人衛(wèi)版藥理學(xué)之人工合成抗菌藥PPT演示課件

人工合成抗菌藥,.,人工合成抗菌藥 Artificial synthetic antibacterial drugs,喹諾酮類抗菌藥(quinolones) 磺胺類抗菌藥(sulfonamides)其他合成類抗菌藥(others)甲氧芐啶（trimethoprim）硝基呋喃類（nitrofurans）硝基咪唑類（nitronidazoles）,.,學(xué)習(xí)要求,1掌握喹諾酮類藥物抗菌作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)；掌握磺胺類的抗菌作用、作用機(jī)制、應(yīng)用、主要不良反應(yīng)及其防治；掌握甲硝唑的應(yīng)用；2熟悉TMP抗菌機(jī)理及與磺胺藥合用的根據(jù)和意義；3了解呋喃坦啶和呋喃唑酮的作用特點(diǎn)及應(yīng)用。,.,第一節(jié),喹諾酮類抗菌藥quinolones,.,quinolones,The fluoroquinolone market is heavily dominated by ciprofloxacin and levofloxacin, which together command 65% ($3.3 billion) of global sales. The broad spectrum of pathogen activity exhibited by these compounds, alongside their wide range of available formulations, creates significant challenges for companies looking to introduce novel products.,.,History,The evolution of quinolones actually emanated from the discovery of nalidixic acid in 1962 as a by-product of antimalarial research, the first representative of the quinolones which was found effective against some Gram-negative Gram (-). Nalidixic acid became the lead compound for medicinal chemists for structural modifications to get many newer fluoroquinolones in order to get rid of its three major shortcomings i) narrow spectrum covering Gram(-) organisms only (ii) Achieves inadequate tissue levels for systematic infections and (iii) Bacterial resistance development.,.,一、概述,喹諾酮類抗菌藥含有4-喹諾酮母核、人工合成。優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)、藥動學(xué)特性好、安全性較大、療效價(jià)格比高、與其他抗菌藥物無交叉抗藥性 等。已成為目前治療感染性疾病的主要藥物，尤其第三代喹諾酮類藥物（氟喹諾酮類）。,.,【發(fā)展概況與分代】,分代 代表藥 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid)第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA）第三代(1980-1996) 諾氟沙星(norfloxacin) (氟喹諾酮類) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹諾酮類),.,【各代喹諾酮類的主要特點(diǎn)】,分代 抗菌特點(diǎn) 感染適應(yīng)癥 血濃 活性 抗菌譜 耐藥性 毒性第1代 窄(G-;對銅綠無) + + 泌尿系第2代 