內(nèi)科學(第八版) 糖尿病 高血糖的藥物治療

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1、 (五)高血糖的藥物治療 口服降糖藥物主要有磺酞服類、格列奈類、雙胍類、噻唑烷二酮類、a-葡萄糖苷酶抑制劑和二肽基肽酶-IV抑制劑(DPP-N抑制劑)。注射制劑有胰島素及胰島素類似物和胰高血糖素樣肽-1受體沖動劑〔GLP-1受體沖動劑)。在飲食和運動不能使血糖控制達標時應及時應用降糖藥物治療。 1、口服降枯藥物 T2DM是進展性的疾病，為血糖控制達標，在臨床上多數(shù)患者許藥物治療，且常常需要口服多種降糖藥物聯(lián)合治療. 〔1〕磺脲類(sulfonylureas，SUs)屬于促胰島素分泌劑。SUs的主要作用為刺激胰島β細胞分泌胰島素，其作用部位是胰島β細胞膜上的ATP敏感的鉀離子通道(

2、KATP)，鈣離子 片劑量〔mg〕 劑量范圍〔mg/d〕服藥次數(shù)〔每天〕作用時間〔h〕腎臟排泄〔%〕 格列本脲(glibenclemide ) 2.5 2.5-15.0 1-2 16-24 50 格列吡嗪〔glipizide〕 5 2.5-30.0 1-2 8-12 89 格列吡嗪控釋片 5 5-20 1 6-12

3、 格列齊特(gliclazide ) 80 80-320 1-2 10-20 80 格列齊特緩釋片 30 30-120 1 12-20 格列喹酮( gliquidone) 30 30-180 1-2 8 5 格列美脲(glimepiride ) 1,2 1-8 1

4、 24 60 適應證：SUs作為單藥治療主要選擇應用于新診斷的T2DM非肥胖患者、用飲食和運動治療血糖控制不理想時。隨著疾病進展，SUs需與其他作用機制不同的口服降糖藥或胰島素聯(lián)合應用。當T2DM晚期β細胞功能衰竭時，SUs及其他胰島素促分泌劑均不再有效，而需采用外源性胰島素替代治療。 禁忌證或不適應證：T1DM，有嚴重并發(fā)癥或晚期β細胞功能很差的T2DM。兒童糖尿病，孕婦、哺乳期婦女，大手術(shù)圍手術(shù)期，全胰腺切除術(shù)后，對SUs過敏或有嚴重不良反響者等。 不良反響①低血糖反響：最常見而重要，常發(fā)生于老年患者(60歲以上)、肝腎功能不全或營

5、養(yǎng)不良者，藥物劑量過大、體力活動過度、進食不規(guī)那么、進食減少、飲含酒精飲料等為常見誘因。②體重增加，③皮膚過敏反響:皮疹、皮膚瘙癢等等④消化系統(tǒng):上腹不適、食欲減退等，偶見肝功能損害、膽汁淤滯性黃疽，⑤心血管系統(tǒng):某些SUs可減弱心肌缺血的預處理能力，可能會對心血管系統(tǒng)帶來不利影響，但目前尚無資料證實會增加T2DM患者心血管疾病的發(fā)病率和病死率。 臨床應用:各種SUs雖存在作用強度的差異(格列美脲最強)，但相同片數(shù)的各種SUs臨床效能大致相似，各種SUs最大劑量時降糖作用也大致一樣。建議從小劑盤開始，早餐前半小時一次服用，根據(jù)血糖逐漸增加劑量，劑量較大時改為早、晚餐前兩次服藥，直到血糖到達良

6、好控制。格列吡嗪和格列齊特的控釋藥片，也可每天服藥一次。一般來說，格列本脲作用強、價廉，目前應用仍較廣泛，但容易引起低血糖，老年人及肝、腎、心、腦功能不好者鎮(zhèn)用;格列吡嗪、格列齊特和格列喹酮作用溫和，較適用于老年人;輕度腎功能減退時幾種藥物均仍可使用，中度腎功能減退時宜使用格列喹酮，重度腎功能減退時格列喹酮也不宣便用。應強調(diào)不宜同時使用兩種SUs，也不宜與其他胰島素促分泌劑(如格列奈類)合用。 (2)格列奈類:非磺酰脲類促胰島素分泌劑。此類藥物也作用在胰島β細胞膜上的KATP，但結(jié)合位點與SUS不同，是一類快速作用的胰島素促分泌劑，主要通過刺激胰島素的早期分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、

