度的方法。,例：毛細(xì)管電泳（抑肽酶）,sigma抑肽酶對(duì)照品毛細(xì)管電泳譜圖,例：毛細(xì)管電泳（抑肽酶）,供試品毛細(xì)管電泳譜圖（杭州澳亞生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：071015）,例：毛細(xì)管電泳（抑肽酶）,色譜法的應(yīng)用：毛細(xì)管電泳,分離模式 毛細(xì)管區(qū)帶電泳CZE 膠束電動(dòng)毛細(xì)管色譜MEKC 毛細(xì)管等電聚焦CIEF 毛細(xì)管凝膠電泳CGE 毛細(xì)管電色譜CEC,高分子化合物的分析 手性化合物的分析,,,,色譜法的應(yīng)用：液相色譜常用檢測器,光學(xué)檢測器：紫外、熒光、示差折光、蒸發(fā)光散射（通用型檢測器） 電化學(xué)檢測器：極譜、庫侖、安培 電學(xué)檢測器：電導(dǎo)、介電常

49、數(shù) 質(zhì)譜檢測器 選擇性檢測器：靈敏度較高,2010版藥典二部采用檢測器情況,色譜法的應(yīng)用：液相色譜常用檢測器,色譜法的應(yīng)用：蒸發(fā)光散射檢測器,優(yōu)點(diǎn)： 適用于沒有特征紫外吸收或紫外吸收很弱的待測物，使用UV時(shí)靈敏度更低；無需衍生化而直接測定，避免了衍生帶來的誤差。 可以應(yīng)用有強(qiáng)紫外吸收的試劑，如氯仿、丙酮等。 適用于組分復(fù)雜樣品的分析，可以進(jìn)行梯度洗脫，基線平穩(wěn)。 通用型檢測器，只要待測物揮發(fā)性低于溶劑，即可適用。對(duì)不同物質(zhì)，ELSD相應(yīng)因子的變化比其它檢測器要小得多。 對(duì)環(huán)境影響不靈敏，室溫下即可操作。 沒有溶劑前緣峰，適用于保留時(shí)間短的物質(zhì)的檢測。 與LC-MS的色譜條件一致，可直接進(jìn)行方法

50、轉(zhuǎn)換。,色譜法的應(yīng)用：蒸發(fā)光散射檢測器,影響ELSD響應(yīng)的因素 載氣流速、霧化器設(shè)計(jì)與溫度、流動(dòng)相的組成和流速等影響霧化過程。 被分析物的濃度和體積質(zhì)量決定了進(jìn)入光散射池的氣溶膠中的顆粒的直徑。 被分析物的折射指數(shù)、光源發(fā)出的光的強(qiáng)度和波長、光電倍增管的位置等影響散射光強(qiáng)度。 光電倍增管的靈敏度和入射光的強(qiáng)度決定了檢測的效率，反映為實(shí)驗(yàn)者所觀測的峰面積。,色譜法的應(yīng)用：蒸發(fā)光散射檢測器,色譜法的應(yīng)用：蒸發(fā)光散射檢測器,圖 硫酸核糖霉素有關(guān)物質(zhì)色譜圖 （蒸發(fā)管溫度：65，分流模式）,色譜法的應(yīng)用：蒸發(fā)光散射檢測器,圖 硫酸核糖霉素有關(guān)物質(zhì)色譜圖 （蒸發(fā)管溫度：110，不分流模式）,色譜法的應(yīng)用：

51、蒸發(fā)光散射檢測器,謹(jǐn)慎使用，充分優(yōu)化實(shí)驗(yàn)條件。企業(yè)質(zhì)控人員和藥檢所人員均需要。 漂移管溫度的優(yōu)化：溫度對(duì)響應(yīng)值的影響無明顯的規(guī)律性。最優(yōu)溫度為在流動(dòng)相基本揮發(fā)的基礎(chǔ)上，產(chǎn)生可接受噪音的最低溫度。 霧化氣流速的優(yōu)化：流速越大，響應(yīng)值越低。最優(yōu)氣體流速應(yīng)是在可接受噪音的基礎(chǔ)上，產(chǎn)生最大檢測響應(yīng)值的最低氣體流速。,,色譜法的應(yīng)用：示差折光檢測器,原理：連續(xù)測定流通池中溶液折射率來測定試樣中各組分濃度。 優(yōu)點(diǎn)：通用型檢測器 缺點(diǎn)： 1）對(duì)溫度變化敏感 2）對(duì)溶劑組成變化敏感，不能用于梯度檢測 3）屬于中等靈敏度的檢測器,色譜法的應(yīng)用：示差折光檢測器,山梨醇 山梨醇注射液 甘露醇 甘露