擴(kuò)大(G-,銅綠,部分G+) + + 泌尿,腸道第3代 廣譜 + + 各種敏感菌 (G-,G+,衣,支,軍,分枝)第4代 廣譜 + + 各種敏感菌 (G-,G+,衣,支,軍,厭氧),.,各代喹諾酮類藥物的主要特性發(fā)展趨勢,分代 藥動學(xué) 安全性 抗菌活性 抗菌譜 應(yīng)用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除銅綠)第2代 較差 較小 中等 擴(kuò)大 泌尿系、腸道感染 (G-,銅綠,部分G+)第3代 良好 較大 較強(qiáng) 廣譜 敏感菌所致各種感染 (G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代 良好 大 強(qiáng) 廣譜 敏感菌所致各種感染 (G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌) 藥動學(xué)特性包括：口服F，藥物血濃和組織中濃度，t1/2,.,X,N,R,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,【構(gòu)效關(guān)系】,基本結(jié)構(gòu):4-喹諾酮3-羧基和4-酮基是活性所必需在C6、N1、C7、C8引入不同的基團(tuán) 改變抗菌譜、抗菌活性、脂溶性、光敏反應(yīng)、CNS毒性形成各具特點(diǎn)的喹諾酮類藥物。,.,【構(gòu)效關(guān)系】,C6引入氟；N1引入環(huán)丙基；C7引入哌嗪環(huán)；C7引入甲基哌嗪環(huán)；C7引入甲基哌嗪環(huán) + C8引入氟；C8引入氯或氟；甲氧基取代C8氟或氯,X,N,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,F,環(huán)丙基,哌嗪環(huán),F,甲氧基,甲基哌嗪環(huán),.,【構(gòu)效關(guān)系】,C6引入氟抗菌活性 5-100倍,與gyrase的 親和性2-17倍， 如全部氟喹諾酮類。N1引入環(huán)丙基抗菌活性， 對衣原體、支原體作用,如環(huán)丙沙星 等。C7引入哌嗪環(huán)抗銅綠、金葡,如諾氟,環(huán)丙,.,【構(gòu)效關(guān)系】,C7引入甲基哌嗪環(huán)口服F, 穿透力,如氧氟、左氧氟。C7引入甲基哌嗪環(huán) + C8引入氟 脂溶性、口服F、 t1/2、抗菌譜及抗菌活性，如洛美-、氟羅-。C8引入氯或氟抗菌活性、光敏反應(yīng),如洛美沙星甲氧基取代C8的氟或氯光敏反應(yīng),如莫西沙星。,.,.,【Mechanism of Action】 important,1.主要機(jī)制：通過抑制細(xì)菌DNA回旋酶(G-菌）和拓?fù)洚悩?gòu)酶(G+菌）,干擾細(xì)菌DNA復(fù)制，殺滅細(xì)菌。 （1）DNA回旋酶(gyrase) （2）拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomerase)IV,.,【Mechanism of Action】 important,2.其他可能機(jī)制:（1）抑制細(xì)菌RNA及蛋白質(zhì)合成；（2）誘導(dǎo)菌體DNA錯(cuò)誤復(fù)制；（3）抗菌后效應(yīng)（PAE）。（4）新近研究發(fā)現(xiàn)： 新型氟喹諾酮類可能同時(shí)作用于gyrA和gyrB,.,DNA回旋酶的作用,DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組與修復(fù)均要求DNA為負(fù)超螺旋狀但在DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄時(shí),負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)必須先解旋，導(dǎo)致正超螺旋狀DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋狀DNA恢復(fù)負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)。