課件：抗菌藥物不良反應(yīng)的防治.ppt

抗菌藥物不良反應(yīng)的防治,主要內(nèi)容,概述 概念：抗菌藥物能殺滅或抑制病原微生物 歷史： 1928年，英國的細菌學(xué)家，生物化學(xué)家，微生物學(xué)家亞歷山大弗萊明 ，首先發(fā)現(xiàn)了青霉素 貢獻：它的發(fā)現(xiàn)和使用，改變了人類歷史，治愈了梅毒、天花、麻疹、肺炎等疾病。使人類的平均壽命明顯延長，對人類健康和社會發(fā)展起到了巨大作用 問題：藥物作用的雙重性，藥物是治療疾病的重要工具，也是主要的致病因素?？咕幬锸且话选半p刃劍”，可以傷到“敵人”，又可能傷到自己。,人、藥、菌的關(guān)系,女患者張某，35歲，從小體弱多病，近日覺得尿頻、尿急、尿痛，至醫(yī)院就診，診斷為急性膀胱炎，給予5天的抗菌藥物。5天后復(fù)查尿常規(guī)恢復(fù)正常即停藥。,張某擔(dān)心自己體弱,病情會復(fù)發(fā)，因此自己又繼續(xù)服用家里以前留下的抗菌藥物。,3周后，張某覺得原來早已消失的尿頻癥狀又出現(xiàn)了，而且伴有劇烈的外陰瘙癢。急忙再至醫(yī)院就診，診為念珠菌性陰道炎，在醫(yī)生指導(dǎo)下停用原口服抗細菌藥物，改成抗真菌栓劑外用后方好轉(zhuǎn)。,案例一:,男性患者劉某，80歲，結(jié)腸多發(fā)息肉術(shù)后合并肺炎，予以廣譜頭孢菌素靜脈滴注治療2周?；颊呖人?、咯痰好轉(zhuǎn)，體溫一度下降后又上升，伴水樣腹瀉，每日十余次。 大便常規(guī)見少量白細胞，艱難梭菌毒素檢測陽性，即停頭孢菌素，予以甲硝唑治療后好轉(zhuǎn)。,案例二:,抗菌藥為何越用越“發(fā)炎”？,上述這兩個例子從醫(yī)學(xué)上來說，屬于“二重感染”，也稱為菌群交替癥，是抗菌藥物應(yīng)用過程中出現(xiàn)的新感染,是抗菌藥物不良反應(yīng)之一。,藥物不良反應(yīng)相關(guān)概念,不良反應(yīng)（adverse reaction, ADR） 合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。,藥物不良反應(yīng)（ADR）的內(nèi)涵,藥物不良反應(yīng)相關(guān)概念,不良反應(yīng)類型,(A型):劑量相關(guān)的藥品不良反應(yīng) 藥品副作用；毒性反應(yīng) 與藥物劑量、時間、藥物蓄積有關(guān)， 易預(yù)測，發(fā)生率高，死亡率低 (B型):劑量不相關(guān)的藥品不良反應(yīng) 過敏反應(yīng)，特異質(zhì)反應(yīng) 難預(yù)測，發(fā)生率低，死亡率高,藥物不良事件(adverse drug event, ADE) 藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥有因果關(guān)系。,ADR,2016年全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)收到藥品不良反應(yīng)/事件報告表143萬份，較2015年增長了2.3% 1999年至2016年，全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)累計收到藥品不良反應(yīng)/事件報告表近1075萬份,CFDA網(wǎng)站,國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2016年） , http:/ 抗菌藥物分布,常見抗菌藥物不良反應(yīng),青霉素類 頭孢菌素類 內(nèi)酰胺類 頭霉素類 碳青霉烯類 抗生素 單環(huán)-內(nèi)酰胺類 內(nèi)酰胺酶抑制劑 氧頭孢烯類 氨基糖甙類 四環(huán)素類 抗菌藥物 利福霉素類 糖肽類 大環(huán)內(nèi)酯類 喹諾酮類 合成抗菌藥物 磺胺類 合成抗真菌藥,-內(nèi)酰胺類抗菌藥物ADR,-內(nèi)酰胺類抗菌藥物ADR,1、過敏性休克：,可發(fā)生在任何給藥途徑甚至在皮試時。