頑固性高血壓.ppt

下列演講無利益沖突,頑固性高血壓 惠 教授 2013,北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 內(nèi)科學(xué)教授，遺傳學(xué)教授 國(guó)家心臟中心/國(guó)家心血管病重點(diǎn) 實(shí)驗(yàn)室副主任 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專業(yè)委員會(huì)副主任 中國(guó)分子心臟病雜志 主編 國(guó)際心臟研究會(huì)（ISHR）理事 國(guó)際心臟研究會(huì)中國(guó)分會(huì)主席,與數(shù)學(xué)家楊樂、作曲家谷建芬、北京大學(xué)原校長(zhǎng)國(guó)家自然基金委主任陳佳洱院士，中南大學(xué)校長(zhǎng)張堯?qū)W院士，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院長(zhǎng)施一公教授，書法家歐陽(yáng)中石在2012年春節(jié)團(tuán)拜會(huì)上,惠汝太 加拿大臨床科學(xué)博士,一，頑固性高血壓的定義 3個(gè)不同類降壓藥+1個(gè)利尿劑，血壓不達(dá)標(biāo) X 4個(gè)不同類降壓藥，半年不達(dá)標(biāo) Blood Press. 2007;16:135-232； Calhoun 等 Circulation. 2008;117:e510-e526. 4類降壓藥可以控制的血壓占30% ，算難治性高血壓范疇，但是不同于那些真正頑固性高血壓，應(yīng)當(dāng)為獨(dú)特一類 Persell SD，Hypertension. 2011;57:1076-1080,患病率：需要統(tǒng)一的定義，到目前特別設(shè)計(jì)的頑固性高血壓研究不多，我們的對(duì)頑固性高血壓的了解，多是來自橫斷面調(diào)查或臨床試驗(yàn)結(jié)果。 排除假性頑固性高血壓 ，白大衣高血壓 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)、家測(cè)血壓,頑固性高血壓患病率 1.美國(guó)2003-2008 NHNES， 調(diào)查 15 000 非選擇的成年人 8.9% 高血壓患者, 2.藥物治療的高血壓患者中 12.8% 3.西班牙成年治療的高血壓中 12.2% 1. 4.Daugherty 2 16% （ 3 降壓藥，排除順應(yīng)性不好） 50 個(gè)降壓治療的高血壓患者在1.5年內(nèi)有1個(gè)變成頑固性高血壓（3） 老年高血壓，頑固比例會(huì)高,1.de la Sierra A等. Hypertension. 2011;57:898-902 2.Daugherty 等. Circulation. 2012;125:1635-1642. 3.Pisoni 等. Curr Cardiol Rep. 2009;11:407-413.,頑固性高血壓的預(yù)后：懸而未決,三，頑固性高血壓的診斷：,1.排除假頑固 1）測(cè)量不準(zhǔn) 2）順應(yīng)性差，有 50%的患者1年內(nèi)自己停藥 依從性影響因素：患者居住區(qū)，藥物副作用, 服藥方便 性，價(jià)格, 患者對(duì)治療意義的認(rèn)識(shí)，對(duì)高血壓的態(tài)度。 醫(yī)生不按指南建議要求。 3）白大衣高血壓： 20%-30% Brown MA等Am J Hypertens. 2001;14:1263-1269,三，頑固性高血壓的診斷：,2.找出可逆因素 1）肥胖：體重與標(biāo)準(zhǔn)體重比較，每增加10% ，收縮壓 升高6.5 mm Hg（Lloyd-Jones DM等. Hypertension. 