藥物制劑與項目實訓(xùn)資源 模塊12 皮吸收制劑

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1、藥物制劑與項目實訓(xùn)教案 模塊十二 經(jīng)皮吸收制劑 課時 2 適用崗位 經(jīng)皮吸收制劑生產(chǎn)崗位 教學(xué)要求 1. 掌握經(jīng)皮制劑的概念、特點。 2. 掌握經(jīng)皮制劑的類型和吸收機理。 3. 了解經(jīng)皮制劑的材料和制備方法。 教學(xué)重點 經(jīng)皮吸收的類型和特點 教學(xué)難點 經(jīng)皮吸收的機制 教學(xué)方式 觀看圖片和視頻、課堂理論教學(xué)、分析討論 教學(xué)時間 年 月 日 適用班級 教學(xué)內(nèi)容： 第一節(jié) 概 述 一、概念:指經(jīng)皮膚敷帖方式用藥，藥物經(jīng)皮膚吸收進入全身血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度、實現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類制劑 特點：避免了首過效應(yīng)；維持

2、恒定的血藥濃度或生理效應(yīng)，增強了治療效果減少副作用； 延長作用時間，減少用藥次數(shù)，改善患者用藥順應(yīng)性；可以自主用藥 起效慢，多數(shù)不能達(dá)到有效的治療濃度 lTTS(Transdermal therapeutic systems)的基本組成 –背襯：一般為鋁箔，防止藥物流失與潮解 –藥物儲庫：藥物、高分子基質(zhì)材料、透皮促進劑 –控釋膜：由EVA和致孔劑組成 –粘附層：無刺激性和過敏性的粘合劑 –保護層：塑料保護膜，使用前撕去 二、TTS的類型 （一）膜控釋型 l膜控釋型TTS的組成：藥物不滲透性金屬塑料復(fù)合膜（背襯層），藥物儲庫，控釋膜，膠粘劑層和防黏層。 l影響釋藥的因素

3、 ü藥物儲庫中的材料 ü控釋膜的結(jié)構(gòu)、組成、厚度、膜孔大小，藥物在膜中的滲透系數(shù) ü粘膠層的組成與厚度 （二）復(fù)合膜型 l復(fù)合型TTS的組成 ü背襯層：鋁塑膜 ü藥物儲庫層：藥物分散在聚異丁烯壓敏膠中，加液體石蠟為增粘劑 ü控釋膜：聚丙烯微孔膜 ü粘膠層：聚異丁烯壓敏膠（含一定量藥物作負(fù)荷劑量） ü保護膜 （三）膠粘分散型 l粘膠分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的藥庫層及控釋層均由壓敏膠組成。 l 藥物分散或溶解在壓敏膠中成為藥物貯庫。 l粘膠層和控釋膜層合二為一 ü空白壓敏膠涂于背襯層 ü覆以含藥膠構(gòu)成藥物儲庫層

4、ü再覆以具有控釋能力的粘膠層 （四）骨架擴散型 l藥物均勻分散或溶解在疏水性或親水性的聚合物骨架中，然后分劑量成固定面積大小及一定厚度的藥膜，與壓敏膠層、背襯層、及防粘層復(fù)合即成為骨架擴散型TDDS(matrix-diffusion type，TDDS) 。 l組成 ü藥物不透性塑料背襯、吸水墊、覆蓋性基片（鋁箔）、藥物儲庫（藥物、多聚物骨架）、壓敏膠 （五）微儲庫型 l也屬于周邊壓敏膠型，兼有膜控釋和骨架型的特點 l藥物分散于水溶性聚合物中，將此混懸液均勻分散在疏水性聚合物中形成微小的球狀儲庫 l閉合底盤、粘性泡沫層、微型藥物儲庫、聚合物骨架、膠粘劑環(huán) 第二節(jié) 藥物的經(jīng)皮