細(xì)菌DNA回旋酶為四聚體(A2B2)，作用于正超螺旋DNA： A亞基切斷后側(cè)雙鏈(開口活性,nicking activity) B亞基介導(dǎo)ATP水解供能、前側(cè)雙鏈后移 A亞基封閉切口(封口活性,closing activity) 最終使正超螺旋變?yōu)樨?fù)超螺旋。,.,DNA回旋酶與喹諾酮類作用靶點(diǎn),DNA回旋酶,切斷后側(cè)雙鏈,在前側(cè)封閉切口,Quinolones,(),(),正超螺旋DNA,負(fù)超螺旋DNA,喹諾酮類抑制 DNA 回旋酶切口活性與封口活性。,.,疑問喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復(fù)制？,哺乳動物真核細(xì)胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及機(jī)制上相似的拓?fù)洚悩?gòu)酶，喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對細(xì)菌的選擇性高，而對人體的不良反應(yīng)少。,?,.,拓?fù)洚悩?gòu)酶的作用機(jī)制,拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomease)(四聚體C2E2)為解鏈酶，可在 DNA 復(fù)制時(shí)將環(huán)連的子代DNA解環(huán)連,拓?fù)洚悩?gòu)酶IV,解環(huán)連,.,喹諾酮類藥物的作用機(jī)制,拓?fù)洚悩?gòu)酶IV,解環(huán)連,Quinolones,喹諾酮類抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的解環(huán)連活性阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制細(xì)菌死亡。,(),.,【Resistance】,特 點(diǎn)：本類之間有交叉耐藥性。耐藥菌: 金葡菌，腸球菌，大腸，銅綠假。 機(jī) 制:1.gyrA基因突變或拓?fù)洚悩?gòu)酶變異； 2.外膜通透性降低；如OmpF缺失。 3.外排體系增強(qiáng)（外排泵）。 研究進(jìn)展：DNA回旋酶抑制劑2-Pyridone； 外排泵抑制劑 MC-207110 。,.,二、常用氟喹諾酮類藥物,諾氟沙星 (norfloxacin) 環(huán)丙沙星 (ciprofloxacin)氧氟沙星 (ofloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin)洛美沙星 (lomefloxacin) 氟羅沙星 (fleroxacin)司氟沙星 (sparfloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin)依諾沙星 (enoxacin) 莫西沙星(moxifloxacin) 吉米沙星(gemifloxacin) 加替沙星（gatifloxacin）（后三種為第四代）,.,三、氟喹諾酮類的共性,體內(nèi)過程抗菌作用臨床應(yīng)用不良反應(yīng)用藥注意,.,【Pharmacokinetics】,1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多價(jià)陽離子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等 使生物利用度。2.分布：血漿蛋白結(jié)合率低，穿透性好，分布廣泛： 肺、腎、尿、膽汁、前列腺組織濃度血濃 腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度血濃。3.代謝與排泄：培氟-主要肝代謝、膽汁排泄； 氧氟、左氧氟、洛美70%原形腎排； 其他藥物肝腎清除均很重要。,.,【Antibacterial Action】 important,抗菌性質(zhì)：廣譜殺菌抗 菌 譜：對需氧的G-菌(包括銅綠假)有強(qiáng)大殺滅作用；對大多數(shù)G+菌(包括金葡菌和產(chǎn)酶金葡)作用良好對分枝桿菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、厭氧菌有作用（第4代抗厭氧菌作用最強(qiáng)）。