2000;36:594-599） 2）高鹽攝入：老年、腎功障礙，黑人，中國(guó)人鹽敏感高 血壓50%-60%（1500mg-AHA 5克氯化鈉，2300mg-美國(guó)農(nóng)業(yè)部） 24小時(shí)尿， 3）藥物：激素、避孕藥、非類固醇抗炎藥，滴鼻劑，,三. 頑固性高血壓的診斷：,3.找出可以矯正的病因 1）腎血管高血壓 2）腎性 3）呼吸睡眠暫停 4）原醛：20% 罕見： 5）嗜鉻細(xì)胞瘤 6）主動(dòng)脈縮窄(15-16歲之前作出診斷) 7) Cushings syndrome 8）基因突變,Liddle 氏綜合征：我室已經(jīng)確診4個(gè)家系 汪一波,惠汝太等，Clinical Endocrinology 2007,患者22歲，男，13歲查體發(fā)現(xiàn)高血壓，2006年來阜外就診, 血壓: 160/120mmHg，4個(gè)降壓藥無效。 化驗(yàn): 血鉀：3.05mEq/L, 24小時(shí)尿鉀：37mmol（血鉀30mEq，提示存在高醛固酮血癥） 雙腎上腺增強(qiáng)CT：正常； 雙腎超聲：無異常； 血漿腎素活性（PRA）：立位 0.03ngAI/ml/小時(shí)， 血醛固酮：78.5 pg/ml（參考值63.0239.6pg/ml） 24小時(shí)尿醛固酮：0.42ug（參考值1.08.0ug） 治療反應(yīng)：安體舒通160mg/天；兩周，血壓、血鉀無反應(yīng)。,臨床特點(diǎn) 少年高血壓（95有繼發(fā)原因） 降壓藥反應(yīng)不好：難治性高血壓 低血鉀,高血壓：提示原醛或GRA（血、尿醛固酮高） 血、尿醛固酮正常 安體舒通治療無效，但血壓也沒加重。 CT：腎上腺無占位病變，無增生 擬診：非原醛低血鉀高血壓： （1） Liddle 氏綜合征：上皮鈉通道突變； (2) 妊娠加重的高血壓：鹽皮質(zhì)類固醇受體突變； （安體舒通加重高血壓） （3） AME（類鹽皮質(zhì)類固醇增多癥）：11HSD 2突變， （噻嗪類/螺內(nèi)酯有效，本例螺內(nèi)酯無效）,Liddle 氏綜合征是一種罕見的常染色體遺傳病，由上皮鈉通道C末端- 或-亞單位截短或錯(cuò)義突變所致；上皮鈉通道由基因SCNN1B 或SCNN1G編碼；這些突變使上皮鈉通道不能被胞飲失活，導(dǎo)致鈉通道持續(xù)激活，鈉重吸收增加，高血壓，低血鉀,Liddle 氏綜合征：最常見的單基因高血壓,診斷：周圍血基因組DNA上皮鈉通道基因突變 治療：低鈉飲食，ENaC抑制劑：阿米洛利 5mg-10mg qd ）；氨苯蝶啶：100mg，兩周后血壓維持在130-120/80-70mmHg，血鉀4.0mEq/L。 去美國(guó)留學(xué)。 可以做選擇性生育！ 鹽皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑無效,Gordons 綜合征 (家族性高血鉀高血壓, 假性低醛固酮血癥II型-PHAII),Gordons 表型特征：常染色體顯性遺傳，高血壓，高血鉀, 輕度代謝性酸中毒, 對(duì)小劑量噻嗪敏感。 正常情況下，WNK4抑制遠(yuǎn)曲小管NCC；WNK4滅活突變，導(dǎo)致NCC釋放，腎DCT重吸收Na增加。 高血鉀： （1）WNK激活突變，增強(qiáng)對(duì)ROMK抑制（分泌鉀減少），近 來證明有兩種WNK1異構(gòu)體；對(duì)ROMK具有相反的作用。 （2）2nd 類型：大的內(nèi)含子突變，增加WNK1 表達(dá)。 WNK1 間接激活NCC，促進(jìn)Na轉(zhuǎn)運(yùn)； （3）WNK1 也可通過SGK1 激活 ENaC,19,Gordons 綜合征,高血鉀、高血Cl代酸發(fā)生在高血壓之前，直到成年方出現(xiàn)高血壓。