7、起效快和作用時間短的特點，主要用于控制餐后高血塘，也有一定降低空腹血糖的作用。于餐前或進餐時口服。可降低HbA l c 0. 3%一1.5%。 適應證：同SUs,較適合于T2DM早期餐后高血糖階段或以餐后高血糖為主的老年患者?？蓡为毣蚺c二甲雙胍、噻唑烷二酮類等聯(lián)合使用(SUs除外)。 禁忌證或不適應證:與SUs相同。 不良反響:常見是低血糖和體重增加，但低血糖的風險和程度較SUs輕。 臨床應用:①瑞格列奈(repaglinide ):為苯甲酸衍生物，常用劑最為每次0.5~4mg，每天3次;②那格列奈( nateglinide):為D-苯丙氨酸衍生物，常用劑量為每次60~120mg，每天

8、3次;③米格列奈(mitiglinidecalcium)，常用劑量為每次10~20 mg，每天3次。 (3)雙胍類( biguanides):目前廣泛應用的是二甲雙胍。主要藥理作用是通過抑制肝葡萄糖輸出，改善外周組織對胰島素的敏感性、增加對葡萄糖的攝取和利用而降低血糖。二甲雙胍通過激活一磷酸腺昔活化的蛋白激酶(AMPK)信號系統(tǒng)而發(fā)揮多方面的代謝調(diào)節(jié)作用。二甲雙胍可以使HbAlc下降1% -2%。二甲雙胍不增加體重，并可改善血脂譜、增加纖溶系統(tǒng)活性、降低血小板聚集性、使動脈壁平滑肌細胞和成纖維細胞生長受抑制等，被認為可能有助于延緩或改善糖尿病血管并發(fā)癥。我國及許多國家和國際學術(shù)組織的糖尿病指

9、南中均推薦二甲雙胍作為T2DM患者控制高血糖的一線用藥和聯(lián)合用藥中的根底用藥。 適應證:①作為T2DM治療一線用藥，可單用或聯(lián)合其他藥物;②T1DM:與胰島素聯(lián)合應有可能減少胰島素用量和血糖波動。 禁忌證或不適應證:①腎功能不全(血肌酐水平男性>1.5mg/dl，女性>1.4mg/dl或腎小球濾過率<60ml/min),肝功能不全、缺氧及高熱患者禁忌，慢性胃腸病、慢性營養(yǎng)不良不宜使用;②T1DM不宜單獨使用本藥;(3)T2DM合并急性嚴重代謝紊亂、嚴重感染、缺氧、外傷、大手術(shù)、孕婦和哺乳期婦女等;④對藥物過敏或有嚴重不良反響者;⑤酗酒者。 不良反響:①消化道反響:為主要

10、副作用，進費時服藥、從小劑量開始、逐漸增加劑量，可減少消化道不良反響;②皮膚過敏反響;③乳酸性酸中毒:為最嚴重的副作用，但罕見，須注意嚴格按照推薦用藥;④單獨用藥極少引起低血糖，但與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時可增加低血糖發(fā)生的危險。 臨床應用:年老患者慎用，藥量酌減，并監(jiān)測腎功能。行靜脈往射碘造影劑檢查的術(shù)前、后暫停服用至少48小時?，F(xiàn)有兩種制劑:①二甲雙胍( metformin) :500~1500mg/d，分2~3次口服，最大劑量一般不超過2g/d;②苯乙雙胍(phenformin) :50~150mg/d，分2~3次服用，此藥現(xiàn)已少用，有些國家禁用。 (4) 噻唑烷二酮類(th

11、iazolidinediones, TZDs，格列酮類):主要通過激活過氧化物酶體增殖 物激活受體y(PPARy)起作用，增加靶組織對胰島素作用的敏感性而降低血糖;還有改善血脂譜、提高纖溶系統(tǒng)活性、改善血管內(nèi)皮細胞功能、使C反響蛋白下降等作用，對心血管系統(tǒng)有保護作用。TZDs促進脂肪重新分布、從內(nèi)臟組織轉(zhuǎn)移至皮下組織,可能與其提高胰島素敏感性的作用有關(guān)。也可改善p細胞功能。TZDs可以使HbAIc下降1.0%~1.5%。 適應證:可單獨或與其他降糖藥物合用治療T2DM，尤其是肥胖、胰島素抵抗明顯者。 禁忌證或不適應證:不宜用于T1DM,孕婦、哺乳期婦女和兒童。有心力衰竭 [紐約心臟學會(N

