5第五章 主要組織相容性抗原.ppt

第五章第五章 主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原將來自一個個體的細胞、組織或器官移植于另一個個體的過程稱為組織或器官移植。供者（供者（donordonor）：）：提供移植物（graft,transpant）的個體受者（受者（recipientrecipient）：）：接受移植物者。Transplantation（移植）（移植）自體移植同種同型移植同種異型移植異種移植器官和組織移植的一般規(guī)律器官和組織移植的一般規(guī)律無血緣關(guān)系成員之間的組織或器官移植（同種異型移植，無血緣關(guān)系成員之間的組織或器官移植（同種異型移植，allotransplantationallotransplantation）一般難以成功。）一般難以成功。來自他人的植皮通常在兩周之內(nèi)既被排斥而脫落。此后如果再次移來自他人的植皮通常在兩周之內(nèi)既被排斥而脫落。此后如果再次移植同一供者的皮膚，被排斥速度明顯加快（記憶特性）。植同一供者的皮膚，被排斥速度明顯加快（記憶特性）。宿主和供者之間的血緣關(guān)系越近，移植物被排斥的可能性越小。宿主和供者之間的血緣關(guān)系越近，移植物被排斥的可能性越小。自體移植物（自體移植物（autograftautograft）成活率可達）成活率可達100%100%。遺傳基因相同的成員。遺傳基因相同的成員（如同卵雙胞胎或者同一種純系動物）之間也能夠互相接受移植物。（如同卵雙胞胎或者同一種純系動物）之間也能夠互相接受移植物。 首次植皮第5天 首次植皮第12天 再次植皮第5天組織相容性受遺傳基因控制；組織相容性基因（MHC）為多態(tài)性基因，其所編碼的同種異型抗原（主要組織相容性抗原）誘導(dǎo)移植排斥反應(yīng)；關(guān)于MHC基因及其編碼分子的研究揭開了免疫應(yīng)答理論的新篇章?；緝?nèi)容v概述概述vMHC復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)vMHC復(fù)合體的遺傳特點復(fù)合體的遺傳特點vMHC分子結(jié)構(gòu)及其分布分子結(jié)構(gòu)及其分布vMHC分子與抗原肽的相互作用分子與抗原肽的相互作用vMHC的生物學(xué)功能的生物學(xué)功能vMHC與醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)一、 概述v20世紀40年代已發(fā)現(xiàn)，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個基因決定。v代表個體特異性的同種抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原。v機體參與排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)很多，其中能引起強而迅速排斥反應(yīng)的抗原被稱為主要組織相容性抗原（MHC分子）。基本概念：vMHC：是脊椎動物某一染色體上編碼主要組織：是脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制免疫細胞間相互識別、調(diào)節(jié)相容性抗原、控制免疫細胞間相互識別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群v小鼠的MHC：H-2v人的MHC：HLAv概念區(qū)分： MHC、H-2復(fù)合體、HLA復(fù)合體-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原小鼠的MHC：H-2復(fù)合體v位于小鼠的第17對染色體v由類、類、類基因組成v類和類基因參與免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控v類基因編碼補體成分和炎癥相關(guān)的免疫分子v通常所說為MHC類和MHC類基因人的MHC：HLA復(fù)合體vHLA（human leukocyte antigen) : 最初在人的白細胞上發(fā)現(xiàn)的vHLA：即人類白細胞抗原即人類白細胞抗原，是人的是人的MHC，位，位于第于第6號染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因號染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控群，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控 vHLA基因復(fù)合體位于人6p21.31v由HLA 類、類、類基因組成vHLA-I類基因集中在遠離著絲點的一端，包括B、C、A三個座位（經(jīng)典基因）vHLAII類基因在復(fù)合體中位于近著絲點一端，由DP、DQ、DR三個亞區(qū)組成vHLA類基因包括編碼補體成分的基因和炎癥相關(guān)基因二、HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)（一）HLA 類基因v經(jīng)典的HLA 類基因：HLA-A、HLA-B、HLA-C三個基因座位，參與內(nèi)源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控v非經(jīng)典的HLA 類基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，參與免疫調(diào)控vMHC 類鏈相關(guān)基因（MIC）：功能基因和假基因（二） HLA II類基因v經(jīng)典的HLA