兒童Spitzer-Weinstein 綜合征：高血鉀,代酸, 生長(zhǎng)遲緩，但沒有高血壓，是Gordon綜合征的早期表現(xiàn)；類似IV型腎小管酸中毒。 診斷：高血鉀，酸中毒，血漿腎素活性抑制，醛固酮正?；蚋撸ūM管高血容量，但是，高血鉀刺激醛固酮分泌）。與腎小管酸中毒不同：Gordon腎功多正常；常伴高血鈣 。 治療：Gordons 綜合征高血壓與代謝異常均對(duì)小劑量噻嗪利尿劑敏感。,內(nèi)表型 endophenotype “自然”雜志上Nature 2012，482：98102 美國(guó)耶魯大學(xué)的研究人員從17個(gè)州招募的數(shù)十例罕見類型高血壓（高血鉀）患者，使用全外顯子組測(cè)序技術(shù),發(fā)現(xiàn)41個(gè)無關(guān)聯(lián)的PHAII 高血壓家系中受累者的兩個(gè)基因kelch-like 3 (KLHL3) 或 cullin 3 (CUL3)均存在突變。 發(fā)現(xiàn)了一種新的高血壓發(fā)病機(jī)制： KLHL3 突變遺傳模式或隱性或顯性 ；而CUL3 突變呈顯性遺傳，主要為新的突變（de novo）。,噻嗪利尿劑（抑制腎臟遠(yuǎn)曲小管Na-Cl共轉(zhuǎn)運(yùn)體），能夠逆轉(zhuǎn)這些病征。 提示KLHL3 與CUL3 在此腎遠(yuǎn)端單位部位表達(dá), KLHL3 與CUL3突變與本病之間存在一種機(jī)制上的聯(lián)系, 增加 Na-Cl重吸收, 導(dǎo)致高血壓、高血鉀、代謝性酸中毒。,噻嗪利尿劑,PHAII ， 小劑量噻嗪利尿劑有效。,醛固酮,第二組疾病：腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生過多類固醇激素，刺激遠(yuǎn)端腎單位的鹽皮質(zhì)類固醇受體：1）醛固酮分泌過多 2）家族性高醛固酮血癥II型 3）家族性糖皮質(zhì)激素抵抗 4）先天性腎上腺增生 5）GRA 6） 11HSD2（類鹽皮質(zhì)類固醇增多癥AME），,家族性與散發(fā)原醛（FH）的遺傳機(jī)制 三種臨床類型： FH-1: 糖皮質(zhì)激素可以抑制的高血壓（GRA），嵌合基因 突變（CYP11B2/B1) FH-2: 最常見的兩側(cè)腎上腺增生（BAH，bilateral adrenal hyperplasia), 致病基因突變尚未找到， 連鎖位點(diǎn)7p22； FH-3: 體細(xì)胞 KCNJ5 突變，引起產(chǎn)生醛固酮的腺瘤 （APAs， aldosterone producing adenomas)。 其他點(diǎn)突變、遺傳重排伴L(zhǎng)OH尚待證實(shí)。 FHx： 其他孟德爾型的原醛可能存在。,家族與散發(fā)原發(fā)性醛固酮增多癥遺傳機(jī)制 FH:家族性高醛固酮血癥Circ Res 2011;108:1417,FH1：GRA,CYP11B2/B1嵌合基因突變 FH3：致病基因：KCNJ5，編碼鉀通道Kir3.4， FH2: 連鎖在7p22,家族性,散發(fā)性,25,血鉀 尿鉀 臨床意義 （mmol/L） （mmol/24小時(shí)尿） 30 提示尿鉀排泄增多，有高醛固酮血癥 25 提示 排鉀增多，血鉀代謝負(fù)平衡， 提示醛固酮增高。 4.1 可排除高醛固酮血癥,首先確定有無低血鉀？,篩查試驗(yàn),篩查標(biāo)準(zhǔn)：1）血醛固酮濃度大于15ng/dl， 2）血醛固酮/血漿腎素活性比 （Aldo ng/dl)/AI ng/h，PRA 當(dāng)血醛固酮12ng/dl，血漿腎素活性 25; 40;,原醛確診試驗(yàn): 充分抑制RAA系統(tǒng)，原醛醛固酮不受抑制,（1）鹽水負(fù)荷試驗(yàn) （2）高鈉試驗(yàn) （3）氟氫可的松抑制試驗(yàn) （4）卡托普利試驗(yàn) 。