12、YHA)心功能分級2級以上〕、活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限2.5倍以及嚴重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者應禁用?，F(xiàn)有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因肉眼血尿的患者禁用吡格列酮。 不良反響:單獨使用時不導致低血塘，但與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時可增加低血糖發(fā)生的風險。體重增加和水腫是TZDs的常見副作用，在與胰島素合用時更加明顯。TZDs還與骨折和心力衰竭風險增加相關(guān)。近年因發(fā)現(xiàn)羅格列酮可增加糖尿病患者心血管事件.現(xiàn)其使用在我國受到較嚴格的限制.應權(quán)衡用藥利弊后才決定是否選用。 臨床應用:①羅格列酮(rosiglitazone).4~8mg/d,每日1次或分2次口服;②吡格列

13、酮(pioglitazone)15~30mg/d,每日l次口服。 〔5〕α葡萄糖苷酶抑制劑(AGI ):食物中淀粉、糊精和雙糖(如蔗搪)的吸收需要小腸粘膜刷狀緣的a-葡萄糖苷酶,AGI抑制這一類酶從而延遲碳水化合物吸收.降低餐后高血糖AGI可使HbAlc降低0.5%一0.8%，不增加體重。 適應證:適用于以碳水化合物為主要食物成分，或空腹血糖正常(或不太高)而餐后血糖明顯升高者?？蓡为氂盟幓蚺c其他降糖藥物合用。TI DM患者在胰島素治療根底上加用AGI有助于降低餐后高血糖。 禁忌證或不適應證:腸道吸收甚微，通常無全身毒性反響，但肝、腎功能不全者仍應慎用。不宜用于有胃腸功能紊亂者、孕婦、哺

14、乳期婦女和兒童。T1 DM不宜單獨使用。 不良反響:常見為胃腸道反響，如腹脹、排氣增多或腹瀉。從小劑量開始，逐漸加量是減少不良反響的有效方法。單用本藥不引起低血糖，但如與SUs或胰島素合用，仍可發(fā)生低血糖，且一旦發(fā)生，應直接給予葡萄糖口服或靜脈注射，進食雙糖或淀粉類食物無效。 臨床應用:①阿卡波糖(acarbose ):主要抑制。α-淀粉酶，每次50一100mg，每日3次;②伏格列波糖(voglibose):主要抑制麥芽糖酶和蔗糖酶，每次0.2mg，每日3次;③米格列醇( miglitol):每次50 -100mg，每日3次。AGI應在進食第一口食物后立即服用。 2.胰島素 胰島素是

15、控制高血糖的重要和有效手段。 (1)適應證: ①TI DM ;②各種嚴重的糖尿病急性或慢性并發(fā)癥;③手術(shù)、妊娠和分娩;④新發(fā)病且與T1 DM鑒別困難的消瘦糖尿病患者;⑤新診斷的T2DM伴有明顯高血糖;或在糖尿病病程中無明顯誘因出現(xiàn)體重顯著下降者⑥T2 DMβ細胞功能明顯減退者;⑦某些特殊類型糖尿病。 (2)胰島素和胰島素類似物的分類:據(jù)來源和化學結(jié)構(gòu)的不同，可分為動物胰島素、人胰島素和胰島素類似物。按作用起效快慢和維持時間，胰島素(包括人和動物)又可分為短效、中效、長效和預混胰島素。胰島素類似物分為速效、長效和預混胰島素類似物。 短效胰島素皮下注射后發(fā)生作用快，但持續(xù)時間短，可經(jīng)靜脈注射

16、用于搶救DKA;短效胰島素和速效胰島素類似物皮下注射主要控制一餐飯后高血糖。中效胰島素主要有低精蛋白胰島素(neutral protamine Hagedorn, NPH，中性精蛋白胰島素)，主要用于提供根底胰島素，可控制兩餐飯后高血糖。長效制劑有精蛋白鋅胰島素注射液(protamine zinc insulin,PZI，魚精蛋白鋅腆島素)和長效胰島素類似物，長效胰島素制劑無明顯作用頂峰，主要提供根底胰島素(表7-21-5)。 夫7-21-5已在國 起效時間 峰值時間 作用持續(xù)時間 胰島素 短效(RI)

