醫(yī)藥衛(wèi)生藥理學(xué)21離子通道概論及鈣通道阻滯藥ppt課件
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第二十一章 離子通道概論及鈣通道阻滯藥,1,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥:作用,機制 乙酰水楊酸:PK;作用應(yīng)用;不良反應(yīng) 對乙酰氨基酚=撲熱息痛 消炎痛:強不良反應(yīng)多重;布洛芬;雙氯芬酸 吡羅昔康和美洛昔康;保泰松及羥基保泰松 塞來昔布;羅非昔布;尼美舒利 秋水仙堿;丙磺舒;別嘌呤,2,離子通道 (ion channels) 是細(xì)胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子 , 對某些離子能選擇通透 , 其功能是細(xì)胞生物電活動的基礎(chǔ)。 電壓鉗 技術(shù) 膜片鉗(patch clamp)技術(shù) 分子克隆技術(shù) 離子通道 孔道 (pore) 特性 門控 (gating) 過程 結(jié)構(gòu)和功能 (structure and function),3,一、離子通道研究簡史,第一節(jié) 離子通道概論,1955 Hodgkin和keens提出 “ 通道 ” 的概念 1949 Cole和Marmont設(shè)計電壓鉗技術(shù) H-H模型1963年諾貝爾醫(yī)學(xué)/生理學(xué)獎 1976 Neher和Sakmann建立膜片鉗技術(shù)---1991年諾貝爾生物學(xué)獎 膜片鉗技術(shù)與基因克隆技術(shù)等的結(jié)合,4,Patch-clamp(膜片鉗)技術(shù),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,探頭,計算機,模數(shù)轉(zhuǎn)換,膜片鉗放大器,,,樣品池,單細(xì)胞,,,5,二、離子通道的特性,第一節(jié) 離子通道概論,離子通道 孔道 (pore) 特性 門控 (gating)特性,第一節(jié) 離子通道概論,6,三、離子通道的分類,第一節(jié) 離子通道概論,電壓門控離子通道 (voltage gated channels) 化學(xué)門控離子通道 (ligand gated channels),鈉通道 鈣通道 鉀通道 氯通道,第一節(jié) 離子通道概論,三、離子通道的分類,第一節(jié) 離子通道概論,鈉通道 功能是維持細(xì)胞膜興奮性及其傳導(dǎo) 分類(P194):神經(jīng)類鈉通道 骨骼肌類鈉通道 心肌類鈉通道,特征 電壓依賴性 激活速度lms,失活10ms 根據(jù)對阻斷劑河豚毒素 (TTX)和芋螺毒素 (μCTX)敏感不同分三類,第一節(jié) 離子通道概論,8,三、離子通道的分類,第一節(jié) 離子通道概論,鈣通道 分類 受體激活的鈣通道 電壓依賴的鈣通道,L型 (long-lasting) 也稱為長程型慢通道 , 作用持續(xù)時間長、激活電壓高、電導(dǎo)較大 , 是細(xì)胞興奮時外鈣內(nèi)流的最主要途徑 T型 (transient type) 心臟傳導(dǎo)組織 , 激活電壓低、且迅速失活、對調(diào)節(jié)心臟的自律性有一定的作用 N型 (neuronal type 〉存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和突觸部位,與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及神經(jīng)終端去極化過程有關(guān) P型 (pukinje type 〉最初發(fā)現(xiàn)于小腦的浦氏細(xì)胞中,分布于大腦 Q型 存在于小腦顆粒細(xì)胞、海馬三角細(xì)胞和脊髓中間神經(jīng)元 R型 存在于神經(jīng)細(xì)胞,9,,鈣離子通道的空間結(jié)構(gòu),10,三、離子通道的分類,第一節(jié) 離子通道概論,鈣通道電壓門控鈣通道特征 電壓依賴性 激活速度緩慢 (20 ~ 30ms), 失活速度更慢(100 ~ 30Oms) 選擇性較低,也允許 Na+ 通過,11,三、離子通道的分類,第一節(jié) 離子通道概論,鉀通道 分類 電壓依賴性鉀通道(IK ,Ito) 鈣依賴性鉀通道(Kca) 內(nèi)向整流鉀通道(Kir,Katp,Kach),功能 調(diào)節(jié)細(xì)胞的膜電位和興奮性以及平滑肌舒縮活動,12,三、離子通道的分類,第一節(jié) 離子通道概論,氯通道(內(nèi)流) 分類 電壓敏感氯通道 囊性纖維跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體 γ-氨基丁酸受體氯通道,功能 在興奮性細(xì)胞為穩(wěn)定膜電位和抑制動 作電位的產(chǎn)生。