,腫瘤定位,先天性腎上腺增生,11-羥化酶缺失，17-羥化酶缺失導(dǎo)致產(chǎn)生過量21-羥化類固醇，后者激活鹽皮質(zhì)類固醇受體；產(chǎn)生高血壓+性征異常。 治療：對(duì)皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑反應(yīng)良好：螺內(nèi)酯，依普利酮 （21-羥化酶缺失是最常見的先天性腎上腺增生，失鈉，不會(huì)引起高血壓）,種系突變：基因組DNA，遺傳，家族性 體細(xì)胞遺傳：瘤組織DNA，不遺傳,臨床特別像原醛，血醛固酮高，不受抑制， 但是沒有找到腫瘤， GRA？,球狀帶,束狀帶,正常,嵌合,糖皮質(zhì)激素可以抑制的醛固酮增多癥(GRA) - 家族性醛固酮增多癥I型,常染色體顯性遺傳。 多數(shù)受累者兒時(shí)高血壓，心血管死亡率高，腦動(dòng)脈瘤，顱內(nèi)出血，早作MRA檢查。 診斷：輕度低血鉀，輕度代堿，PRA抑制，血漿醛固酮高，血漿醛固酮 (ng/dl)/PRA(ng/ml/h) 30 (正常20)，高度提示原醛。 地塞米松抑制試驗(yàn)：尿類固醇譜(18-oxocortisol升高), 腎上腺影像，腎上腺靜脈血樣被基因診斷取代。 治療：糖皮質(zhì)激素，螺內(nèi)酯或伊普利酮， 小劑量地塞米松0.1250.24 mg qd 或強(qiáng)的松（prednisolone） 2.55 mg qd 足夠。 輔助治療： ENaC拮抗劑：阿米洛利或三甲阿番,36,家族性高醛固酮血癥II 型(FH II),與GRA (FH I) 相似，產(chǎn)生鹽皮質(zhì)類固醇多，高血壓，但是不像GRA，地塞米松不能控制高血壓 常染色體顯性遺傳，致病基因定位在7號(hào)染色體 很多FHII患者有腎上腺增生或腺瘤家族史 FH II比想象的多，可能是成年人最常見的遺傳性高血壓 不管從臨床還是生化， FH II很難與非遺傳性原醛鑒別，目前確診僅僅靠家族史。,糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇)和醛固酮對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體同樣親和力，生理情況下循環(huán)中皮質(zhì)醇比醛固酮高1000倍，但由于腎臟內(nèi)存在11-羥類固醇脫氫酶(11-HSD)，可將皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化生成皮質(zhì)酮，不能激活鹽皮質(zhì)素受體。HSD11B基因位于16q22，該基因突變可致11-HSD酶無活性或活性降低，大量皮質(zhì)醇不能被轉(zhuǎn)化成皮質(zhì)酮。,擬鹽皮質(zhì)類固醇增多癥（AME）,HSD11B1 NADPH- 在關(guān)鍵代謝組織高表達(dá)： 肝，脂肪組織，中樞神 經(jīng)系統(tǒng)，把皮質(zhì)酮還原 成皮質(zhì)醇，后者激活糖 皮質(zhì)類固醇受體 HSD11B2 NAD+- 在醛固酮選擇性組織表 達(dá)：結(jié)腸, 唾液腺, 胎盤； 把皮質(zhì)醇氧化成皮質(zhì) 酮，阻滯其激活鹽皮質(zhì) 類固醇受體,常染色體隱性遺傳，11-HSD2 酶滅活突變，使皮質(zhì)醇不能轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)酮（皮質(zhì)酮不能與鹽皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合），皮質(zhì)醇蓄積，占據(jù)與激活鹽皮質(zhì)類固醇受體 