有變態(tài)反應(yīng)病史或家族史者容易發(fā)生過敏性休克，多數(shù)患者可于注射后分鐘內(nèi)發(fā)生 主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、循環(huán)衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及皮膚過敏反應(yīng)等。重癥患者可在短時間內(nèi)死亡，故須分秒必爭就地搶救,詳細詢問患者有無過敏史 用前要按規(guī)定方法進行皮試（濃度為500單位/ml，皮內(nèi)注射0.050.1 m） 一旦出現(xiàn)過敏性休克癥狀，應(yīng)立即肌注0.1%的腎上腺素0.51 ml，臨床癥狀無改善者，半小時后重復(fù)給藥1次，同時配合其他對癥治療 青霉素類藥物為殺菌性抗生素，殺菌療效主要取決于血藥濃度的高低，在短時間內(nèi)有較高的血藥濃度時對治療有利。若采取靜脈滴注給藥，宜將一次劑量的藥物溶于約100ml輸液中，于0.51小時內(nèi)滴完。一則可在較短時間內(nèi)達到較高的血藥濃度，二則可減少藥物分解并產(chǎn)生致敏物質(zhì),抗菌藥物相關(guān)性發(fā)熱的定義：使用抗菌藥物后出現(xiàn)發(fā)熱并持續(xù)2d以上，患者無臨床癥狀，實驗室檢查和其他評估中未找到原因，無需采取其他措施，停藥后回復(fù)正常。,一項納入390例接受靜脈使用抗菌藥物超過7d的肺炎患者調(diào)查中，有51（13%）例患者發(fā)生了藥物熱。引起藥物熱的藥物依次為： 哌拉西林 17% 頭孢噻肟 15% 頭孢唑肟 14% 頭孢匹林 10% 頭孢呋辛 8%,2、藥物熱,一項111例，靜脈使用-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的囊性纖維化患者中，不存在新發(fā)感染、引起發(fā)熱的其他情況下，體溫升高超過38，并停用可疑藥物后的72h，體溫恢復(fù)正常。 引起藥物熱的藥物依次為： 哌拉西林 35.5% 亞胺培南西司他丁鈉 25% 美洛西林 16.7%,一項納入25例使用抗菌藥物的患者中，19例接受了外科手術(shù)治療，其中 10患者預(yù)防性應(yīng)用了抗菌藥物，6例為治療用藥，3例為心內(nèi)膜炎的治療 用藥，觀察到三種發(fā)熱類型。 6例患者在用藥第一天出現(xiàn)了發(fā)熱 7例患者在用藥1w后出現(xiàn)了發(fā)熱 4例患者在用藥第10d和第18d出現(xiàn)。,小結(jié),(1)用藥后感染得到控制，但體溫反而上升，發(fā)熱持續(xù)2天以上，退熱藥常無作用 (2)一般體溫高于38，但發(fā)熱類型沒有定律，體溫雖高，但一般情況良好，伴有皮疹或嗜酸粒性細胞增多 (3)-內(nèi)酰胺類的發(fā)生率高于其他抗菌藥物；青霉素類發(fā)生率高于頭孢菌素類 (4)出現(xiàn)發(fā)熱的平均時間為7-10d， 停用抗菌藥物后體溫可于12日內(nèi)迅速下降,3.皮疹 幾乎所有抗菌藥物都可引起皮疹，但以青霉素、鏈霉素、磺胺類、氨芐西林等引起者多見。 皮疹可為蕁麻疹、斑丘疹、猩紅熱樣或濕疹樣皮疹，嚴重者可表現(xiàn)為出血性紫癜、剝脫性皮炎、大皰表皮松解萎縮性皮炎等。 初次用藥者可在用藥后710天出現(xiàn)，再次接觸者則可于數(shù)小時至天內(nèi)發(fā)生，停藥后多于13天內(nèi)消退。青霉素生產(chǎn)車間的工人可發(fā)生接觸性皮炎。,使用頭孢類藥物期間，飲酒或者使用含有乙醇的制品發(fā)生的戒酒硫樣反應(yīng)，亦稱雙硫侖樣反應(yīng)。 臨床表現(xiàn)：頭痛，呼吸困難，視物模糊，面部潮紅，精神錯亂，昏迷、休克等，誤診，搶救不及時易導(dǎo)致死亡。 機制：因該類藥物可抑制人體內(nèi)乙醛脫氫酶，使乙醇中間代謝物乙醛不能繼續(xù)氧化而在體內(nèi)積聚而導(dǎo)致中毒。,戒酒硫樣反應(yīng),發(fā)生此反應(yīng)與藥物中含有的甲硫四氮唑側(cè)鏈有關(guān)，含此結(jié)構(gòu)的藥物有頭孢哌酮、頭孢甲肟、頭孢孟多，頭孢美唑，拉氧頭孢等等。 