今非昔比類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療的變遷

EULAR/ACR2009標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有原因的關(guān)節(jié)炎沒(méi)有原因的關(guān)節(jié)炎=1常規(guī)常規(guī)X線(xiàn)檢查有典型線(xiàn)檢查有典型RA侵蝕侵蝕即可診斷即可診斷RA 常規(guī)常規(guī)X線(xiàn)檢查沒(méi)有有典型線(xiàn)檢查沒(méi)有有典型RA侵蝕侵蝕進(jìn)行進(jìn)行RA評(píng)估系統(tǒng)評(píng)估系統(tǒng)受累關(guān)節(jié)數(shù) (0-5) 1 中大關(guān)節(jié)0 2-10 中大關(guān)節(jié)1 1-3 小關(guān)節(jié)2 4-10 小關(guān)節(jié)3 10 至少一個(gè)為小關(guān)節(jié)5血清學(xué)抗體檢測(cè) (0-3) RF或抗CCP均陰性0 RF或抗CCP至少一項(xiàng)低滴度陽(yáng)性2 RF或抗CCP至少一項(xiàng)高滴度陽(yáng)性3滑膜炎持續(xù)時(shí)間 (0-1) 6周0 6周1急性期反應(yīng)物 (0-1) CRP或ESR均正常 06分或以上分或以上肯定肯定RA診斷診斷ACR/EULAR2009年年RA診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)2010 ACR/EULAR RA分類(lèi)流程圖分類(lèi)流程圖關(guān)節(jié)腫脹關(guān)節(jié)腫脹11個(gè)個(gè)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎應(yīng)用應(yīng)用RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)目前不能分類(lèi)為目前不能分類(lèi)為RA常規(guī)常規(guī)X線(xiàn)檢查有線(xiàn)檢查有典型典型RA侵蝕侵蝕可用其他病解釋可用其他病解釋目前不能分類(lèi)為目前不能分類(lèi)為RA否否是是否否否否是是是是2009RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)同ACR87標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別 排除其它疾病為前提 常規(guī)常規(guī)X線(xiàn)檢查有典型線(xiàn)檢查有典型RA侵蝕直接診斷侵蝕直接診斷RA 強(qiáng)調(diào)抗CCP抗體和RF 增加了CRP和ESR 廢除了晨僵、皮下結(jié)節(jié)和對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)炎 不再把“持續(xù)6周”作為必要條件1996年年2002年年HCQSSZMTXAzaD-pen GoldHCQSSZMTXAzaD-penGoldLeflumomideEtanerceptInfliximabMinocylineCyclosporineImmunoadsorptionArthritis Rheum 2002,46: 328-346; 2008, 59:762-784改善病情藥物（改善病情藥物（DMARD）ACR的的RA治療指南治療指南/推薦的比較推薦的比較2008年年HCQSSZMTXLEFMinocyclineBiologics Abatacept Adalimumab Etanercept Infliximab Rituximab若干新的DMARDS 中國(guó)傳統(tǒng)特色帕夫林 中國(guó)率先上市艾拉莫德 南美蘆薈提取物雙醋瑞茵-D-Glucopyranoside,5,6-(benzoyloxy) methyl .tdtrahydro-5-hydroxy-2-methyl-2,5-methano-1H-3,4-dioxacyclobutacdpetalen-1a(2H)-yl,laR-(1a,2,3a,5a,5a,5b)- OOOHOHOHCH2OHCH3OHOHOCCOOCH3H芍藥苷結(jié)構(gòu)式l 天然成分清楚：由芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷，苯甲酰芍藥苷等5種單體組成。