在肥大細(xì)胞等非興奮性細(xì)胞維持其負(fù)的膜電位 , 為膜外 Ca2+ 進入細(xì)胞內(nèi)提供驅(qū)動力,13,一、作用于鈉通道的藥物,第二節(jié) 作用于離子通道的藥物,鈉通道阻滯藥:,局部麻醉藥 抗癲癇藥 I 類抗心律失常藥,14,二、作用于鉀通道的藥物,第二節(jié) 作用于離子通道的藥物,(一)鉀通道阻滯藥(PCBs),分類 選擇性 PCBs Kca與Ka 一些P 非選擇性 PCBs Kv與Ka 毒素201 磺酰脲類降糖藥 Katp 新Ⅲ類抗心律失常藥 Kv,15,二、作用于鉀通道的藥物,第二節(jié) 作用于離子通道的藥物,(一)鉀通道阻滯藥,藥理作用與臨床應(yīng)用,磺酰脲類降糖藥 :阻滯胰島β細(xì)胞膜上的KATP, 使膜去極化,促進Ca2+通道開放,剌激β細(xì)胞分泌胰島素,新的Ⅲ類抗心律失常藥物:作用于心肌細(xì)胞膜, 阻滯Kv外流,從而延長動作電位時程(APD) 和有效不應(yīng)期 (ERP),16,二、作用于鉀通道的藥物,第二節(jié) 作用于離子通道的藥物,(二)鉀通道開放藥 分類P201,藥理作用,作用于 KATP 通道,當(dāng)K+通道開放時,K+外流增加,膜電位加大,發(fā)生超極化,電壓門控鈣通道(PDC)失活,Ca2+、Na+、Cl-通道等通道的開放頻率下降,膜興奮性降低,17,二、作用于鉀通道的藥物,第二節(jié) 作用于離子通道的藥物,(二)鉀通道開放藥,臨床應(yīng)用,高血壓 高選擇性地舒張阻力血管而具有抗高血壓作用 吡那地爾 米諾地爾 心絞痛和心肌梗死 擴冠脈血管 尼可地爾 心肌保護作用 減輕 Ca2+超載和自由基損傷 充血性心衰 其他 控制氣管收縮,哮喘發(fā)作的預(yù)防和治療 克羅卡林 吡那地爾,18,鈣離子的生理意義,第三節(jié)鈣通道阻滯藥,心肌 平滑肌 腺體 遞質(zhì) 基因,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,19,一、鈣阻滯藥分類,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,選擇性鈣通道阻滯劑 苯烷胺類:維拉帕米,加洛帕米,噻帕米 雙氫吡啶類:硝苯地平,氨氯地平,尼莫地平 地爾硫卓類:地爾硫卓,非選擇性鈣通道阻滯劑 氟桂利嗪類:氟桂利嗪 普尼拉明類:普尼拉明 其它類:哌克昔林,20,1992 年按照電壓依賴性鈣通道的亞型,I 類選擇性作用于L型鈣通道的藥物,根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點,又分為4亞類: Ia類 二氫吡啶類 Ib類 地爾硫卓類 Ic類 苯烷胺類 Id類 粉防己堿 Ⅱ 類選擇性地作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物: (l)作用于 T型鈣通道: 米貝地爾 、苯妥英鈉 (2)作用于 N型鈣通道: 海蝸牛毒素(conotoxin) (3)作用于 P型鈣通道: 某些蜘蛛毒素。 Ⅲ類非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥: 主要有雙苯烷胺及普尼拉明、芐普地爾 、卡羅維林 和氟桂利嗪等。,21,I 第一代鈣通道阻滯藥: 自維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓問世以來,立即成為一線的心血管藥物,其療效穩(wěn)定,不良反應(yīng)少,但同時也存在穩(wěn)定性差的缺點,硝苯地平尤為突出。 Ⅱ第二代鈣通道阻滯藥: 該類藥物具有高度的血管選擇性、性質(zhì)穩(wěn)定、療效確切等特點。代表藥物有非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等。 Ⅲ第三代鈣通道阻滯藥: 該類藥物除了具有高度的血管選擇性外,兼具半衰期長、作用持久的特點。代表藥物有普尼地平、氨氯地平及芐普地爾等。,按應(yīng)用的時間先后分類 :,22,二、作用方式,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,維拉帕米 與激活態(tài)的通道結(jié)合,降低開放頻率,具有頻率依賴性。 硝苯地平 與失活態(tài)結(jié)合,延長失活恢復(fù)時間,使用依賴性小,但電壓依賴性大。