,.,【Clinical Uses】 important,1、泌尿生殖道感染:（1）對單純性、復(fù)雜性尿路感染、宮頸炎、 前列腺炎等 均有效；（2）淋?。菏走x環(huán)丙-、氧氟-、內(nèi)酰胺類（3）銅綠假單胞菌性尿道炎：首選環(huán)丙沙星,.,【Clinical Uses】 important,2、呼吸系統(tǒng)感染： (1) 青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染: 首選左氧氟-、莫西沙星，或+萬古霉素； (2) 支原體、衣原體、軍團(tuán)菌感染： 左氧氟沙星、莫西沙星 替代大環(huán)內(nèi)酯類。 (3) 結(jié)核病和非典型分枝桿菌感染： 環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。,.,【Clinical Uses】 important,3、腸道感染及傷寒： 菌痢、鼠傷寒、豬霍亂、沙門菌胃腸炎：首選 傷寒、副傷寒：首選氟喹諾酮類/頭孢曲松4、流腦鼻咽部帶菌者 的 根除治療。5、除諾氟沙星外，均可用于：銅綠所致骨與關(guān)節(jié)感染、G-桿所致皮膚及軟組織感染、化腦、克雷伯菌屬、腸菌屬、沙雷菌屬引起的敗血癥。,.,【Adverse Reaction】 important,1、胃腸反應(yīng)：環(huán)丙、氧氟、培氟-易引起。2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性:興奮。表現(xiàn)頭痛、失眠、重者精神異常、抽搐、驚厥等。常見于用量過大、有精神病/癲癇病史、與茶堿類/NSAID合用 機(jī)制： Quinolones抑制GABA與受體結(jié)合。 Quinolones抑制茶堿類代謝。 NSAID使Quinolones對GABA抑制增強(qiáng),.,【Adverse Reaction】 important,3、皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng)： 28% (司氟、氟羅、洛美 最多見；莫西-無，左氧氟-極低)。 表現(xiàn)：皮疹、血管神經(jīng)性水腫、光照部位瘙癢、糜爛、皮膚脫落等，偶致過敏性休克。 機(jī)制：（1）過敏反應(yīng)； （2）光敏性與產(chǎn)生1O2有關(guān)。,.,【Adverse Reaction】,4. 心臟毒性：喹諾酮類藥物的心臟毒性主要表現(xiàn)為心律紊亂和QT間期延長。其發(fā)生頻率隨藥物品種不同而異，司帕沙星和格帕沙星對心臟毒性大于其他同類藥物,并有劑量依賴性。喹諾酮類藥物引起心臟毒性的機(jī)制尚不清楚。新藥的心臟毒性在臨床前均進(jìn)行嚴(yán)格的研究。,.,【Adverse Reaction】 important,5、軟骨損害： （1）幼齡動物負(fù)重關(guān)節(jié)軟骨損害。 （2）兒童用藥后出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛。 （培氟、氟羅-多見；諾氟、環(huán)丙-無）；6、跟腱炎、肝腎功異常,.,全球近20年撤出市場的喹諾酮類藥物,藥物 上市時(shí)間 上市國家 撤市原因替馬沙星 1992 美國 溶血性貧血、 低血糖、腎衰格帕沙星 1997 德國 Q-T間期延長曲伐沙星 1998 美國 肝臟毒性阿拉沙星 1998 美國 肝臟毒性加替沙星 1999 美國 血糖紊亂,.,【Caution】 important,不宜常規(guī)用于孕婦、授乳婦、18歲以下少年兒童禁用于精神病史/癲癇病史者、喹諾酮類過敏者慎與茶堿類、NSAID 合用 或 避免合用。與抗酸藥、含金屬離子藥物合用時(shí),須間隔2-4h用藥期間避免日照（環(huán)丙、氟羅、洛美、司氟-),.,四、常用氟喹諾酮類藥物的特點(diǎn)諾氟沙星(norfloxacin,氟哌酸,淋克星),第一個(gè)用于臨床的氟喹諾酮類藥；口服 F 較低，t1/2為3-4h；主用于敏感菌引起的腸道、泌尿道感染 和 淋病，外用可治療皮膚及眼部感染；對衣原體、支原體、軍團(tuán)菌、分枝桿菌無效。