Na重吸收增加, K與H分泌，腎濃縮障礙，高鈣，腎結(jié)石 診斷：低腎素, 低醛固酮，高血壓，鹽皮質(zhì)類固醇增多征 象；基因診斷 治療：1）鹽皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑,螺內(nèi)酯，依普利酮， 2）補(bǔ)K, 限制飲食Na； 3）阿米洛利（保鉀）， 4）噻嗪類用于減輕高血鈣,擬鹽皮質(zhì)類固醇增多癥 Apparent mineralocorticoid excess (AME),基因突變（10個(gè)）引起的繼發(fā)性高血壓,41,截止到2012年7月為止,第三組：嗜鉻細(xì)胞瘤（PCC）與副神經(jīng)節(jié)瘤（PGLs）（paragangliomas） 嗜鉻細(xì)胞瘤：中國(guó)有大約40萬患者（ 占高血壓患者的比 率0.2 %） 30%-40%與遺傳有關(guān)（12萬-16萬患者） 已經(jīng)找到至少10個(gè)基因突變（13個(gè)？）,四，頑固性高血壓的處理,1.生化分析, 包括血清鈉,鉀, 葡萄糖, 肌酐清除率，血漿醛固 酮、腎素，變腎上腺素、變?nèi)ゼ啄I上腺素; 2.尿常規(guī); 24-h 尿鈉，尿鉀，估計(jì)攝入鉀、鈉入量； 24小時(shí)尿醛固酮，懷疑嗜鉻細(xì)胞瘤，查尿兒茶酚胺、變腎 上腺素、變?nèi)ゼ啄I上腺素； 3.無創(chuàng)影像檢查：懷疑腎動(dòng)脈狹窄，腎上腺腺瘤腎實(shí)質(zhì)病或主動(dòng)脈縮窄,治療-1：生活因素,1）鍛煉：15分鐘消耗糖， 限鹽: 1500mg（3.8克）, 2300mg（5.9克）， 如果真正的限制鹽，24小時(shí)尿鈉 200 mEq /24 小時(shí) 素食：低脂肪、高纖維 肥胖超重者：減肥 5）戒煙,治療-2: 降壓藥原則,1）簡(jiǎn)單+長(zhǎng)效: ACEI/ARB+利尿劑，或ACEI/ARB +CCB（2011 美共識(shí)） 2）聯(lián)合，不同作用機(jī)制，最大耐受量 三藥聯(lián)合：ACEI/ARB+CCB+利尿劑。 Alvarez-Alvarez B等, J Hypertens. 2010;28:2329-2335,糖尿?。盒枰騽┯眠胚崤涟坊蛐┝苦玎?； -阻滯劑：奈必洛爾，卡維地洛，阿爾馬爾？ 高尿酸：保鉀利尿劑：阿米洛利，安體舒通，氨苯蝶啶； 腎功障礙( eGFR30ml/分)，用袢利尿劑，如速尿, 但每日兩 次，防止反跳性水鈉潴留； 利尿劑：氯噻酮優(yōu)于氯噻嗪。 比較螺內(nèi)酯與RAS雙阻滯治療頑固性高血壓： 螺內(nèi)酯優(yōu)于RAS雙阻滯,治療-3: 降壓藥原則，合并癥降壓藥選擇,治療-2: 降壓藥原則,4）睡前服一次降壓藥（至少1個(gè)）：Hermida 等發(fā)現(xiàn)：頑固性高血壓，睡前服一次與完全在清醒時(shí)刻服藥 比較，血壓控制率提高60%, 夜間血壓改善32%（非勺型血壓），所以，難治性高血壓最好睡前服一次。 （Hermida RC等， Hypertension. 2005;46:1053-1059） 5）加醛固酮受體拮抗劑：安體舒通25-50mg qd 或依普利酮 50-100mg qd, 與安慰劑對(duì)比螺內(nèi)酯25 mg能夠明顯分別降低 平均白天與夜間動(dòng)態(tài)收縮壓血壓5.4 與 8.6 mmHg, 對(duì)舒張壓無明顯的影響。Hanselin MR 等，Hypertension. 