,激活門,失活門,,,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,23,三、藥理作用,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,對心臟作用 1)負(fù)性肌力作用:鈣通道阻滯劑使心肌興奮-收縮脫偶聯(lián),明顯降低心肌收縮性,但Nifedipine 反射性興奮交感神經(jīng),可部分抵消其負(fù)性肌力作用 2)負(fù)性頻率:降低竇房結(jié)、房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的自律性 3)負(fù)性傳導(dǎo):降低竇房結(jié)、房室結(jié)的0相Vmax、APD及傳導(dǎo) 4)抑制心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷,抑制細(xì)胞凋亡及壞死,起到心肌保護作用:如心肌缺血,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,24,三、藥理作用,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,對平滑肌的作用 1)血管平滑?。好黠@舒張血管,主要舒張動脈,以冠狀血管較為敏感,增加冠脈流量及側(cè)支循環(huán)量,治療心絞痛有效,也舒張腦、腎、腸系膜及肢體血管,用于治療腦血管和周圍血管痙攣性疾病。 2)其他平滑肌: 對支氣管平滑肌的松弛作用較為明顯 , 較大劑量也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,25,各種鈣通道阻滯劑的心血管藥理作用,26,三、藥理作用,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,抗動脈粥樣硬化作用 (1)減少內(nèi)鈣 (2)抑制平滑肌增生 (3)抑制脂質(zhì)過氧化 (4)降低膽固醇水平,對紅細(xì)胞和血小板的影響 (1)增加紅細(xì)胞的變形能力,降低血液粘滯度,膜穩(wěn)定作用(2)抑制血小板聚集,對腎功能的保護作用,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,27,四、體內(nèi)過程,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,首關(guān)消除明顯,生物利用度低其中以氨氯地平生物利用度最高,,維拉帕米為肝P450 的強抑制劑,與許多藥物間存在著相互作用,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,28,五、臨床應(yīng)用,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,高血壓 可用于輕、中、重度高血壓及高血壓危象的治療,高血壓合并冠心病者用硝苯地平,伴腦血管病用尼莫地平;伴心律失常用維拉帕米。應(yīng)合用,心絞痛 穩(wěn)定型心絞痛:三代均可用。 不穩(wěn)定型心絞痛:維拉帕米和地爾硫卓可用,硝苯地平不宜單用,宜與普萘洛爾合用。 變異型心絞痛:硝苯地平是治療的首選藥。,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,29,五、臨床應(yīng)用,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,心律失常 治療陣發(fā)性室上性心動過速及后除極、觸發(fā)活動所致的心律失常;還可治療房顫和房撲,有效地拮抗洋地黃所致的心律失常,由于冠狀動脈痙攣所致的室性心動過速和室顫。硝苯地平具有反射性加速心率的作用,因此不用于治療心律失常,腦血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等治療短暫性腦缺血、腦栓塞及腦血管痙攣,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,30,五、臨床應(yīng)用,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,其他 肥厚性心肌病、慢性心功能不全、外周血管痙攣、支氣管哮喘、偏頭痛,常用硝苯地平、尼莫地平。,較少,可引起房室傳導(dǎo)阻滯及低血壓、皮疹、頭痛、面部潮紅等腦血管疾病,六、不良反應(yīng),第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,31,硝苯地平(Nifedipine,心痛定),硝苯地平控釋劑(control-release formunation),氨氯地平 商品名:絡(luò)活喜(Amlodipine),32,思考題,1 鈣通道阻滯劑的分類。 2 鈣通道阻滯劑藥理作用及臨床應(yīng)用。,33,下次課內(nèi)容及要求,抗心律失常藥物 要求:預(yù)習(xí)課本及生理學(xué)教材中關(guān)于心肌興奮性和參與心肌動作電位離子流的內(nèi)容,34,謝謝大家!,35,- 1.請仔細(xì)閱讀文檔,確保文檔完整性,對于不預(yù)覽、不比對內(nèi)容而直接下載帶來的問題本站不予受理。
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