另外甲硝唑（甲硝唑可抑制酒精的代謝，服藥后飲酒可能出現(xiàn)腹痛、嘔吐、頭痛等癥狀）、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙雙胍等均可引起雙硫侖樣反應(yīng)。 醫(yī)護人員應(yīng)當提醒患者，使用頭孢類，硝基咪唑類藥物，7日之內(nèi)不能飲酒及使用含有乙醇的制品。 頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢克肟，因不含甲硫四氮唑基團，在應(yīng)用期間飲酒不會引起雙硫侖樣反應(yīng)。,典型病例：患者，男性，62歲，因COPD住院，給予頭孢米諾靜脈滴注，飲酒30ml,患者突然出現(xiàn)全身散在紅色皮疹，眼瞼、口唇腫脹發(fā)紅、氣促、煩躁、手足冰涼，血壓降至45/20mmHg。,舉 例,立即給予輸液并吸氧，同時給予地塞米松5mg、非那根20mg、腎上腺素1mg靜脈給藥,30分鐘后，患者好轉(zhuǎn)，皮疹漸退，血壓穩(wěn)定，呼吸平穩(wěn)。,其他ADR,低鉀血癥 大劑量青霉素G鈉鹽的應(yīng)用可致大量鈉鹽進入循環(huán)，連續(xù)應(yīng)用幾日可引起低鉀血癥。 腎損害 以頭孢噻啶最明顯，亦偶見于甲氧西林及其它第一代頭孢菌素類，合用其它腎毒性藥品可使其腎毒性增加。 肝功損害 一過性血清轉(zhuǎn)氨酶升高，膽汁代謝紊亂、黃疸及出血。 神經(jīng)、精神系統(tǒng)反應(yīng) 近年來由于青霉素類用量加大，?？梢娭袠邪Y狀，引起肌肉陣攣、抽搐、昏迷等稱為“青霉素腦病”；,案例：靜脈滴注奧硝唑和頭孢他啶誘發(fā)癲癇1例 患者85歲男性，因顱腦損傷，腦內(nèi)血腫形成，廣泛蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦疝形成，于07年某月某日入院，行雙側(cè)腦內(nèi)血腫清除術(shù)，去骨瓣減壓術(shù) 術(shù)后予脫水止血，另予頭孢他啶2g bid 靜滴（d1d6） 奧硝唑0.5g bid (d1d5)抗感染,癲癇發(fā)作 D3，19:00pm,患者嘴角抽動，考慮癲癇發(fā)作不除外，給予丙戊酸鈉0.2g po tid(d3d4) D4，10:05am,患者左側(cè)顏面部有時仍有抽搐，考慮為癲癇發(fā)作。予德巴金0.5g po bid（d4d8),丙戊酸鈉,40mg tid,靜脈推泵（d4d10),地西泮10mg靜脈推注,癲癇大發(fā)作 d5，9:45am,患者發(fā)生癲癇大發(fā)作，每次15s,其后好轉(zhuǎn) 加用卡馬西平0.2g tid po (d5),并予地西泮靜脈推泵 18:00pm,患者仍有癲癇發(fā)作，予苯巴比妥0.1g tid im(d5d14),并予哌庫溴銨靜脈推泵,癲癇大發(fā)作原因分析 1，患者因嚴重的顱腦外傷而入院，行顱腦手術(shù)，可能還存在顱內(nèi)感染，這些是誘發(fā)癲癇的臨床基本因素 患者術(shù)后使用奧硝唑，有報道奧硝唑可誘發(fā)癲癇 其作用機制可能與抑制腦內(nèi)r-氨基丁酸調(diào)節(jié)的傳導(dǎo)通路有關(guān) 2，術(shù)后頭孢他啶2g bid 靜脈滴注，腦脊液穿透率高，如有蓄積可誘發(fā)癲癇 患者已85歲高齡，入院第3日查血肌酐134umol/L,體重60Kg,可計算出肌酐清除率為30.3ml/min,按藥品說明書規(guī)定劑量最多為1g bid ivdrip 顯然頭孢他啶劑量過大，易誘發(fā)癲癇。,停用奧硝唑、頭孢他啶后癲癇基本被控制 停奧硝唑、頭孢他啶 加用美羅培南0.5g tid 靜滴（d6d21） 氟康唑150mg po qd(d6) d8,有間斷癲癇小發(fā)作，每次持續(xù)10s左右，將德巴金增加至0.5g，qid po (d8d18) 停美羅培南后未再有癲癇發(fā)作 美羅培南會使丙戊酸鈉血藥濃度降低，可能導(dǎo)致癲癇再次發(fā)作,D21,停用美羅培南 患者無癲癇繼續(xù)發(fā)作，將丙戊酸鈉緩釋片（德巴金）劑量減為0.5g bid po,此后，未再有癲癇發(fā)作 癲癇發(fā)作原因分析 D3,患者出現(xiàn)癲癇小發(fā)作，雖然使用了丙戊酸鈉，地西泮，卡馬西平，但d5，仍然發(fā)展為癲癇大發(fā)作 在分別停用奧硝唑、頭孢他啶、美羅培南后，癲癇發(fā)作基本得到控制，在一定程度上說明這3個藥在誘發(fā)癲癇中的作用,在整個治療過程中有3個不合理用藥 1，頭孢他啶劑量過大 按藥品說明書規(guī)定，頭孢他啶根據(jù)腎功能損害程度減少劑量，65歲以上老年患者，一日劑量最高不超過3g。 