5、吸收 一、皮膚的結(jié)構(gòu)與生理 ü表皮 ü真皮和皮下脂肪組織 ü皮膚附屬器：汗腺、毛囊、皮脂腺，大分子 l藥物的經(jīng)皮吸收過程與途徑 ü藥物的經(jīng)皮吸收過程：包括釋放、穿透及吸收進入血液循環(huán) ü藥物經(jīng)皮吸收的途徑 l表皮途徑：藥物透過完整表皮進入真皮和皮下脂肪組織，擴散到毛細(xì)血管，轉(zhuǎn)移到體循環(huán)，是藥物透過皮膚吸收主要途徑。 l皮膚附屬器途徑:通過毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收。 二、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素 1、藥物性質(zhì)的影響：藥物的溶解性與油/水分配系數(shù)、藥物的分子量、藥物的熔點和藥物在基質(zhì)中的狀態(tài) 2、基質(zhì)性質(zhì)的影響：基質(zhì)的特性與親和力、基質(zhì)的pH、基質(zhì)對皮膚水合作用的影

6、響 3、透皮吸收促進劑的影響 ü常用：DMSO及其同系物、氮酮類化合物、醇類化合物、表面活性劑、其他如尿素、揮發(fā)油和氨基酸等 4、皮膚因素的影響 三、 TDDS設(shè)計的劑型因素 1、藥物劑量：以劑量小、作用強為理想。 2、分子大小及脂溶性：藥物的擴散系數(shù)與分子量的平方根或立方根大小成正比；分子量太大難以通過角質(zhì)層。 3、pH與pKa： 4、TDDS中藥物的濃度：擴散主要以來濃度梯度的存在。 四、滲透促進劑在TDDS中的應(yīng)用 TDDS中常用的經(jīng)皮吸收促進劑 經(jīng)皮吸收促進劑(penetration enhancers) 是指能夠降低藥物通過皮膚

7、的阻力，加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。 理想的經(jīng)皮吸收促進劑應(yīng)對皮膚無損害或刺激、無藥理活性、無過敏性、理化性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物及材料有良好的相容性、無反應(yīng)性、起效快以及作用時間長。 1、表面活性劑 表面活性劑自身可以滲入皮膚并可能與皮膚成分相互作用，改變皮膚透過性質(zhì)。 非離子型主要增加角質(zhì)層類脂流動性，刺激性小，透過促進效果也最差，可能是由于臨界膠團濃度(CMC)較低，藥物容易被增溶在膠束中而較少釋放有關(guān)。 離子型與皮膚的相互作用較強，但連續(xù)應(yīng)用后會引起紅腫、干燥或粗糙化。 2、氮酮類化合物 對親水性藥物的吸收促進作用強于親脂性藥物 3、醇類化合物 含有2~5個碳原子的短鏈醇

8、能溶脹和提取角質(zhì)層中的類脂，增加藥物的溶解度，從而提高極性和非極性 4、角質(zhì)保濕劑 尿素等 5、其他滲透促進劑 精油薄荷醇等 五、經(jīng)皮吸收研究用儀器 (一)、透皮擴散池 擴散池由供給室(donor cell)和接收室(receptor cell)組成，在兩室之間可夾持皮膚樣品、TDDS或其他膜材料， 在擴散室一般裝入藥物或其裁體，接收室填裝接收介質(zhì)。 常用的擴散池有單室、雙室和流通擴散池三種。 （二）、擴散液和接收液 (1)擴散液：對于難溶性藥物，一般選擇其飽和水溶液；對溶解度較大的藥物，應(yīng)保證擴散液濃度大于接收液濃度(至少10倍以上)。 (