2011;58:1008-1013 6）根據(jù)臨床調(diào)整藥物,-阻滯劑：特別是具有擴(kuò)血管作用的carvedilol 與nebivolol（奈必洛爾5-10mg qd 避開所有-阻滯劑的副作用，對(duì)糖代謝影響小 Beta與alpha-阻滯劑合用，增加降壓藥療效 Townsend RR, 等 Clin Pharmacol Ther. 1990;48:665-675 糖尿病-高血壓，需要阻滯劑，選擇carvedilol 與nebivolol,腎素抑制劑：阿利吉侖75mg-300mg 每日一次；頑固性高血壓,中樞降壓藥： 可樂寧, 利美尼定，莫索尼定,咪唑啉衍生物，與咪唑啉受體有更大的親和力，發(fā)揮降壓作用, 同時(shí)也減輕了與_2-腎上腺素能受體結(jié)合帶來的副作用。 興奮中樞2受體，使交感神經(jīng)發(fā)放沖動(dòng)減少，心率減慢，血管平滑肌舒張。 興奮突觸前膜2受體，使去甲腎上腺素釋放減少。 比可樂定作用強(qiáng)2.5倍，而副作用比可樂定小，因此可完全取代可樂定。本藥既可與其他藥物合用作為第一線降壓藥物，又可用于頑固性高血壓。 利美尼定（ rilmenidine，愛博克 ）：口服，每次1mg，每日12次。 莫索尼定（Moxonidine ）： 0.2mg-0.4mg，qd, 日最大劑量0.6mg,直接血管擴(kuò)張劑 (長(zhǎng)壓定minoxidil, 肼苯噠嗪) 水鈉潴留，心率加快，需要同時(shí)加利尿劑與 -阻滯劑,Hanselin 等回顧性分析 14萬（ 140 000） 頑固性高血壓降壓藥使用情況；發(fā)現(xiàn)96.2% 用ACEI及或ARBs, 93.2% 用了利尿劑, 83.6%CCB, 80.0% beta-阻滯劑；ACEI+ARB15.6， 氯塞酮3.0% ，醛固酮拮抗劑僅僅5.9%；盡管指南推薦，但是實(shí)際臨床使用氯塞酮與醛固酮拮抗劑比較少。 Hanselin MR, Saseen JJ, Allen RR, Marrs JC, Nair KV. Description of antihypertensive use in patients with resistant hypertension prescribed four or more agents. Hypertension. 2011;58:1008-1013.,多種藥物，長(zhǎng)期應(yīng)用降低依從性，增加不同種類降壓藥比增加同類降壓藥要好,強(qiáng)化治療比依從性更能促進(jìn)血壓控制：改變頑固性高血壓治療方式, 提高依從性, 強(qiáng)化治療(增加種類與劑量) ： 1年后只有55% 達(dá)標(biāo)。多藥治療1年的依從性85% ；1年之后依從性大大降低，特別使用利尿劑。 1 年隨訪, 強(qiáng)化治療組血壓仍然高的只有21.6% (增加降壓藥種類只有10%，僅增加劑量32%不達(dá)標(biāo)), 比預(yù)期低。 Daugherty SL, Powers JD, Magid DJ, Masoudi FA, Margolis KL, OConnor PJ, Schmittdiel JA, Ho PM. The association between medication adherence and treatment intensification with blood pressure control in resistant hypertension. Hypertension. 2012;60:303-309.,螺內(nèi)酯， 速尿 ， 阿米洛利,50年沒有新的靶點(diǎn)，30年沒有真正意義上的新藥，沒有靶向新的通路的新藥，使用傳統(tǒng)老藥聯(lián)合治療 ，特別是鈉平衡與RAS, 影響血壓控制的主要因素。新策略：使用作用于不同腎節(jié)段的利尿劑聯(lián)合治療頑固性高血壓（sequential nephron blockage，SNB) （J Cardiovasc Pharmacol. 