患者已經(jīng)85歲高齡，又存在急性腎功能不全，因此，頭孢他啶2g bid 靜滴當屬劑量過大，易誘發(fā)抗生素腦病 2，丙戊酸鈉和美羅培南存在相互作用，在正口服丙戊酸鈉時靜脈滴注美羅培南 說明書美羅培南禁用于同時使用丙戊酸鈉的病人,3，違反奧硝唑用藥禁忌癥 奧硝唑應(yīng)禁用于腦發(fā)生病變和癲癇患者 患者存在嚴重顱腦外傷，顱內(nèi)血腫形成，腦疝形成，故使用奧硝唑違反了禁忌癥 而在入院d3,癲癇發(fā)作后，未立即停用奧硝唑，再次違反了用藥禁忌癥,氨基糖苷類ADR,1、神經(jīng)系統(tǒng)： （1）耳毒性： 第八對腦神經(jīng)損害 聽力障礙：內(nèi)耳濃度過高，影響能量代謝與鈉- 鉀轉(zhuǎn)運，損害毛細胞。早期為可逆性，毛細胞消失后不能復(fù)生， 則為永久性損害。 前庭功能損害：周圍迷路感覺上皮損害，表現(xiàn)為耳鳴、眩暈、平穩(wěn)失調(diào)等。,增長,2-4萬人/年,1990年的一項統(tǒng)計表明，在我國的180萬聾啞兒童中有60%，約100萬人是由于用藥導(dǎo)致的,主要是抗生素致聾，其中氨基糖苷類抗生素（常見藥品有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、丁胺卡那霉素等等）占80,藥物性耳聾,（2）神經(jīng)肌肉阻滯作用： 由于該類藥物可與鈣離子競爭突觸前膜鈣結(jié)合位點，影響神經(jīng)末梢運動終板對乙酰膽堿的敏感性，尤其是在原有腎功不全、低鈣血癥、重癥肌無力者容易發(fā)生，臨床表現(xiàn)為肌無力、血壓下降、呼吸衰竭等。發(fā)生幾率依次為新霉素鏈霉素卡那霉素慶大霉素及妥布霉素。 （3）周圍神經(jīng)炎： 表現(xiàn)為口唇及手足麻木，可能與藥物所含雜質(zhì)或藥物引起維生素B缺乏有關(guān)。 （4）精神癥狀： 有個例報道丁胺卡那霉素致精神異常，慶大霉素致癔病樣發(fā)作。,女,32歲，因“惡心,腹痛，腹瀉”來院就診,門診診斷為“急性胃腸炎”。既往體健,無藥物過敏史。給予0.9%氯化鈉注射液500ml加阿米卡星(丁胺卡那霉素)0.4g,靜脈滴注,約30分鐘,患者自覺頭暈周身不適,繼之出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)紺、手足發(fā)涼，查體:呼吸26次/分,血壓100/60mmHg,可見三凹征,兩肺布滿喘鳴音,心率120次/分,律齊，考慮為阿米卡星引起的神經(jīng)肌肉阻滯。予對癥治療后好轉(zhuǎn)。,臨床藥師提醒：使用氨基糖苷藥物時，除了了解其耳毒性，腎毒性外，還應(yīng)高度警惕其引起的神經(jīng)肌肉阻滯作用。,案例：,2、腎毒性： 主要是腎近曲小管上皮細胞受損，影響其功能，甚至導(dǎo)致細胞死亡。主要表現(xiàn)為蛋白尿，管型、紅細胞的出現(xiàn)，尿量亦可受影響，重者導(dǎo)致氮質(zhì)血癥。新生兒、早產(chǎn)兒及老年人危險最大。 3、營養(yǎng)不良綜合癥： 長期口服某些氨基糖苷類抗菌藥物可致維生素B6等營養(yǎng)缺乏，引發(fā)相關(guān)癥狀。,氨基糖苷類ADR,1. 妊娠期，新生兒，老年患者，腎功能不全的患者應(yīng)盡量避免使用。 2. 應(yīng)用時應(yīng)注意劑量和療程，注意加強耳、腎功能的監(jiān)測，必要時可監(jiān)測血藥濃度。 3. 具有神經(jīng)肌肉阻滯作用，故不能靜推，不可與鎮(zhèn)靜藥物，肌松藥，全麻藥，及林可霉素（含克林霉素）合用，以免發(fā)生呼吸抑制。 4. 最好一日一次給藥。,如何減少氨基糖苷類藥物的不良反應(yīng),大環(huán)內(nèi)脂類ADR,1.肝毒性：患者可有乏力、惡心、嘔吐。 2.胃腸道反應(yīng)多見，有腹瀉、惡心、嘔吐、中上腹痛、口舌疼痛、胃納減退等。 3.過敏反應(yīng)：表現(xiàn)為藥物熱、皮疹。 