9、2)接收液：最簡單的接收液是生理鹽水和磷酸鹽緩沖液。 在接收液中藥物的溶解性能小，可選用不同濃度的PEG400、乙醇、甲醇、異丙醇水溶液以及一些表面活性劑溶液等。 （三）、皮膚的種類和皮膚的分離技術(shù) 大多數(shù)動物皮膚的角質(zhì)層厚度小于人體皮膚， 毛孔密度高，藥物透過較人皮膚容易。 必須注意不損傷角質(zhì)層。 第三節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的制備 一、經(jīng)皮吸收制劑的制備工藝 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)根據(jù)其類型與組成有不同的制備方法，主要有三種類型： 1、涂膜復(fù)合工藝；涂膜復(fù)合工藝是將藥物分散在高分子材料(壓敏膠)溶液中，涂布于背襯膜上，加熱烘干使溶解高分子材料的有機溶劑蒸發(fā)，可以進行第二層或多層膜的涂

10、布，最后覆蓋上保護膜，亦可以制成含藥物的高分子材料膜，再與各層膜疊合或粘合。 2、充填熱合工藝 充填熱合工藝是在定型機械中，在背襯膜與控釋膜之間定量充填藥物儲庫材料，熱合封閉，覆蓋上涂有膠粘層的保護膜。 3、骨架粘合工藝 骨架粘合工藝是在骨架材料溶液中加入藥物，澆鑄冷卻，切割成型，粘貼于背襯膜上，加保護膜而成。 二、膜材的加工和改性 1、膜材的加工方法 (1)涂膜法 (2)熱熔法 ①擠出法； ②壓延法。 2、膜材的改性 (1)溶蝕法 (2)拉伸法 ①單軸取向； ②雙

11、軸取向。 3、膜材的復(fù)合和成型 (1)涂布和干燥 (2)復(fù)合 三、常用材料 (一)骨架材料 1、聚合骨架材料:天然或合成的高分子材料，聚乙烯醇等。 2、微孔骨架材料：醋酸纖維素 （二）控釋膜材料 乙烯－醋酸乙烯共聚物(ethylene vilnylacetate copolymer，EVA) 可用于熱熔法或溶劑法制備膜材。無毒、柔性好、有良好的相容性，性質(zhì)穩(wěn)定，但耐油性差。 (三)壓敏膠 壓敏膠(pressure sensitive adhesive，PSA)是指在輕微的壓力下即可實現(xiàn)粘貼同時又容易剝離的一類膠粘材料。 藥用TDDS壓敏膠應(yīng)對皮膚無刺激、不致敏

12、、與藥物相容和具有防水性能等要求。 1、聚異丁烯(PIB)類壓敏膠 系無定型線性聚合物，能在烴類溶劑中溶解，可用作溶劑型壓敏膠，有很好的耐候性、耐臭氧性、耐化學(xué)藥品性及耐水性，外觀色淺透明 2、丙烯酸型壓敏膠 主要有溶液型和乳劑型兩類。 (1)溶液型 一般由30~50%的丙烯酸酯共聚物及有機溶劑組成，具有穩(wěn)性好，膠層透明，對各種膜材有較好的涂布性能和密著性能，剝離強度和初粘性也好，但其粘合力及耐溶劑性較差。 (2)乳劑型 系各種丙烯酸酯單體以水為分散介質(zhì)進行乳液聚合后加入增稠劑和中和劑等得到的產(chǎn)品，無有機溶劑污染，對極性高能表面基材親和性好，但耐水耐濕性差。 3、硅橡膠壓敏膠

13、玻璃化溫度低，具有良好的柔性、透氣性和透濕性，耐水、耐高溫和低溫，化學(xué)穩(wěn)定，一般使用其烯類溶液。 具有優(yōu)良的機械性能，耐酸堿和多種有機溶劑，吸水性低，具有較高的熔點和，化學(xué)性能穩(wěn)定。 (四)其他材料 1、背襯材料 常用多層復(fù)合鋁箔，即由鋁箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材復(fù)合而成的雙層或三層復(fù)合膜。還有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。 2、防粘材料 常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。 3、藥庫材料 藥庫材料很多，較常用的有卡波沫等。 四、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量控制 (一)經(jīng)皮吸收制劑釋放度測定法 TDDS制劑的評價可分為體外和體內(nèi)評價兩部分： 1、體外評價 主要