帕夫林作用于源頭的風(fēng)濕免疫性疾病的基礎(chǔ)用藥帕夫林作用于源頭的風(fēng)濕免疫性疾病的基礎(chǔ)用藥國(guó)家西藥國(guó)家西藥IIII類(lèi)新藥類(lèi)新藥-帕夫林帕夫林致敏（致敏（上上 游游）CD4CTL自身自身抗體抗體直接殺傷直接殺傷炎癥炎癥因因子子TGP效應(yīng)（效應(yīng)（下游下游）增殖分化（增殖分化（中中 游游）抗原抗原CD4CTL免疫抑制劑免疫抑制劑免疫抑制劑免疫抑制劑生物制劑生物制劑生物制劑生物制劑白芍總苷作用機(jī)制白芍總苷作用機(jī)制抑制抗原遞呈抑制抗原遞呈作用于免疫應(yīng)答上游，抑制抗原遞呈，從而降低淋巴細(xì)胞的過(guò)度增殖分化作用于免疫應(yīng)答上游，抑制抗原遞呈，從而降低淋巴細(xì)胞的過(guò)度增殖分化TGP抑制DC成熟的模型示意圖1 Z. Zhou et al. International Immunopharma cology 14 (2012) 275282TGPTGP抑制抑制DCDC成熟，進(jìn)而抑制免疫介導(dǎo)的炎癥成熟，進(jìn)而抑制免疫介導(dǎo)的炎癥Z. Zhou et al. International Immunopharmacology 14 (2012) 275282Ying et al. Arch Med Sci 2011; 7, 4: 604-612白芍總苷保肝作用白芍總苷保肝作用lTGPTGP能抑制能抑制CClCCl4 4誘導(dǎo)肝損傷大鼠誘導(dǎo)肝損傷大鼠ALTALT升高升高lTGPTGP抑制抑制TNF-TNF-,iNOS,iNOS上升；上升； 使使HO-1HO-1的表達(dá)進(jìn)一步升高。的表達(dá)進(jìn)一步升高。白芍總苷能保護(hù)白芍總苷能保護(hù)CClCCl4 4誘導(dǎo)的氧化損傷，機(jī)制可能是通過(guò)增加誘導(dǎo)的氧化損傷，機(jī)制可能是通過(guò)增加HO-1HO-1的表達(dá)和抑制促炎因子的表達(dá)。的表達(dá)和抑制促炎因子的表達(dá)。lTGP組BMD值明顯高于AIA組lTGPTGP能抑制能抑制抗原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎（抗原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎（AIAAIA）關(guān)節(jié)旁關(guān)節(jié)旁骨質(zhì)疏松和防止軟骨下骨質(zhì)破壞的發(fā)生骨質(zhì)疏松和防止軟骨下骨質(zhì)破壞的發(fā)生 Wei et al. BMC Complementary and Alternative Medicine 2013, 13:186lTGPTGP通過(guò)抑制通過(guò)抑制RANKLRANKL的表達(dá)，改變的表達(dá)，改變RANKL/OPGRANKL/OPG（核因子（核因子kBkB活化因子受體配體活化因子受體配體/ /護(hù)骨素護(hù)骨素 ）比）比值，從而抑制關(guān)節(jié)旁骨質(zhì)疏松。值，從而抑制關(guān)節(jié)旁骨質(zhì)疏松。lTGP組RANKL/OPG比值低于AIA組白芍總苷風(fēng)濕疾病動(dòng)物模型研究白芍總苷風(fēng)濕疾病動(dòng)物模型研究關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎lTGPTGP與與MTXMTX聯(lián)合應(yīng)用能較好地緩解聯(lián)合應(yīng)用能較好地緩解JIAJIA患者的關(guān)節(jié)癥狀患者的關(guān)節(jié)癥狀, , 縮短患者癥狀改善的時(shí)間縮短患者癥狀改善的時(shí)間TGPTGP可應(yīng)用于特殊人群：可應(yīng)用于特殊人群：JIAJIA 帕夫林寫(xiě)入帕夫林寫(xiě)入兒童風(fēng)濕病診斷及治療專(zhuān)家共識(shí)一兒童風(fēng)濕病診斷及治療專(zhuān)家共識(shí)一曹蘭芳，趙瑜，顧越英，等. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2006年2月第10卷第2期.lTGPTGP治療治療UAUA療效與療效與MTXMTX相當(dāng)相當(dāng)24周后兩組療效比較備注：兩組均口服醋氯芬酸腸溶片100mg, bid不良反應(yīng)不良反應(yīng)TGPTGP(20%)(20%)MTXMTX(66%)(66%)腹瀉腹瀉6 6- -肝損肝損1 16 6腎損腎損1 12 2白細(xì)胞減少白細(xì)胞減少- -1010脫發(fā)脫發(fā)- -1515lTGPTGP較較MTXMTX不良反應(yīng)少不良反應(yīng)少李燕，于學(xué)軍，胡俊平，等. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012年第39卷第3期 TGP早期應(yīng)用延緩病程進(jìn)展早期應(yīng)用延緩病程進(jìn)展P0.05P0.05P0.05nMTX+LEF+TGP 33例nMTX+LEF 31例l聯(lián)用聯(lián)用TGPTGP治療治療活動(dòng)期活動(dòng)期RARA，提高療效提高療效治療治療12周后周后ACR緩解率緩解率王妤，李軍霞，李小峰. 中國(guó)醫(yī)療前言，2011年10月第6卷第19期.活動(dòng)期聯(lián)合用藥，協(xié)同增效活動(dòng)期聯(lián)合用藥，協(xié)同增效TGP可以降低MTX聯(lián)合LEF治療中重度RA所致的肝功能異常的發(fā)生率，同時(shí)降低肝損程度肝損程度（ULN）肝酶升高的比率1.9%10.1%2.9%12.4%12.4%4.8%24周兩組肝功異常發(fā)生率Z. Chen et al. International Immunopharmacology . 2013,15:474477.李志軍,徐亮，李向培，等. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2013年3月第17卷第3期.發(fā)生率從34.83%降到9.52%肝損程度明顯降低活動(dòng)期聯(lián)合用藥，降低肝損活動(dòng)期聯(lián)合用藥，降低肝損1 1 獨(dú)特的作用機(jī)制：帕夫林作用于抗原遞呈階段。獨(dú)特的作用機(jī)制：帕夫林作用于抗原遞呈階段。2 2 應(yīng)用于多種風(fēng)濕疾?。簯?yīng)用于多種風(fēng)濕疾?。篟ARA、ASAS、SLESLE、SSSS、3 3 應(yīng)用于風(fēng)濕疾病的不同時(shí)期：應(yīng)用于風(fēng)濕疾病的不同時(shí)期： 早早 期期 活動(dòng)期活動(dòng)期 維持期維持期應(yīng)用于風(fēng)濕疾病的不同人群：應(yīng)用于風(fēng)濕疾病的不同人群： 兒童、女性、老人、肝功不良兒童、女性、老人、肝功不良帕夫林帕夫林- -作用于作用于源頭源頭的風(fēng)濕免疫性疾病的的風(fēng)濕免疫性疾病的基礎(chǔ)基礎(chǔ)用藥用藥1234IL-1抑制劑雙醋瑞茵抑制劑雙醋瑞茵雙醋瑞因抑制細(xì)胞因子：IL-1、IL-6和 TNF- Pelletier JM et al, J Rheum1998；25：753-62抑制NO和iNOS的過(guò)度合成 Pelletier JP, et al . Clin Exp Rheumatol. 2003 ;21(2):171-7抑制金屬蛋白酶MMP Tamura et al, J Osteoarthritis Cartilage 2001;9:257-63促合成因子(TGF- )增加 Felisaz N et al, Osteoarthritis Cartilage 1999;7(3):255-67安必丁治療骨關(guān)節(jié)炎的安必丁治療骨關(guān)節(jié)炎的meta分析分析 A Meta-analysis of Controlled Clinical Studies With Diacerein in the Treatment of OsteoarthritisBurkhard F. Leeb雙醋瑞因艾拉莫德治療RA的作用機(jī)制：免疫調(diào)節(jié)作用：抑制NF-B的表達(dá)抑制炎癥因子的產(chǎn)生：IL-1，IL-6, IL-17,TNF etc. 抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白 獨(dú)特的骨保護(hù)作用：促進(jìn)成骨細(xì)胞分化:目前發(fā)現(xiàn)的唯一促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的DMARD抑制破骨細(xì)胞生成 抑制金屬蛋白酶MMP-1，MMP-3 ，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨艾拉莫德結(jié)構(gòu)式OOOHNSO2CH3NHCHO艾拉莫德治療艾拉莫德治療RARA機(jī)制及其獨(dú)特性機(jī)制及其獨(dú)特性免疫調(diào)節(jié)作用：免疫調(diào)節(jié)作用：抑制抑制NF-NF-B B的活性的活性抑制炎癥因子的產(chǎn)生：抑制炎癥因子的產(chǎn)生：IL-1IL-1，IL-6, IL-6, IL-17,TNF etc. IL-17,TNF etc. 