4.其他：偶有心律失常、口腔或陰道念珠菌感染。 5. 本品可使氨茶堿的肝清除減少，導(dǎo)致血清氨茶堿濃度升高和（或）毒性反應(yīng)增加。 6.與洛伐他汀合用時可抑制其代謝而使血濃度上升，可能引起橫紋肌溶解，與咪達唑侖或三唑侖合用時可減少二者的清除而增強其作用。,大環(huán)內(nèi)脂類ADR,克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、交沙霉素,皮膚: 光毒, 潮紅,跟腱: 跟腱炎/ 跟腱撕裂,眩暈 失眠 頭痛,心臟: QT間期延長,胃腸道： 惡心,氟喹諾酮類ADR,2019/8/31,49,可編輯,美國FDA 2016年5月12日發(fā)布警告,氟喹諾酮類抗菌藥物可能致殘或并發(fā)多種永久性不良反應(yīng)，對鼻竇炎、支氣管炎、非復(fù)雜性泌尿道感染應(yīng)嚴格限制。 使用氟喹諾酮類抗菌藥物嚴重ADR風(fēng)險會超過獲益水平。,喹諾酮類11種不良反應(yīng),1、致殘和潛在不可逆轉(zhuǎn)的嚴重不良反應(yīng)； 2、肌腱病和肌腱斷裂； 3、重癥肌無力加重； 4、QT間期延長； 5、過敏反應(yīng)； 6、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響； 7、周圍神經(jīng)病變； 8、艱難梭菌相關(guān)性腹瀉； 9、對血糖的干擾； 10、光敏感性/光毒性。 11、其他嚴重并且可能致命的反應(yīng)；,2017年7月5日：國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布關(guān)于修訂全身用氟喹諾酮類藥品說明書的公告（2017年第79號） 1、黑框警告 當全身用藥時（包括口服和注射），氟喹諾酮類藥品可能引起肌腱炎、肌腱斷裂和重癥肌無力病情惡化； 氟喹諾酮類藥品可能致殘，可能發(fā)生多種永久性的嚴重不良反應(yīng)，這些嚴重不良反應(yīng)可發(fā)生在用藥后幾小時內(nèi)至幾周內(nèi)，而且可同時發(fā)生。 2、適應(yīng)癥 對于急性細菌性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、單純性尿路感染和急性非復(fù)雜性膀胱炎，只有在沒有其他治療選擇的情況下，才可使用氟喹諾酮類！ 3、醫(yī)生職責(zé) 臨床醫(yī)師都應(yīng)該知道氟喹諾酮類的效益和風(fēng)險，并就其使用作出明智的決定。 4、溫馨提示 只針對全身應(yīng)用的氟喹諾酮類藥物（片劑、膠囊、注射劑），包括諾氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星、吉米沙星等國內(nèi)已上市的喹諾酮類藥品。,警告不是全面禁止使用,氟喹諾酮類對結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體、軍團菌有效；對革蘭陰性菌、金黃色葡萄球菌等有較好抗菌活性 適用于敏感病原體所致的胃腸道感染、關(guān)節(jié)軟組織感染、呼吸道感染（鼻竇炎、支氣管炎除外）、泌尿生殖系統(tǒng)感染（非復(fù)雜性尿路感染除外）,我們該如何做？,1.嚴格按照藥品說明書規(guī)定執(zhí)行處方，掌握適應(yīng)證，詳細了解藥品的用法用量、禁忌癥、注意事項、不良反應(yīng)、藥物相互作用、特殊人群用藥等信息，安全合理使用氟喹諾酮類藥物 2.如發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，即刻停藥，改其他抗生素,用藥交代需牢記： 1、躲著太陽走 光敏反應(yīng)是喹諾酮類藥物最常見的不良反應(yīng)。臨床癥狀主要為光暴露部分皮膚出現(xiàn)癢性紅斑、水腫、水泡，嚴重者可引起皮膚脫落、糜爛。 2、多喝水 喹諾酮類藥物在尿液中溶解度降低可結(jié)晶析出，引起結(jié)晶尿、血尿，嚴重者可導(dǎo)致急性腎功能衰竭。故患者在服藥期間應(yīng)多飲水，稀釋尿液，每日進水量應(yīng)在1200 ml以上，避免與有尿堿化作用的藥物（如碳酸氫鈉、碳酸鈣、制酸藥、枸櫞酸鹽）同時使用。 