,.,環(huán)丙沙星(ciprofloxacin,環(huán)丙氟哌酸,悉得歡),體外抗菌活性最強(qiáng)（對G-菌）；對銅綠假、腸球菌、肺炎鏈球菌、葡球菌、軍團(tuán)菌、淋球菌 抗菌活性高；對氨基糖苷類/第3代頭孢耐藥菌仍敏感。對多數(shù)厭氧菌不敏感。,.,氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,奧氟星,泰利必妥),膽汁中濃度高(為血濃的7倍)，存在明顯的肝腸循環(huán)，消除半衰期達(dá)16小時(shí)，尿中原形70%；對結(jié)核桿菌、沙眼衣原體、部分厭氧菌 有效。 左氧氟沙星(levofloxacin，利復(fù)星)第三代中安全性、有效性最優(yōu)；抗菌活性是氧氟-2倍，對厭氧菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌 有較強(qiáng)殺滅作用，對MRSA 有活性,.,第2節(jié),磺胺類抗菌藥sulfonamides,.,一、概述,磺胺類藥物簡稱磺胺，是一類具有對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的藥物，也是第一類可有效治療全身性細(xì)菌感染的化學(xué)治療藥物。,.,【發(fā)展與應(yīng)用概況】,1907年，首先合成了一種橘紅色的 SN 偶氮染料“百浪多息(Prontosil)”；1932年，G·Dmagk 發(fā)現(xiàn)百浪多息對老鼠鏈球菌感染非常有效。1935年，Dmagk 公開發(fā)表了百浪多息的抗菌作用，并于1939年獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。對氨基苯磺酰胺是磺胺藥的基本結(jié)構(gòu)。,.,【發(fā)展與應(yīng)用概況】,1935年1943年，是SN發(fā)展的第一個(gè)興盛時(shí)期，大部分SN是在本時(shí)期合成，包括用于全身感染的、用于腸道感染的、和 外用 SN 。由于SN的優(yōu)點(diǎn)(抗菌譜廣、口服方便、對泌尿系感染、沙眼、鼠疫療效顯著、價(jià)廉等)，成為40年代 和 50年代初期 治療感染性疾病的主要藥物，尤其在一些發(fā)展中國家應(yīng)用更廣泛。,.,【發(fā)展與應(yīng)用概況】,1944 1954年，由于青霉素和其他抗生素相繼發(fā)現(xiàn)并用于臨床，使 SN 的發(fā)展進(jìn)入低潮，10年期間僅合成數(shù)種 SN 藥。直到1969年，SN 與 TMP 的協(xié)同作用被發(fā)現(xiàn) ，使 SN 又在臨床重新受到重視。近年,由于抗生素和喹諾酮類快速發(fā)展、SN的耐藥性和不良反應(yīng)，使SN的臨床應(yīng)用受到限制。,.,【化學(xué)與分類】,（一）化學(xué)： 苯環(huán), 對氨基苯磺酰胺 對位氨基, 磺酰胺,.,（二）藥物分類,1、根據(jù)臨床用途分類：(1) 全身性感染用藥（腸道易吸收類）(2) 腸道感染用藥（腸道難吸收類）： 柳氮磺胺吡啶（sulfalazine, SASP）(3) 局部感染用藥（外用類）： 磺胺醋酰（sulfacetamide, SA) 磺胺米?。╯ulfamylon, SML） 磺胺嘧啶銀（sulfadizine silver, SD-Ag）,.,（二）藥物分類,2、根據(jù)血漿t1/2將腸道易吸收類分為： 短效類(t1/224h): 磺胺多辛（SDM） 磺胺甲氧嘧啶（SMD）,.,【Antibacterial Spectrum】,抗菌譜：廣譜抑菌（多數(shù)G+、G-菌）敏感：A 組鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌、 淋球菌、 鼠疫桿菌（鏈霉素首選）次敏： G-桿菌：大腸、痢疾、變形、肺炎 、 布魯、流感、傷寒（SMZ）、 銅綠假單胞菌（SML、SD-Ag） 沙眼衣原體 瘧原蟲（SDM）無效：G+桿菌；立克次體、螺旋體、支原體,.,【Antibacterial Spectrum】,選擇性：SD腦膜炎球菌 SMZ傷寒、副傷寒 SDM瘧原蟲、麻風(fēng)、結(jié)核 SML、SD-Ag銅綠假單胞菌,.,【Mechanism of Action】 important,抑制細(xì)菌二氫蝶酸合酶，阻礙細(xì)菌二氫葉酸合成，使細(xì)菌核酸、蛋白質(zhì)合成障礙，抑制細(xì)菌生長繁殖。