17、 15-60min 2-4h 5-8h 中效胰島素(NPH) 2.5-3h 5-7h 13-16h 長效胰島素(PZI) 3-4h 8-10h 長達20h 預混胰島素(HI 30 R , Hl 70/30 ) 0.5h 2-12h 14-24h 預混胰島素(50R) 0.5h 2-3h

18、 10-24h 胰島素類似物 速效胰島素類似物(門冬胰島素) 10-15min 1-2h 4-6h 速效胰島素類似物(賴脯胰島素) 10-15min 1.0-1.5h 4-5h 長效胰島素類似物(甘精胰島素) 2-3h 無峰 長達30h 長效胰島素類似物(地特胰島素) 3-4h 3-14h 長達24h 預混胰島素類似物(預混門冬胰島家30 ) 10-20min

19、 1-4h 14-24h 預混胰島素類似物(預混賴脯腆島素25) 15min 30-70min 16-24h 預混胰島素類似物(預混賴脯腆島素50) 15min 30-70min 16-24h 胰島素類似物是通過應用DNA重組技術(shù)合成并對其氨基酸序列進行修飾，也能與胰島素受體結(jié)合，功能及作用與人胰島素相似。目前已有多種不同氨基酸序列及作用特性的胰島素類似物，可提供符合臨床需要的速效、長效和預混制劑。胰島素類似物控制血糖的能力與人胰島素相似，但在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生風險力面

20、優(yōu)于人胰島素。 速效胰島素類似物:①賴脯胰島素(insulin lispro):將胰島素B鏈28位的脯氨酸(Pro)與29位的賴氨酸(Lys)次序互換;②門冬胰島索(insulin aspat)胰島素B鏈28位的脯氨酸被門冬氮酸取代(Asp)。上述改變使胰島素分子自我聚合能力減弱，能保持單體或二聚體狀態(tài)，皮下注射后吸收加快，通常15分鐘起效,30一60分鐘達峰，持續(xù)2一5個小時，更符合進餐時的生理需求。速效胰島素類似物可于進餐前注射。 長效胰島素類似物:①甘精胰島素(insulin glargine) :胰島素A鏈21位的門冬氨酸換成甘氨酸，并在B鏈C末端加兩分子精氨酸.使等電點偏向酸性，

21、在生理pH體液中溶解度降低，皮下注射后局部形成沉淀，緩慢分解吸收;②地特胰島素(delernir):在胰島素B鏈29位賴氨酸上接一個游離脂肪酸側(cè)鏈，切去第30位蘇氨酸，經(jīng)修飾后可與血漿白蛋白結(jié)合而延長其作用。其提供的根底胰島素水平較穩(wěn)定，血糖控制較好，低血糖發(fā)生減少。 胰島素使用考前須知:胰島素制劑類型、注射技術(shù)、注射部位、患者反響性差異、胰島素抗體一形成等均可影響胰島素的起效時間、作用強度和持續(xù)時間。胰島素不能冰凍保存，應防止溫度過高、過低及劇烈晃動。我國常用制劑有每毫升含40U和100U兩種規(guī)格，使用時應注意注射器與胰島素濃度匹配。現(xiàn)有各種比例的預混制劑，常用的是含30%(或50%)短效

22、或速效和70%(或50%)中效的制劑，使用方便;但由丁其比例固定，僅適用于血糖波動性小且容易控制的患者。胰島素“筆〞型注射器使用預先裝滿胰島素(或胰島素類似物)的筆芯，使用方便且便于攜帶。接受胰島素治療前患者應接受教育，掌握正確的胰島素注射技術(shù);開始治療后還需對患者跟蹤，鼓勵和指導患者進行自我血糖監(jiān)測。 (3)胰島素使用原那么和方法:使用原那么:①胰島索治療應在綜合治療根底上進行;②胰島素治療方案應力求模擬生理性胰島素分泌模式;③從小劑量開始，根據(jù)血糖水平逐漸調(diào)整至適宜劑量。 TIDM:一經(jīng)診斷就應開始胰島素治療并需終身替代治療。由于患者剩余β細胞數(shù)量和功能有差異，胰島素治療方案要注意個體

23、化。①某些LADA患者早期或局部TI DM患者在.‘蜜月期〞，可短期使用預混胰島素每日2次注射.但預混胰島索不宜用于TIDM的長期治療。②多數(shù)患者需應用強化胰島素治療方案，尤其β細胞功能已衰竭或妊娠時。采用屢次皮下注射胰島素或持續(xù)皮下胰島素輸注(continuous subcutaneous insulin infusion, CSII，俗稱胰島素泵)方案。初始劑量約為0.5一1.0U/(kg - d);其中全天劑量的40%一50%用于提供根底胰島素，剩余局部分別用于每餐前。例如每餐前20一30分鐘皮下注射短效胰島素(或餐前即時注射速效胰島素類似物)，睡前注射中效或長效胰島素(或胰島素類似物)