3、貼簽警示 您正在服用喹諾酮類藥物，一旦出現(xiàn)任何嚴重不良反應(yīng)及相關(guān)癥狀，如肌腱、關(guān)節(jié)、肌肉疼痛，針樣刺痛或刺痛感，混亂和幻覺，應(yīng)及時告訴醫(yī)務(wù)人員。,喹諾酮，避免3種致命相互作用 1、喹諾酮+氨茶堿 喹諾酮類抗菌藥與茶堿類合用時，可能導(dǎo)致茶堿血藥濃度增高，出現(xiàn)茶堿中毒癥狀。左氧氟沙星對茶堿的代謝影響很小，但合用時也應(yīng)密切觀察患者情況。 2、喹諾酮+解熱鎮(zhèn)痛藥 喹諾酮類藥物與解熱鎮(zhèn)痛藥物同時應(yīng)用，有引發(fā)抽搐的可能。 3、喹諾酮+可致QT間期延長藥物 可致QT間期延長的藥物：a類（奎尼丁，普魯卡因胺）或類（胺碘酮，索他洛爾）抗心律失常藥物；西沙比利、紅霉素、抗精神病藥和三環(huán)類抗抑郁藥等。,典型病例：患者，男，61歲，因前列腺炎給予靜脈滴注左氧氟沙星注射液0.2克、5葡萄糖注射液250毫升，約30分鐘左右病人出現(xiàn)精神異常、興奮多語、坐立不安、兩手向空中抓撓。立即停藥，改用頭孢曲松鈉，1.5天后恢復(fù)正常。,案例：,環(huán)丙沙星致皮下出血,環(huán)丙沙星致光敏性皮炎,環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜,環(huán)丙沙星致雙手剝脫性皮炎,1、腎損害：表現(xiàn)為結(jié)晶尿、血尿、管型尿，若輸尿管、膀胱等尿路結(jié)石引發(fā)腎絞痛，嚴重時可見腰痛、尿少、尿閉、氮質(zhì)血癥、最終發(fā)展為尿毒癥。 2、血液系統(tǒng)：可見急性溶貧（G-6-PD酶缺乏）、粒細胞減少癥、偶見血紅蛋白癥。 3、肝損害：可致局灶性或彌漫性肝壞死，臨床表現(xiàn)為中毒性肝炎。,磺胺類ADR,4、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及消化道反應(yīng)：如惡心、嘔吐、眩暈、頭痛、精神不振、步態(tài)不穩(wěn)、全身乏力等。 5、其它：甲狀腺增生或功能低下，粘液性水腫，關(guān)節(jié)炎，精神紊亂，偶見周圍神經(jīng)炎。 變態(tài)反應(yīng) 主要為藥熱、皮疹、固定性藥疹、血清樣反應(yīng)。,磺胺類藥引起的多形紅斑,紅人綜合征是萬古霉素最常見的不良反應(yīng)之一。 臨床表現(xiàn)：顏面部、上胸部充血、密集紅色斑丘疹，嚴重者可能，導(dǎo)致喘憋、呼吸困難、血管神經(jīng)性水腫、血壓下降等。 純度提高 或 1g 靜脈輸注時間60min，發(fā)生率減少用H1受體拮抗劑（例如羥嗪、苯海拉明）和H2受體拮抗劑（如雷尼替丁），有助于降低紅人綜合征發(fā)生率，減輕其嚴重程度,紅人綜合征,萬古霉素和替考拉寧安全性的比較,萬古霉素藥物相互作用,緩慢滴注，5 mg/mL靜脈輸注至少滴注1h，或最大輸注速率應(yīng)10mg/min 當每次劑量超過1.0g （如1.5g或2.0g）時，輸注時間應(yīng)延長至1.5- 2.0 h，但無需采用連續(xù)持續(xù)靜脈滴注方式。 根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量 萬古霉素濃度低于0.5%室溫(1至30)下保存，配制后的溶液應(yīng)盡早使用，若必須保存，則可保存于室溫、冰箱內(nèi)，在24小時內(nèi)使用,注意事項,不得合用 氨茶堿、磷酸地塞米松、苯巴比妥鈉以及堿性溶液等堿性藥物 二甲雙胍、曲司氯銨等經(jīng)腎小管排泄或排泄陽離子藥物 慎用：利尿劑、氨基糖苷類等具有腎損害的其他藥物 由于萬古霉素能增強神經(jīng)肌肉阻斷作用，故當與羅庫溴銨等阻斷劑合用時應(yīng)調(diào)整阻斷劑劑量 萬古霉素與華法林合用時會影響凝血酶原時間，增大出血危險，萬古霉素使華法林作用增強45%,四環(huán)素與新形成的骨、牙組織中沉積的鈣結(jié)合，造成牙齒黃染、齲齒或發(fā)育不全，抑制嬰兒骨骼生長。孕婦、哺乳期婦女及8歲以下兒童禁用。