對磺胺敏感的細(xì)菌不能直接利用外源性葉酸，需利用自身代謝產(chǎn)物對氨苯甲酸（PABA）合成葉酸。,.,【Mechanism of Action】 important,SN與PABA結(jié)構(gòu)相似，可與PABA競爭二氫蝶酸合酶，阻止細(xì)菌 FH2 合成，從而發(fā)揮抑菌作用（慢效抑菌劑）。,SN,PABA,., 作用機(jī)制 ,谷氨酸 食物葉酸 + 二氫蝶酸合酶 二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶 二氫葉酸 四氫葉酸 +對氨苯甲酸 一碳單位 (PABA) 核酸合成,()磺 胺砜 類對氨水楊酸,()甲氧芐啶甲氨蝶呤乙胺嘧啶,.,SN 與 PABA,化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，相互競爭二氫蝶酸合酶；注意：PABA與酶的親和力比SN強(qiáng)數(shù)千倍（5000-25000倍），使用 SN 應(yīng)首劑加倍；膿液及壞死組織中含有大量PABA；普魯卡因在體內(nèi)水解產(chǎn)生PABA，SN作用。,.,【Resistance】,機(jī)制： 1.細(xì)菌合成 PABA 增加； 2.細(xì)菌二氫蝶酸合酶結(jié)構(gòu)改變； 3.細(xì)菌細(xì)胞膜通透性； 4.細(xì)菌改變代謝途徑，直接利用外源性葉酸；特點(diǎn)： 1.耐藥性一旦產(chǎn)生，通常為永久性，不可逆； 2.各磺胺藥之間有交叉耐藥。,.,【Pharmacokinetics】,1.吸收：腸道易吸收的SN主要在胃和小腸吸收>90%2.分布：廣泛，血漿蛋白結(jié)合率為25%-95%，結(jié)合率低的SN易通過血腦屏障，如 SD；3.代謝：主要在肝乙?；?與葡糖醛酸結(jié)合而失活； SASP在腸道水解,使對位氨基游離而發(fā)揮作用。4.排泄：主要腎排,原形、乙?；铩⑵咸侨┧峤Y(jié)合物形式，SN 及乙?；镌趬A性尿液中溶解度。,.,【Clinical Uses】,1、流腦 首選磺胺嘧啶(SD) ，大劑量青霉素 次選氯霉素、第二、三代頭孢菌素2、呼吸道感染 選用中、短效 如SD，SMZ+TMP3、尿路感染 SIZ，SMZ+TMP,.,【Clinical Uses】,4、腸道感染 潰瘍性結(jié)腸炎SASP 腸炎、菌痢SMZ+TMP 傷寒SMZ+TMP5、外用（1）創(chuàng)面感染（化膿、綠膿）、燒傷 SML，SD-Ag（后者強(qiáng)、刺激性小、 兼有收斂作用） （2） 眼部感染 SA6、瘧疾預(yù)防 SDM（防瘧片2號：SDM+乙胺嘧啶）,.,【Adverse Reaction & Caution】,1.泌尿系損害：最主要，SD，SMZ 易引起。 注意： 適當(dāng)增加飲水量同服等量 NaHCO3； 連用1w 者需定期查尿； 腎功減退者禁用。2.過敏反應(yīng)：藥熱、皮疹、多形紅斑/剝脫性皮炎 注意： 對 SN 過敏者禁用； 各 SN 之間有交叉過敏。,important,.,【Adverse Reaction & Caution】,3.骨髓抑制：久用抑制骨髓造血白細(xì)胞、血小板減少，甚至再障致死。 注意：應(yīng)定期查血。4.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭暈、頭痛、乏力、失眠等。 注意：用藥期間不宜從事高空作業(yè)/駕駛。 important,.,【Adverse Reaction & Caution】,5.其他：胃腸反應(yīng)、肝損害：惡心、嘔吐、上腹不適、食欲，急性肝壞死。 注意： 飯后服用或同服 NaHCO3; 肝功能者禁用。早產(chǎn)兒、新生兒黃疸、核黃疸：SN 與血漿蛋白結(jié)合，置換膽紅素血游離膽紅素。 注意：早產(chǎn)兒、新生兒、孕婦、哺乳期禁用 important,.,成人應(yīng)用磺胺藥能否引起黃疸？