24、以提供根底胰島素;胰島β功能特別差、血糖波動大者可另于早餐前給予一次小劑盤中效或長效胰島素以維持日間的根底水平。CSII可提供更接近生理性胰島素分泌模式的胰島素治療方法，低血糖發(fā)生風險較小。 T2DM:在如下情況下應考慮起始胰島素治療:①經(jīng)生活方式干預和較大劑且口服多 種降糖藥聯(lián)合治療，血糖仍未達控制目標;②在糖尿病病程中，出現(xiàn)無明顯誘因的體重顯著下降時;③對病癥顯著。血俯明顯升高的新診斷T2DM，診斷時即可考慮腆島家治療，可以聯(lián)用或不聯(lián)用其他藥物?？筛鶕?jù)患者的具體情況，選擇根底胰島素(通常白天繼續(xù)服用口服降糖藥，睡前注射中效胰島素或長效胰島素類似物)或預混胰島素，根據(jù)患者的血糖水平，

25、選擇每日1 -2次的注射方案;當使用每日2次注射方案時，應停用胰島素促泌劑。胰島素替代治療的適應證主要包括:T2DMβ細胞功能明顯減退、口服降糖藥治療反響差伴體重減輕或持續(xù)性高血格、難以分型的消瘦糖尿病等。治療方案可為每天注射2次預混胰島素或預混胰島素類似物;也可以采用餐時+根底的屢次皮下注射孩島索、每日3次預混胰島素類似物或CSII等胰島素替代治療方案。 總而言之，可先為患者制訂試用方案，逐漸調(diào)整，至到達良好血糖控制。 采用替代胰島素治療方案后，有時早晨空腹血掩仍然較高，可能的原因為:①夜問胰島素應用缺乏;②“黎明現(xiàn)象(dawn phenomenon)〞:即夜間血糖控制良好，也無低血特發(fā)

26、生，僅于黎明短時間內(nèi)出現(xiàn)高血糖，可能由于清晨皮質(zhì)醇、生長激素等分泌增多所致:③Somogyi效應:即在夜間曾有低血糖，在睡眠中未被發(fā)覺，但導致體內(nèi)胰島素拮抗激素分泌增加，繼而發(fā)生低血糖后的反跳性高血糖。夜間屢次〔于0、2、4、6、8時)測定血糖，有助于鑒別早晨高血糖的原因。 采用強化胰島素治療時，低血糖癥發(fā)生率增加，應注愈防止、及早識別和處理。2歲以下幼兒、老年患者、已有嚴重并發(fā)癥者均不宜采用強化胰島累治療。 糖尿病患者在急性應激時，容易促使代謝紊亂迅速惡化。此時不管哪一種類型糖尿病，也不管原用哪一類藥物，均應使用胰島來治療以度過急性期，待應激消除后再調(diào)整糖尿病治療方案。急性期血糖控制良好

27、與預后有密切關(guān)系，但應注憊防止發(fā)生低血糖，對老年、合并急性心肌便死或腦卒中的患者尤其要小心，目前建議危重患者的血糖維持在7.8一10.0mmo/L較適宜。糖尿病患者如需施行擇期大手術(shù)，應至少在手術(shù)前3天即開始使用或改用胰島素治療，宜選用短效胰島素或聯(lián)合應用短效和中效制劑，術(shù)后恢復期再調(diào)整糖尿病治療方案。上述惰況下，如需靜脈滴注葡萄糖液，可每2一4g葡萄搪參加lU短效胰島索。 (4)胰島素的抗藥性和不良反立:各種胰島素制劑因本身來源、結(jié)構(gòu)、成分待點及含有一定量的雜質(zhì)，故有抗原性和致敏性。膚島素類似物的擾原性與人胰島索類似。胰島素抗藥性指在無DKA也無拮抗胰島素因素存在時，每日胰島素需要且超過1