,四環(huán)素ADR,導(dǎo)致抗菌藥物不良反應(yīng)的因素,藥物制劑； 制劑的安全性不僅和其主要成分有關(guān)，也與主要成分的分解產(chǎn)物和副產(chǎn)物，以及制劑中的溶劑、穩(wěn)定劑、色素、賦形劑等有一定關(guān)聯(lián)。 范康尼樣綜合征（Faconi like syndrome） 中國梅花K事件 藥物的使用； 藥物本身的作用； 藥物相互作用；,年齡 小兒 老年人 性別: ADR的發(fā)生率女性高于男性； 遺傳: 個體差異的重要決定因素； 疾病,患者的依從性不好 患者或其家屬的不合理要求 上級醫(yī)師把關(guān)不嚴 預(yù)防用藥時間過長，“檔次”過高 只用貴的，不用對的,抗菌藥物不良反應(yīng)增多的其他原因,抗菌藥物不良反應(yīng)的治療,一般原則 正確判斷 （是恰當處理的前提；是否由藥物引起；何藥引起；是否與給藥方案有關(guān)） 及時停藥 加強排泄，延緩吸收 對于一些與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)的治療，可采用靜脈輸液、利尿、導(dǎo)瀉、洗胃、催吐、吸附劑，以及血液透析等方法加速藥物的排泄，延緩和減少藥物的吸收。如磺胺藥引起的腎損害可通過輸液、利尿、疏通腎小管，促進藥物在腎小管中的排泄 拮抗劑的應(yīng)用 谷胱甘肽能激活多種酶，促進藥物在體內(nèi)的代謝，可用于治療藥物性肝炎等,抗菌藥物不良反應(yīng)的治療,過敏反應(yīng)的治療 抗過敏治療 抗組胺類藥物，如異丙嗪、撲爾敏、苯海拉明等 維生素C及葡萄糖酸鈣抗過敏、抗炎，可用于嚴重的過敏性藥源性疾病和藥物引起的自身免疫性疾病的治療 過敏性休克的治療 必須就地搶救，切忌延誤時機。立即使患者平臥，抬高下肢，吸氧，開放靜脈通道，注意保暖。腎上腺素首選，一般皮下或肌注0.5-1.0mg。病情嚴重者可靜脈滴注腎上腺皮質(zhì)激素，肌注非那根治療。發(fā)生心跳呼吸驟停者，立即按心肺復(fù)蘇搶救治療,抗菌藥物不良反應(yīng)的治療,對受損器官的治療 治療方法與其他病因引起的相應(yīng)器官損害的治療方法相同。如藥物性肝損害的保肝治療與病毒性肝炎的治療相同；藥物性腎衰的透析指征與其他病因引起腎衰的透析指征相同等 對癥處理 對過敏性皮膚損害可對癥局部用藥，如緩解瘙癢癥狀；對惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)可給予止吐劑治療；對藥物引起的發(fā)熱可用解熱鎮(zhèn)痛藥治療等。但有不少患者可能對多種藥物敏感，因此，在進一步治療和選擇藥物時，應(yīng)盡量簡化治療措施，避免因同類藥物的重復(fù)使用，加重已經(jīng)發(fā)生的藥源性疾病,減少抗菌藥物不良反應(yīng)的重點措施,大量研究顯示：根據(jù)PK/PD原理制定給藥方案，可以達到更有效的清除病原菌，提高臨床治療效果； 防止或降低在治療過程中出現(xiàn)細菌產(chǎn)生耐藥性,應(yīng)用臨床藥代動力學(xué)的原理設(shè)計和完善給藥方案,什么是PK?什么是PD？,抗菌藥物的藥代動力學(xué)(PK)是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動力學(xué)過程及人體在不同生理病理狀態(tài)下對這一動力過程的影響。 藥效學(xué)（ PD）是藥物對機體或病原體所產(chǎn)生的效應(yīng)。 抗菌藥物治療的最終目的是清除特定感染部位的致病菌，而藥代動力學(xué)是決定藥物在感染部位是否可達有效濃度的重要因素。,根據(jù)抗菌藥物PK，PD特點，抗菌藥物大致可分為兩大類,濃度依賴性抗菌藥物 concentration dependent antimicrobial agents 時間依賴性抗菌藥物 time dependent antimicrobial agents,-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類 抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。 當血藥濃度致病菌4-5 MIC時，其殺菌效果便達到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。 