1997;29:367-372）；另一策略：聯(lián)合不同RAS 阻斷劑（sequential RAS blockage (SRASB：ACEI+阻滯劑) Circulation. 2004;109:2492-2499, 目的減少負(fù)反饋帶來的降壓消極效應(yīng)。,速尿,螺內(nèi)酯,序貫治療嘗試,Bobrie 等比較這兩種策略對(duì)頑固性高血壓的療效與副作用，在3聯(lián)治療(ARB, CCB，噻嗪利尿劑)基礎(chǔ)上序貫加下列藥物 SNB策略（序貫?zāi)I單位阻斷策略）: 序貫加一種作用于不同腎單位節(jié)段的利尿劑 (螺內(nèi)酯，速尿 ，阿米洛利), 減少因?yàn)橛靡环N利尿劑，作用于單一部位，造成的腎內(nèi)的負(fù)反饋效應(yīng)；而不是傳統(tǒng)的方法-增加劑量或換一種利尿劑。 SRASB 策略（序貫RAS阻斷劑）：ACEI + beta-阻滯劑, 中和抑制RAS帶來的負(fù)反饋調(diào)節(jié) (高血管緊張素-I） 結(jié)果：SNB 比SRASB更有效； 副作用： 兩組相同 耐受性：兩組均良好,Bobrie G, 等J Hypertens. 2012;30:1656-1664,結(jié)論：利尿劑序貫治療能夠降低頑固性高血壓的血壓 副作用？注意！ 難以控制的高血壓病理生理機(jī)制：抗利鈉負(fù)反饋機(jī)制比腎素血管緊張素負(fù)反饋更重要 The choice of other diuretic classes instead of thiazide-type drugs, such as chlorthalidone, or bumetanide in place of furosemide, their doses and optimal sequence of administration needs further study and definition.,J Hypertens. 2012;30:1656-1664,治療-3：器械治療,腎交感消融 Carotid baroreflex activation,頑固性高血壓：7個(gè)懸而未決的問題,發(fā)病率 患病率 病因 病生理 預(yù)后 治療是否會(huì)獲益 用什么藥？傳統(tǒng)的藥？新藥？,2012年11月23號(hào)上午航母艦載機(jī)（航母艦載機(jī)殲-15）首飛第 一人戴明盟首位飛行員，安全降落在“遼寧艦”甲板上。 艦載機(jī)著艦完全依靠飛行員手動(dòng)操作，況且整個(gè)過程都處于 “亞安全狀態(tài)”，其難度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于航天員的太空任務(wù)。相應(yīng)的，艦 載機(jī)首次成功著陸航母的成就和意義。,自衛(wèi)隊(duì)-國(guó)防軍 釣魚島-常駐軍 核武器,每個(gè)人做出自己的貢獻(xiàn)，我們高血壓界， 像他們一樣，解決頑固性高血壓難題！,高血壓患者治療-新的嘗試,1）分組Segmentation：根據(jù)表型或生物標(biāo)記分組 2）內(nèi)表型Endophenotype：內(nèi)表型 動(dòng)脈僵硬（PWV）、交感興奮（心率快） 3）藥物基因組Pharmacogenomics,BBC：稱10年后中國(guó)可能已把美國(guó)趕下世界頂端 法國(guó)智庫(kù)（thinktank）：2016年中國(guó)超國(guó)歐共體 世界老二都被算計(jì)了：蘇聯(lián)、日本、歐共體 中國(guó)未清償人民幣債券總額23萬億，每人承擔(dān)的債務(wù) 2.3萬人民幣; 亞開行:中國(guó)債務(wù)占GDP約50% 美國(guó)全國(guó)35萬億美元債務(wù)，其中聯(lián)邦債務(wù)16.5萬億，每個(gè)人10萬美元的債務(wù),謝謝各位,