II類基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亞區(qū)，參與外源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控v抗原加工相關(guān)基因： HLA-DM：HLA-DMA/DMB-正調(diào)作用 HLA-DO：HLA-DOA/DOB-負調(diào)作用 TAP基因 LMP基因參與內(nèi)源性抗原的加工參與內(nèi)源性抗原的加工vTAP（transporter associated with antigen processing)：編碼抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體，參與內(nèi)源性抗原加工中抗原肽的轉(zhuǎn)運vLMP（low molecular weight peptide)：編碼蛋白酶LMP2和LMP7，是免疫蛋白酶體的組成成分，參與內(nèi)源性抗原的加工（三） HLA 類基因v中央?yún)^(qū)基因：位于HLA 類和 類基因之間v補體基因和炎癥相關(guān)基因三、HLA復(fù)合體的遺傳特征v從遺傳水平上調(diào)控免疫應(yīng)答功能v單元型遺傳單元型遺傳v共顯性遺傳共顯性遺傳v多態(tài)性多態(tài)性v連鎖不平衡連鎖不平衡單元型遺傳（單元型遺傳（haplotypes)v單元型：緊密連鎖在一條染色體上的HLA各位點的基因組合。vHLA單元型作為一個單位遺傳給下一代。v基因型：HLA基因在體細胞兩條染色體上的組合。vHLA 單元型終生不變，可作為個體的遺傳標志共顯性遺傳共顯性遺傳vHLA基因均為顯性基因，都能編碼相應(yīng)的分子v位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因稱為等位基因。v每對等位基因都能轉(zhuǎn)錄、翻譯成抗原，共同表達于細胞膜上多態(tài)性現(xiàn)象（多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism）v多態(tài)性：是指在一隨機婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼兩種以上的產(chǎn)物。v一般認為，HLA復(fù)合體通過基因突變、基因重組、基因轉(zhuǎn)換等機制可導(dǎo)致其基因結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，這是HLA多態(tài)性產(chǎn)生的基礎(chǔ)。連鎖不平衡（連鎖不平衡（linkage disequilibrium) v由于HLA復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機組合構(gòu)成單元型，則某一單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元各基因頻率的乘積。v某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/四、HLA分子的結(jié)構(gòu)及其分布vHLA 類分子類分子vHLA 類分子類分子（一）（一）HLA 類分子類分子vHLA-I類分子由類分子由鏈和鏈和2m非共價結(jié)合組成非共價結(jié)合組成v分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)v鏈的胞外區(qū)有鏈的胞外區(qū)有1 、2、3三個結(jié)構(gòu)域三個結(jié)構(gòu)域v1 和和2組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）v3和和2m組成免疫球蛋白樣區(qū)組成免疫球蛋白樣區(qū)v3和和T細胞表面的細胞表面的CD8分子結(jié)合分子結(jié)合抗原結(jié)合槽抗原結(jié)合槽（antigen binding cleft) v由由11和和22結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)v結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給CD8CD8+ +T T細胞細胞v由由2 2個個螺旋和螺旋和8 8個個片層組成片層組成v兩端呈封閉狀態(tài)兩端呈封閉狀態(tài)v容納容納8 81111個氨基酸殘基組成的抗原肽個氨基酸殘基組成的抗原肽分布特點分布特點：v膜型：膜型：廣泛分布于各組織有核細胞及血小板和網(wǎng)織紅細胞的表面，但在神經(jīng)細胞、成熟的紅細胞和滋養(yǎng)層細胞表面沒有表達v可溶性形式：可溶性形式：血清、尿液等（二）（二）HLA 類分子類分子vHLA-IIHLA-II類分子由類分子由鏈和鏈和鏈組成的異源二聚體鏈組成的異源二聚體（糖蛋白）（糖蛋白）v分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)v胞外區(qū)各有兩個結(jié)構(gòu)域（胞外區(qū)各有兩個結(jié)構(gòu)域（1 /21 /2、1 /21 /2）v1 1 和和11組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）v22和和22組成免疫球蛋白樣區(qū)組成免疫球蛋白樣區(qū)v22和和T T細胞表面的細胞表面的CD4CD4分子結(jié)合分子結(jié)合抗原結(jié)合槽（抗原結(jié)合槽（antigen binding cleft)v1 1 和和11結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)v結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給CD4CD4+ +T T細胞細胞v由由2 2個個螺旋和螺旋和8 8個個片層組成片層組成v兩端呈開放結(jié)構(gòu)兩端呈開放結(jié)構(gòu)v容納容納10103030個氨基酸殘基組成的多肽個氨基酸殘基組成的多肽分布特點分布特點：v主要分布于主要分布于APC細胞、胸腺上皮細胞和活化細胞、胸腺上皮細胞和活化的的T細胞表面細胞表面HLA I 和HLAII類分子結(jié)構(gòu)比較v肽鏈v結(jié)構(gòu)域v抗原結(jié)合槽v與T細胞CD分子結(jié)合v遞呈抗原v分布五、五、HLA分子與抗原肽的相互作用分子與抗原肽的相互作用vHLA分子結(jié)構(gòu)上的差異主要集中于分子結(jié)構(gòu)上的差異主要集中于MHC分子分子的肽結(jié)合槽的肽結(jié)合槽v特定的特定的HLA分子可結(jié)合數(shù)種、數(shù)十種或更多分子可結(jié)合數(shù)種、數(shù)十種或更多的不同抗原肽的不同抗原肽v錨定位：抗原肽上能和錨定位：抗原肽上能和HLA分子抗原結(jié)合槽分子抗原結(jié)合槽相互作用的特定位點相互作用的特定位點v錨定殘基錨定殘基抗原肽與抗原肽與HLA分子相互作用的共同基序分子相互作用的共同基序v錨定殘基相同的抗原肽可以與同一種錨定殘基相同的抗原肽可以與同一種HLA分分子結(jié)合子結(jié)合v共同基序：一種共同基序：一種HLA分子所能結(jié)合的不同抗分子所能結(jié)合的不同抗原肽帶有相同或相似的錨定位或錨定殘基原肽帶有相同或相似的錨定位或錨定殘基v一種型別的一種型別的HLA分子可以結(jié)合多種不同特異分子可以結(jié)合多種不同特異性的抗原肽性的抗原肽HLA分子與抗原肽相互作用的特點分子與抗原肽相互作用的特點vMHC限制性：限制性：T細胞只能識別由細胞只能識別由MHC分子結(jié)分子結(jié)合、遞呈的抗原肽合、遞呈的抗原肽vHLA分子與抗原肽的結(jié)合是選擇性的、低特分子與抗原肽的結(jié)合是選擇性的、低特異性的異性的六、六、MHC的生物學(xué)功能的生物學(xué)功能v加工、遞呈抗原加工、遞呈抗原v啟動、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答啟動、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答v誘導(dǎo)誘導(dǎo)T細胞的成熟細胞的成熟-功能性功能性T細胞庫的形成細胞庫的形成（T細胞在胸腺內(nèi)的分化成熟）細胞在胸腺內(nèi)的分化成熟）v誘導(dǎo)同種免疫誘導(dǎo)同種免疫一、對蛋白質(zhì)抗原的處理與加工一、對蛋白質(zhì)抗原的處理與加工vHLA-IHLA-I類分子：內(nèi)源性抗原的遞呈分子類分子：內(nèi)源性抗原的遞呈分子vHLA-IIHLA-II類分子：外源性抗原的遞呈分子類分子：外源性抗原的遞呈分子二、啟動、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答二、啟動、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答1.1.形成形成MHC-MHC-抗原肽抗原肽-TCR-TCR復(fù)合物，啟動免疫應(yīng)答復(fù)合物，啟動免疫應(yīng)答v在在TCRTCR特異性識別特異性識別APCAPC所提呈的抗原肽過程中，所提呈的抗原肽過程中，必須同時識別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的必須同時識別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHCMHC分子，分子，才能產(chǎn)生才能產(chǎn)生T T細胞激活的第一信號細胞激活的第一信號2. MHC2. MHC限制性限制性：免疫細胞間相互作用時，除細：免疫細胞間相互作用時，除細胞受體識別相應(yīng)抗原決定簇外，細胞間還必胞受體識別相應(yīng)抗原決定簇外，細胞間還必須識別相應(yīng)的須識別相應(yīng)的MHCMHC分子分子3. MHC3. MHC分子是分子是T T細胞活化的協(xié)同刺激分子細胞活化的協(xié)同刺激分子vCD4-MHCIICD4-MHCIIvCD8-MHCICD8-MHCIv4.4.調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答強弱調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答強弱v三、參與三、參與T T細胞的分化細胞的分化(T(T在胸腺內(nèi)的選擇在胸腺內(nèi)的選擇) )v四、誘導(dǎo)同種免疫應(yīng)答四、誘導(dǎo)同種免疫應(yīng)答NK細胞的殺傷機制vADCCvKAR、KIR七、 HLA與臨床醫(yī)學(xué)vHLA與器官移植與器官移植vHLA與疾病的關(guān)聯(lián)與疾病的關(guān)聯(lián)vHLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué)與親子鑒定和法醫(yī)學(xué)小小 結(jié)結(jié)v概述：概述：MHC，HLAvHLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)vHLA復(fù)合體的遺傳特點復(fù)合體的遺傳特點vHLA分子結(jié)構(gòu)及其分布分子結(jié)構(gòu)及其分布vHLA分子與抗原肽的相互作用分子與抗原肽的相互作用vMHC的生物學(xué)功能的生物學(xué)功能vHLA與醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)