,早產(chǎn)兒、新生兒肝功能發(fā)育不全，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶不足，血中游離膽紅素主要與血漿蛋白結(jié)合形成復(fù)合物；SN 可與膽紅素競爭血漿蛋白，置換膽紅素，使血中游離膽紅素濃度，引起黃疸、核黃疸。,.,【Drugs Interaction】,與磺酰脲類、香豆素類、甲氨蝶呤競爭血漿蛋白，使這些藥物血濃,作用和毒性普魯卡因水解產(chǎn)生PABA，使SN的作用。,.,二、常用磺胺類藥物,磺胺嘧啶（sulfadizine, SD）磺胺甲惡唑（sulfamethoxazole, SMZ）柳氮磺吡啶（sulfasalazine, SASP）,.,磺胺甲惡唑（sulfamethoxazole,SMZ,新諾明）,腦脊液中濃度<SD，但仍可用于預(yù)防流腦。主要與TMP合用，組成復(fù)方新諾明，用于敏感菌引起的全身感染。,.,磺胺嘧啶（sulfadizine, SD）,血漿蛋白結(jié)合率低（45%），腦脊液中濃度高(為血濃的80%）；首選用于流腦的預(yù)防、普通流腦的治療、與乙胺嘧啶合用治療弓形蟲病。,.,柳氮磺吡啶（sulfasalazine, SASP）,PO很少吸收，本身無抗菌活性；SASP在腸道堿性和微生物作用下，分解出磺胺吡啶和5-氨基水楊酸，前者抗菌活性弱，后者抗炎、免疫抑制。PO或灌腸用于潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎；目前也用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。,.,第3節(jié) 其他合成類抗菌藥,甲氧芐啶(trimethoprim,TMP)硝基呋喃類(nitrofurans)硝基咪唑類(nitronidazoles),.,一、甲氧芐啶(trimethoprin, TMP),抗菌譜：與磺胺相似，作用較強(qiáng)； 動力學(xué)該品口服吸收完全，F(xiàn):90%以上，廣泛地分布于全身的組織和體液中，可穿過血腦屏障。在腦膜炎癥時(shí)腦脊液藥物濃度可達(dá)血液濃度的50%-100%，胎兒循環(huán)血藥濃度與母體血濃度相近，主要經(jīng)腎排泄，24h尿中排出量為給藥量的40%-60%基本原形排出。t1/2為8-10h。,.,甲氧芐啶,機(jī) 制：抑制二氫葉酸還原酶,與SN合用協(xié)同增效；應(yīng) 用：單用易耐藥，與SN合用治療敏感菌所致 呼吸道、泌尿道感染、流腦、傷寒。不良反應(yīng)：(1)大劑量久用可致葉酸缺乏癥，巨幼紅細(xì)胞貧血；(2)動物實(shí)驗(yàn)可致畸（鼠）、孕婦禁用。,.,復(fù)方新諾明(SMZco,百炎凈) important,SMZ和TMP按5:1比例制成復(fù)方新諾明。SMZco組成的藥理學(xué)基礎(chǔ)： (1)二者藥動學(xué)相近（t1/2約11h)； (2)二者合用雙重阻斷細(xì)菌四氫葉酸合成： (SMZ抑制二氫蝶酸合酶,TMP抑制二氫葉酸還原酶) (3)二者合用抗菌活性數(shù)倍-數(shù)十倍，甚至殺菌，且抗菌譜擴(kuò)大，并耐藥性的產(chǎn)生。,.,二、硝基呋喃類(nitrofurans),抑制/殺滅多數(shù)G+、G-,綠膿、變形不敏感，耐藥性慢呋喃妥因(呋喃坦啶，nitrofurantoin） 尿中濃度高,用于尿路感染，酸性環(huán)境中作用。呋喃唑酮(痢特靈，furazolidone） 口服難吸收，用于腸炎、菌痢、消化性潰瘍。呋喃西林(furacillin） 內(nèi)服毒性大,僅外用:燒傷濕敷創(chuàng)面，中耳炎、鼻炎，皮膚感染。,.,三、硝基咪唑類(nitronidazoles),甲硝唑(metronidazole,滅滴靈)替硝唑(tinidazole)，尼莫唑(nimorazole)用于： 厭氧菌感染(對需氧菌無效)； 滴蟲?。ㄊ走x）； 阿米巴?。ㄊ走x）； 賈第鞭毛蟲?。ǒ熜ё詈茫?（見抗阿米巴病藥與抗滴蟲病藥章）,.,思考題,氟喹諾酮類的抗菌譜、機(jī)制、應(yīng)用、不良反應(yīng)、用藥注意；常用藥物的主要特點(diǎn)。磺胺藥的抗菌機(jī)制、不良反應(yīng)與用藥注意、各種常用磺胺藥的應(yīng)用。復(fù)方新諾明組成的藥理學(xué)基礎(chǔ)。硝基呋喃類 和 甲硝唑的應(yīng)用。,.,.,謝謝！,