14、包括含量測定、體外釋放度檢查，體外經(jīng)皮透過性的測定及粘著性能的檢查等。 釋放度測定方法在各國藥典均有規(guī)定，鑒于這些方法確定的基礎(chǔ)主要是固體緩釋及控釋制劑，所以用來測定TDDS的釋放度需要改進或增加某些附加條件。 在透皮貼劑的研究中，如果皮膚是藥物透皮吸收的限速屏障，則TDDS的釋放度實驗僅僅是起到控制產(chǎn)品質(zhì)量的一種間接作用。 (二)其他一些質(zhì)量控制 粘性是TDDS制劑的重要性質(zhì)之一。 1、粘合力(adhesive strength)的測定 粘合力指的是貼劑與皮膚或與基材充分接觸后產(chǎn)生的抵抗力。 通常采用測定剝離力的方法，一般使用剝離角度為180°，即PSTC-1法(PST

15、C，pressure-sensitive tape council)。 180°剝離試驗可以得到壓敏膠變形和破壞的狀態(tài)，同時容易得到重現(xiàn)性良好的結(jié)果。 2、初/快粘力（tacking strength)的測定 系指TDDS系統(tǒng)在較小壓力下粘附在皮膚上的能力。 TDDS系統(tǒng)在應(yīng)用時靠的是手指壓力，因此快粘力是很重要的性質(zhì)。 測定快粘力的方法有多種： (1) 拇指試驗（thumb tack test) 是一種經(jīng)驗方法，可作定性檢查。即用拇指壓在膠粘層中，然后撕下，通過感覺來判斷粘性的大小。 (2) 滾球試驗（roling ball tack test) 系《中國藥典》2000年版一

16、部附錄采用的方法，從傾斜角為22.5°的斜面板上將不銹鋼球（直徑6/16英寸）滾下，鋼球經(jīng)過放在水平位置的粘膠面，測定鋼球經(jīng)過的距離，并用此來表示粘力的大小。 (3) 剝離快粘力試驗（peel tack test) 根據(jù)PSTC-5法，將膠帶 (TDDS系統(tǒng)) 依靠自身重量輕輕貼于不銹鋼板上，以約30mm/min的速度拉開，剝離角為90°。將膠帶自鋼板上剝離的力即為快粘力。 3、內(nèi)聚力（cohesive strength)的測定 內(nèi)聚力是指壓敏膠本身的剪切強度，一般用壓敏膠制品粘貼后抵抗剪切時的蠕變能力，即持粘力來量度，這是壓敏膠本身分子間結(jié)合力的測定。

17、如果TDDS系統(tǒng)中的壓敏膠層具有足夠的內(nèi)聚力，則用藥后不會滑動且撕去后不留任何殘留物。 測定剪切力常用方法如下：從藥物系統(tǒng)中揭去防粘層，一半貼于不銹鋼上，其下掛一定重量的砝碼，記錄其落下的時間或讀取在一定時間內(nèi)移下的距離。 4、黏基力 壓敏膠與基材之間的黏和力，當(dāng)1800 剝離試驗時發(fā)生膠層與基材脫離現(xiàn)象時的剝離強度即為黏基力 貼劑應(yīng)保持下列四種力的大下關(guān)系： 粘基力(膠粘劑與基材間粘附力)>膠粘劑的內(nèi)聚力>粘合力(膠粘劑與皮膚間的粘附力)>快粘力。 如果這四種力配合不協(xié)調(diào)，就可能出現(xiàn)種種問題。 (三) 經(jīng)皮吸收制劑生物利用度的測定 經(jīng)皮給藥制劑的生物利用度F測定有血藥法，尿藥法和血藥加尿藥法。 生物利用度=經(jīng)皮吸收制劑給藥后排泄的總放射量/靜脈給藥后排泄的總放射量