28、00U或200U，機制不明，極少發(fā)生。可試用靜脈注射20U并觀察1/2-1小時，如仍無效，應給予靜脈滴注，有時每日劑童可達1000U以上，必要時聯(lián)合應用糖皮質(zhì)激素及口服降糖藥治療。由于胰島素可從已形成的復合物中別離而使循環(huán)中游離胰島素驟增，引起嚴重低血糖，故應嚴密監(jiān)護、及早發(fā)現(xiàn)和處理。胰島素抗藥性經(jīng)適當治療后可消失。 胰島素的主要不良反響是低血糖，與劑量過大和(或)飲食失調(diào)有關(guān)。胰島素治療初期可因鈉漪留而發(fā)生輕度水腫，可自行緩解;局部患者出現(xiàn)視力模糊，為晶狀體屈光改變，常于數(shù)周內(nèi)自然恢復。.〞 胰島素過敏反響通常表現(xiàn)為注射部位瘙癢或蕁麻疹樣皮疹，罕見嚴重過敏反響。處理措施包括更換胰島素制劑

29、，使用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素以及脫敏療法等。嚴重者需停止或暫時中斷胰島素治療。脂肪營養(yǎng)不良為注射部位皮下脂肪萎縮或增生，停止在該部位注射后可緩恢自然恢復，應經(jīng)常更換注射部位以防止其發(fā)生。 3. GLP-1受體沖動劑和DPP-Ⅳ抑制劑現(xiàn)己開發(fā)出兩類基于腸促胰素的降糖藥物應用于臨床。 (1)GLP-I受體沖動劑:通過沖動CLP-1受體而發(fā)揮降糖作用。均需皮下注射.目前國內(nèi) 上市的制劑有艾塞那肽(exenatide)和利拉魯肽(liraglutide),艾塞那肽約可降低HbAlc 1%，利拉魯肽可使HbAlc降低1.0%一1.5%，且有顯著的降低體重作用. 適應證:可單獨或與其他降糖藥物合用

30、治療T2DM.尤其是肥胖、胰島素抵抗明顯者。 禁忌癥或不適應證:有從腺炎病史者禁用。不用于Tl DM或DKA的治療。艾塞那肽禁用于CFR <30m1/min的患者刑拉，利拉魯肽不用于既往有甲狀腺髓樣癌史或家族史患者。 不良反響：常見胃腸道不良反響〔如惡心，嘔吐等〕多為輕到中度，主要見于初始治療時。多隨治療時間延長逐漸減輕。此類藥物的長期平安性有待進一步觀察。 臨床應用:①艾塞那肽起始劑量為5ug每日2次，于早餐和晚餐前60分鐘內(nèi)給藥。治療1個月后，可根據(jù)臨床反響將劑量增至10ug，每日2次。②利拉魯肽的起始劑量為每天0.6mg。至少1周后，劑量應增加至每天1.2mg,局部患者可能

31、需要增加至每天1.8mg。每天注射1次，可在任意時間注射，推薦每天同一時間使用，無需根據(jù)進餐時間給藥。 (2) DPP-N抑制劑:抑制DPP-IV活性而減少GLP-1的失活.提高內(nèi)源性GLP-1水平。約可降低HbAlc 0.5%一1.0%。單獨使用不增加低血糖發(fā)生的風險，也不增加體重。 適應證:單藥使用，或與二甲雙孤聯(lián)合應用治療T2DM- 禁忌證或不適應證:禁用于孕婦、兒童和對DPP-W抑制劑有超敏反響的患者。不推薦用于重度肝腎功能不全、T1 DM或DKA患者的治療。 不良反響:可能出現(xiàn)頭痛、超敏反響、肝酶升高、上呼吸道感染、胰腺炎等不良反響，多可耐受。長期平安性未知。 臨床應用:目

32、前在國內(nèi)上市的有:①西格列汀(sitagliptin )100mg，每日1次;②沙格列汀(extizagliptin)5mg,每日l次;③維格列汀(vildagliptin) 50mg，每日I -- 2次。在腎功能不全的患者中使用時，應注意按照藥物說明書減少藥物劑量。 (六)T2DM高血糖的管理策略和治療流程 應依據(jù)患者病情特點結(jié)合其經(jīng)濟、文化、對治療的依從性、醫(yī)療條件等多種因素，制定個體化的治療方案，且強調(diào)跟蹤隨訪，根據(jù)病情變化調(diào)整治療方案，力求到達平安平穩(wěn)降糖、長期達標。 生活方式千預是T2 DM的根底治療措施，應該貫穿于糖尿病治療的始終。如果單純生活方式干預血糖不能達標，應開始藥物