52、醇注射液 乳果糖口服溶液,葡甲胺 麥芽糖 乳糖 倍他環(huán)糊精 羥丙基倍他環(huán)糊精,色譜法的應(yīng)用：電導(dǎo)檢測器,原理：根據(jù)物質(zhì)在某些介質(zhì)中電離后所產(chǎn)生的電導(dǎo)變化來測定電離物質(zhì)含量。 優(yōu)點(diǎn)：對(duì)流動(dòng)相流速和壓力的改變不敏感，可用于梯度洗脫。 缺點(diǎn)：對(duì)溫度變化敏感（每升高1度，電導(dǎo)率增加2%-2.5%)。 廣泛應(yīng)用于離子色譜。主要用于檢測水溶性無機(jī)和有機(jī)離子。,色譜法的應(yīng)用：電導(dǎo)檢測器,,帕米膦酸二鈉注射液 注射用帕米膦酸二鈉 鹽酸頭孢吡肟 注射用鹽酸頭孢吡肟,氯膦酸二鈉 氯膦酸二鈉注射液 氯膦酸二鈉膠囊,色譜法的應(yīng)用：質(zhì)譜檢測器,色譜法的應(yīng)用：質(zhì)譜檢測器,離子化方式： 電噴霧 大氣壓化學(xué)電離 MALDI,

53、質(zhì)量分析器： 四級(jí)桿 離子肼 飛行時(shí)間 磁分析器 傅立葉變換離子回旋共振,方 法 學(xué) 驗(yàn) 證 的 重 要 工 具,,例：總有機(jī)碳測定法（純化水）,例：總有機(jī)碳測定法（注射用水）,匯報(bào)內(nèi)容,存在問題與分析,標(biāo)準(zhǔn)提高過程中企業(yè)的參與度不夠。 樣品收集的代表性不夠全面：多廠家、多批次、新出廠的產(chǎn)品和近效期的產(chǎn)品等。樣品量不夠，影響無菌和微生物限度的方法學(xué)驗(yàn)證。 由于在研發(fā)過程中基礎(chǔ)研究不夠扎實(shí)，部分品種的方法還有待進(jìn)一步優(yōu)化和調(diào)整。如溶出度，缺乏與原研產(chǎn)品的比較，缺乏生物利用度或生物等效性數(shù)據(jù)支持。對(duì)多晶型藥物研究不夠深入。 例：尼莫地平片 例：甲苯咪唑，棕櫚酸氯霉素顆粒,仿制藥生物等效性評(píng)價(jià)中對(duì)照

54、藥品選擇的指導(dǎo)原則,WHO于2002年發(fā)布,尼莫地平片的溶出度研究,溶出裝置：漿法； 轉(zhuǎn)速：50r/min 溫度：37 取樣時(shí)間：5min, 10min, 15min, 30min, 45min, 1h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h 溶出介質(zhì)：分別采用5種介質(zhì)： a.水，900ml b.pH1.2 水溶液，900ml c.pH4.0 醋酸鹽緩沖液，900ml d.pH6.8 磷酸鹽緩沖液，900ml e.pH4.5 醋酸鹽緩沖液含0.3%十二烷基硫酸鈉(藥典 方法），1000ml, 75r/min 檢測方法：采用紫外可見分光光度法，在238nm波長處測定 吸光度A，根據(jù)每日隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算不同時(shí)間的 平均累積溶出率，做出溶出曲線，考察溶出情況。,尼莫地平片的溶出度研究,尼莫地平片的溶出度研究,尼莫地平片的溶出度研究,尼莫地平片的溶出度研究,尼莫地平片的溶出度研究,尼莫地平片,粉末X射線衍射試驗(yàn)（已做） 生物等效性試驗(yàn)（待做）,存在問題與分析,產(chǎn)品質(zhì)量尚待進(jìn)一步提高。 質(zhì)控理念與認(rèn)識(shí)需進(jìn)一步提升。 （乙酰半胱氨酸、三磷酸腺苷二鈉、析晶等） 各個(gè)崗位的質(zhì)控能力均需要進(jìn)一步加強(qiáng)。 （研發(fā)、企業(yè)、藥檢所等）,敬請(qǐng)關(guān)注并支持、參與到 藥品標(biāo)準(zhǔn)提高工作中來,謝謝大家！,