對該類藥物應(yīng)提高TMIC這一指標來增加臨床療效。,時間依賴性抗生素,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,濃度依賴性抗生素,喹諾酮類，氨基糖苷類，四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑 對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強。 這類可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。 但在這類藥物中對于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。,time,Effect,PK/PD,血藥濃度與療效及毒性關(guān)系,減少抗菌藥物不良反應(yīng)的措施,1嚴格抗菌藥物應(yīng)用指征，減少用藥種類： 用藥種類越多，不良反應(yīng)發(fā)生率越高： 合并用藥 1 5種 3.8% 615種 28% 16種 84% 其藥物相互作用越不可預(yù)測；,2熟悉藥物主要不良反應(yīng)，結(jié)合患者生理、病理給藥，對高危人群予特別考慮，如： 在老年人、腎功能不全患者應(yīng)減量或避免應(yīng)用腎功能損害藥物； 孕婦、乳婦和嬰幼兒不宜應(yīng)用喹諾酮類、四環(huán)素類藥物； 有癲癇病史者禁用亞胺培南； 單核細胞增多癥患者避免用氨芐西林；,減少抗菌藥物不良反應(yīng)的措施,3充分考慮藥物相互作用的影響 盡量避免加重不良反應(yīng)的聯(lián)合用藥，如： 兩性霉素與萬古霉素：調(diào)整劑量 氨基糖苷類與第一代頭孢菌素：TDM(治療藥物監(jiān)測） 通過聯(lián)合用藥減輕不良反應(yīng)，如： 應(yīng)用頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢孟多時補充VitK1 應(yīng)用磺胺藥物時應(yīng)用碳酸氫鈉堿化尿液,減少抗菌藥物不良反應(yīng)的措施,減少抗菌藥物不良反應(yīng)的措施,加強藥物安全信息的收集和交流 藥物安全信息對保障臨床安全用藥具有十分重要的現(xiàn)實意義。醫(yī)療機構(gòu)加強藥物安全信息工作。收集藥物安全信息，提高信息的質(zhì)量和數(shù)量，加速信息的交流，將有效地指導(dǎo)臨床安全、合理用藥，預(yù)防和減少抗菌藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，造福于民。,監(jiān)測的意義 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測是藥物上市后研究的重要內(nèi)容，是發(fā)現(xiàn)藥物新的和罕見的不良反應(yīng)的重要方法。 藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法中規(guī)定國家實行藥品不良反應(yīng)報告制度，國家鼓勵公民、法人和其他組織報告藥品不良反應(yīng)。,藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測（Monitoring）,藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測： 指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程。,可疑即報,報告與處置,我院不良反應(yīng)上報流程,抗菌藥物是把雙刃劍，臨床醫(yī)生除了了解其抗菌譜及適應(yīng)癥外，也應(yīng)該了解其不良反應(yīng)，這樣可以提高臨床用藥安全性，規(guī)避醫(yī)療風(fēng)險。 臨床醫(yī)生應(yīng)當養(yǎng)成良好的習(xí)慣，發(fā)現(xiàn)了可能的藥物不良反應(yīng)，應(yīng)及時上報。,小結(jié)：,因為您的一次不良反應(yīng)上報， 我們可能挽救上萬人的生命！,2019/8/31,98,可編輯,