抑制抑制B B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白獨(dú)特的骨保護(hù)作用：獨(dú)特的骨保護(hù)作用： 抑制破骨細(xì)胞生成、抑制抑制破骨細(xì)胞生成、抑制RANKLRANKL通路通路抑制金屬蛋白酶抑制金屬蛋白酶MMP-1MMP-1，MMP-3 MMP-3 ，保，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨護(hù)關(guān)節(jié)軟骨 促進(jìn)成骨細(xì)胞分化促進(jìn)成骨細(xì)胞分化: :目前發(fā)現(xiàn)的唯一目前發(fā)現(xiàn)的唯一促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的DMARDDMARD艾得辛不同于其他艾得辛不同于其他DAMRDDAMRD在在FLSFLS中，艾拉莫德選擇抑制中，艾拉莫德選擇抑制IL-17IL-17信信號(hào)，而號(hào)，而MTXMTX則選擇抑制則選擇抑制IFN-IFN-信號(hào)；信號(hào)；對(duì)于淋巴細(xì)胞，艾拉莫德主要抑制對(duì)于淋巴細(xì)胞，艾拉莫德主要抑制B B細(xì)胞，而細(xì)胞，而MTXMTX主要抑制主要抑制T T細(xì)胞；細(xì)胞；對(duì)于骨細(xì)胞，二者均抑制破骨細(xì)胞對(duì)于骨細(xì)胞，二者均抑制破骨細(xì)胞（艾拉莫德不抑制破骨細(xì)胞增殖，（艾拉莫德不抑制破骨細(xì)胞增殖，MTXMTX抑制增殖）；艾拉莫德可促進(jìn)成抑制增殖）；艾拉莫德可促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，骨細(xì)胞分化，MTXMTX則無(wú)此作用則無(wú)此作用 Medical Affairs益賽普益賽普25mg x2/周，迅速控制炎癥周，迅速控制炎癥胡大偉，鮑春德，陳順樂(lè)等. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2005,11:664-668周ACR 20ACR 20ACR 70ACR 700 020204040606080802 28 8161624242424* * * * * * *達(dá)標(biāo)患者百分比4 412122020* * P0.05MTX (N=120)益賽普)MTX (N=120)益賽普 (N=118休息痛握力腫脹關(guān)節(jié)數(shù)晨僵壓痛關(guān)節(jié)數(shù)指標(biāo)改善百分比胡大偉，鮑春德，陳順樂(lè)等. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2005,11:664-668 使用類(lèi)克使用類(lèi)克，防止殘疾！，防止殘疾！全面緩解關(guān)節(jié)炎癥全面緩解關(guān)節(jié)炎癥快速顯著改善臨床癥狀體征快速顯著改善臨床癥狀體征1抑制影像學(xué)進(jìn)展抑制影像學(xué)進(jìn)展2改善身體機(jī)能改善身體機(jī)能3,4強(qiáng)效改善系統(tǒng)表現(xiàn)強(qiáng)效改善系統(tǒng)表現(xiàn)急性期反應(yīng)物恢復(fù)正常水平急性期反應(yīng)物恢復(fù)正常水平4,5顯著升高血紅蛋白水平顯著升高血紅蛋白水平4,5,6改善長(zhǎng)期生活質(zhì)量改善長(zhǎng)期生活質(zhì)量5,6雅美雅美羅羅l關(guān)節(jié)腫脹和壓痛l腱鞘炎/滑囊炎l骨及軟骨破壞l關(guān)節(jié)畸形l運(yùn)動(dòng)范圍受限等關(guān)節(jié)炎癥關(guān)節(jié)炎癥系統(tǒng)性表現(xiàn)系統(tǒng)性表現(xiàn)l乏力l貧血l骨質(zhì)疏松l心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加l惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加Yazici Y et. al, Ann Rheum Dis 2012;71:198205Fleischmann RM et. al, J Rheumatol 2013;40:11326;Smolen JS, et al. Lancet 2008; 371:987997Genovese MC, et al. Arthritis Rheum 2008; 58:29682980.Nishimoto N et. al, Ann Rheum Dis 2009;68:15801584Nishimoto N et. al, Mod Rheumatol 2010;20:222232.謝謝 謝謝!