33、治療。首選二甲雙胍，如果沒有禁忌證，其應一直保存在治療方案中;不適合二甲雙胍治療者可選擇其他種類藥物。如單獨使用二甲雙胍治療血糖未達標，可加用其他種類的降糖藥物。基線HbAlc很高的患者(如≥9.0%)，也可直接開始兩種口服降糖藥聯(lián)合或胰島素治療。兩種口服藥聯(lián)合治療而血糖仍不達標者，可加用胰島素治療(每日1次根底胰島素或每日1~2次預混胰島素)或采用3種口服藥聯(lián)合治療。如血糖仍不達標，那么應將治療方案調(diào)整為屢次胰島素治療或CSII o (七)手術(shù)治療糖尿病 近年證實減重手術(shù)可明顯改善肥胖T2 DM患者的血糖控制，甚至可使局部糖尿病患者“緩解〞，術(shù)后2~5年的T2 DM緩解率可達60%一80

34、%。故近年IDF和ADA已將減重手術(shù)(代謝手術(shù))推薦為肥胖T2DM的可選擇的治療方法之一;我國也已開展這方面的治療。但目前各國有關(guān)手術(shù)治療的BMI切點不同，應標準手術(shù)的適應證，權(quán)衡利弊，防止手術(shù)擴大化和降低手術(shù)長、短期并發(fā)癥發(fā)生的風險;并加強手術(shù)前、后對患者的管理。目前還不適合大規(guī)模推廣。 (八〕胰腺移植和胰島細抱移植 單獨胰腺移植或胰、腎聯(lián)合移植可解除對腆島素的依賴，改善生活質(zhì)量。治療對象主要為T1 DM患者，目前尚局限于伴終末期腎病的T1 DM患者;或經(jīng)胰島素強化治療仍難到達控制目標，且反復發(fā)生嚴重代謝紊亂者。然而，由于移植后發(fā)生的免疫排斥反響，往往會導致移植失敗.故必須長期應用免疫抑

35、制劑。 同種異體胰島移植可使局部T1DM患者血糖水平維持正常達數(shù)年。但供體來源的短缺和需要長期應用免疫抑制劑限制了該方案在臨床上的廣泛推廣。且移植后患者體內(nèi)功能 性胰島細胞的存活無法長期維持。移植后隨訪5年的患者中不依賴胰島素抬療的比率低于10%。近年還發(fā)現(xiàn)采用造血干細胞或間充質(zhì)千細胞治療糖尿病具有潛在的應用價值，但此治療方法目前尚處于臨床前研究階段。 (九)糖尿病慢性并發(fā)癥的防治原那么 糖尿病慢性并發(fā)癥是患者致殘、致死的主要原因，強調(diào)早期防治。T1DM病程≥5年者及所有T2DM患者確診后應每年進行慢性并發(fā)癥篩查。現(xiàn)有證據(jù)顯示:僅嚴格控制血糖對預防和延緩T2DM患者慢性并發(fā)癥發(fā)生開

36、展的作用有限，特別是那些長病程、已發(fā)生CVD或伴有多個心血管危險因子的患者.所以應早期和積極全面控制CVD危險因素。 1.血壓一般應控制在130/80mmHg以下;如尿蛋白排泄量≥1g/24h,應控制在< 125/ 75mmHg,可選擇血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI )、血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)、鈣通道阻滯劑(CCB)、利尿劑、β受體拮抗劑等藥物.其中首選ACEI或ARB;常需要多種降壓藥物聯(lián)合應用。 2.調(diào)脂治療的首要目標是LDL-C; LDL-C控制目標<2.6mmol /L,極高危患者應<2.07mmol/L或較基線降低30% -40%;首選他汀類藥物;

37、如TG>4. 5mmol/L,應先用貝特類藥物，以減少發(fā)生急性胰腺炎的風險。- 3.阿司匹林(75~150mg/d)可用于CYD的一級和二級預防。對不適用阿司匹林的患者，可使用氯吡格雷(75 mg/d)替代。 4.嚴格的血糖控制可預防或延緩Tl DM和T2DM蛋白尿的發(fā)生和進展。已有微量白蛋白尿而血壓正常的早期腎病患者應用ACEI或 ARB也可延緩腎病的進展;一旦進展至臨床糖尿病腎病期，治療的重點是矯正高血壓和減慢GFR下降速度。ACEI或ARB除可降低血壓外.還可減輕蛋白尿和使GFR下降延緩。糖尿病腎病(IV期)飲食蛋白量為每天每公斤體重0. 8g,以優(yōu)質(zhì)動物蛋白為主;GFR進一步

