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1、第九章 化學(xué)治療藥Chemotherapeutic Drugs,藥物化學(xué)教研室 劉玲,概念,化學(xué)治療藥：特指除抗生素外用來治療微生物感染的化學(xué)物質(zhì) 其它：腫瘤化學(xué)治療，糖尿病化學(xué)治療,真菌、細(xì)菌、病毒的區(qū)別,真菌：真正細(xì)胞核和完整的細(xì)胞器 --真核細(xì)胞型生物 細(xì)菌：僅有原始核結(jié)構(gòu)，無核膜和核仁 --原核細(xì)胞型生物 病毒：個體微小，比細(xì)菌小得多，無完整細(xì)胞結(jié)構(gòu)，含單一核酸（DNA或RNA型），必須在活細(xì)胞體內(nèi)寄生 --非細(xì)胞型生物,,喹諾酮類抗菌藥 抗結(jié)核藥 磺胺類藥物及抗菌增效劑 抗真菌藥物 抗病毒藥,第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥 Quinolone Antimicrobial Agents,喹
2、諾酮類藥物分類-化學(xué)結(jié)構(gòu), 萘啶酸類 噌啉羧酸類 吡啶并嘧啶羧酸 喹啉羧酸類,喹諾酮類藥物分類--抗菌活性,抗G-（1962-1969年）：萘啶酸、奧索利酸、吡咯米酸 --抗菌譜窄，易產(chǎn)生耐藥性，作用時(shí)間短 抗G+（1970-1977年）：西諾沙星、吡哌酸 --對腸道、尿路感染有效 --副作用少，在體內(nèi)穩(wěn)定,早期喹諾酮類藥物,喹諾酮類藥物分類--抗菌活性,抗G+G-，對支原體，衣原體，軍團(tuán)菌及分支桿菌有作用（1978年以后）：諾氟沙星、環(huán)丙沙星氟代喹諾酮類化合物 --可治療包括上呼吸道在內(nèi)的各系統(tǒng)感染 --藥代動力學(xué)參數(shù)及吸收、分布狀況均佳 新一代喹諾酮類化合物的抗菌效果幾乎可與第三、四代
3、抗生素相媲美（1990年后） --集中于二氟及多氟衍生物的開發(fā),吡哌酸（Pipemidic Acid）,命名：8-乙基-5-氧-5，8-二氫-2-（1-哌嗪基）吡啶并2，3-d嘧啶-6-羧酸三水合物 （8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl) pyrido 2,3-d pyrimidine-6-carboxylic acid),理化性質(zhì)：,兩性化合物 --可溶于酸性和堿性溶液，在中性溶液中溶解度較少 對光不穩(wěn)定，遇光漸變成污黃色,發(fā)現(xiàn),7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸 --具有抗菌活性,1962年，第一個喹諾酮類抗菌藥萘啶酸,氯喹--抗
4、瘧藥,,,,1974年，吡哌酸同期，吡咯酸，西諾沙星,臨床作用：,用于敏感性革蘭氏陰性菌和葡萄球菌所致的尿道、腸道及耳道感染,喹諾酮類藥物的作用機(jī)制,抑制細(xì)菌DNA的螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶 --DNA螺旋酶對于細(xì)菌的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)起決定性作用 --拓?fù)洚悩?gòu)酶在細(xì)菌細(xì)胞壁分裂過程中對染色體的分裂起關(guān)鍵作用,喹諾酮類藥物的作用機(jī)制,,哌嗪基的引入，使整個分子的堿性和水溶性增加，從而使抗菌性增加 --哌嗪基可與DNA旋轉(zhuǎn)酶B亞基間相互作用，增加此藥與DNA旋轉(zhuǎn)酶間的親和力,,,諾氟沙星,Norfloxacin 氟哌酸,結(jié)構(gòu)和化學(xué)名,1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-（1-哌嗪基）-3-喹
5、啉羧酸 （1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylic acid）,酸堿性,在醋酸，鹽酸或氫氧化鈉液中易溶 pKa (HA) pKa (HB+),穩(wěn)定性,Norfloxacin在室溫下相對穩(wěn)定 光照分解，可檢出分解產(chǎn)物 脫羧 在2mol/L鹽酸中回流50小時(shí)，可生成69脫羧物,鑒別反應(yīng),叔胺反應(yīng) 與丙二酸，醋酐反應(yīng)顯紅棕色 有機(jī)氟化物的鑒別反應(yīng),代謝,代謝物是3位羧基和葡萄糖酸結(jié)合物 哌嗪環(huán)很容易被代謝，其代謝物活性降低 - 哌嗪基團(tuán)使其具有較好的組織滲透性 代謝物結(jié)構(gòu)差別較大 Norf
6、loxacin約30%以原藥由尿排出,合成,臨床應(yīng)用,治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性疾病,毒副作用,與化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān) 1、與金屬離子絡(luò)合 （Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+） 2、光毒性 3、藥物相互反應(yīng)（與P450） -茶堿、非類固醇藥、抗炎藥 4、其它 中樞毒性（與GABA受體結(jié)合） 胃腸道反應(yīng)和心臟毒性,喹諾酮類藥物藥效團(tuán)示意圖：,喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系,常用喹諾酮類藥物,培氟沙星 Pefloxacin,洛美沙星 Lomefolxacin,氟羅沙星 Fleroxacin,鹽酸環(huán)丙沙星,Ciprofloxacin Hydrochloride,命名,化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，
7、4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline-carboxylic acid hydrochloride monohydrate 別名：環(huán)丙氟哌酸,發(fā)現(xiàn),氟甲喹-先導(dǎo)化合物 弱抗菌作用 較廣的抗G-作用,諾氟沙星,,引入哌嗪基團(tuán) 增加組織滲透性,作用,臨床應(yīng)用廣泛，與諾氟沙星類似 但對大腸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、鏈球菌、軍團(tuán)菌、金黃色葡萄球菌、脆弱擬桿菌等最低抑菌濃度低，優(yōu)于同類藥物及氨基糖苷類抗生素和頭孢菌素 此外，對耐-內(nèi)酰胺類及耐慶大霉素類的病原菌也顯效,結(jié)構(gòu)改造,1 保持對G-的抑制活性 抗G- 的活性比環(huán)丙沙星大24 倍,,2 改善對G+的活性 --活性比環(huán)丙沙星強(qiáng)410倍,,3 增加抗厭氧菌活性 --抗氧活性增加了24倍,常用喹諾酮類藥物,,主要學(xué)習(xí)內(nèi)容,重點(diǎn)藥物 諾氟沙星 喹諾酮藥物的構(gòu)效關(guān)系,,謝謝！,
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