38、下降后減至0.6g并加用復方α-酮酸。盡早使用促紅細胞生成素(FPO)糾正貧血，治療維生素D-鈣磷失平衡可明顯改善進展期患者的生活質(zhì)量和預后。應比非糖尿病腎病患者更早啟動腎臟替代治療。 5.綜合眼科檢查包括散瞳后眼底檢查、彩色眼底照相，必要時行熒光造影檢查。重度NPDR應盡早接受視網(wǎng)膜光凝治療;PDR患者存在威脅視力情況時(如玻璃體積血不吸收、視網(wǎng)膜前出現(xiàn)纖維增殖、黃斑水腫或視網(wǎng)膜脫離等)應盡早行玻璃體切割手術(shù).爭取盡可能保存視力。妊娠期間更需嚴密隨訪。 6早期嚴格控制血糖并保持血糖穩(wěn)定是糖尿病神經(jīng)病變最重要和有效的防治方法;其他如甲鈷胺、前列腺素類似物、醛糖復原酶抑制劑等有一定的作用;對

39、痛性糖尿病神經(jīng)病變可選用抗驚厥藥.選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑或三環(huán)類抗優(yōu)郁藥物等。 7.所有患者都應定期行足部檢查(包括足部體查、保護性感覺的測試、下肢動脈病變檢查等)，并進行足部自我護理的教育;對高危足應防止外傷、感染，積極治療血管和神經(jīng)病變。對已發(fā)生足部潰瘍者要鑒別潰瘍的性質(zhì)，給予標準化處理，以降低截肢率和醫(yī)療費用。 (十)糖尿病合并妊娠及GDM的管理 糖尿病合并妊娠以及GDM均與先兆子癇、大于胎齡兒、剖宮產(chǎn)及肩難產(chǎn)等母嬰并發(fā)癥有關(guān)，故整個妊娠期糖尿病控制對確保母嬰平安至關(guān)重要。由于胎兒發(fā)生先天性畸形危險性最大的時期是停經(jīng)9周前及受孕7周內(nèi)·因而糖尿病婦女應在接受胰島

40、素治療使血糖控制達標后才受孕。受孕前應進行全而檢查，由糖尿病醫(yī)師和婦產(chǎn)科醫(yī)師共同評估是否適合妊娠。盡早對GDM進行診斷，確診后即按診療常規(guī)進行管理。醫(yī)學營養(yǎng)治療原那么與非妊娠患者相同，務使孕婦體重正常增長。應選用胰島素控制血糖;雖然國外有文獻報道二甲雙胍和格列本脲應用于妊娠期患者有效.平安，但我國目前尚未批準任何口服降糖藥用于妊娠期高血糖的治療。密切監(jiān)測血糖，控制餐前PG 3. 3~5.3mmol/L,餐后lh PG≤ 7.8 mmol/L,2h PG≤ 6.7mmol/L,HbAIc在6.0%以下.防止低血糖。密切檢測胎兒惰況和孕婦的血壓、腎功能、眼 底等。根據(jù)胎兒和母親的具體情況，

41、選擇分娩時間和方式·產(chǎn)后注意對新生兒低血糖癥的預防和處理，GDM患者應在產(chǎn)后6一12周篩查是否有永久性糖尿病，如果血糖正常.應至少每3年進行一次糖尿病篩查。 〔十一)圍術(shù)期管理 擇期手術(shù)前應盡量將空腹血糖控制在<7.8mmol/L及餐后血糖<10mmol/L;接受大、中型手術(shù)者前改為胰島素治療；并對可能影響手術(shù)預后的糖尿病并發(fā)癥進行全面評估。需急診手術(shù)而又存在酸堿、水電解質(zhì)平衡紊亂者應及時糾正。術(shù)中、術(shù)后密切監(jiān)測血糖，圍術(shù)期血糖控制在8.0一10.OmmoVL較平安。 【預防】 各級政府、衛(wèi)生部門、社會各界共同參與糖尿病的預防、治療、教育、保健方案。以自身保健和社區(qū)支持為主要內(nèi)容，提倡合理膳食，經(jīng)常運動，防止肥胖。給予T2DM病高危人群適當生活方式干預可顯著延遲或預防T2DM的發(fā)生。