[病理生理學(xué)]案例版發(fā)熱.ppt

第六章 發(fā) 熱,病理生理學(xué)教研室,概 述,1,病因和發(fā)病機(jī)制,2,時(shí)相及熱代謝特點(diǎn),3,防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ),4,本章主要內(nèi)容,掌握發(fā)熱、EP概念;發(fā)熱的發(fā)病機(jī)制 熟悉發(fā)熱激活物、EP種類、時(shí)相及代謝特點(diǎn)。 了解發(fā)熱防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ),大綱要點(diǎn),第一節(jié) 概 述,發(fā)熱不是獨(dú)立疾病，而是多種疾病所共有病理過程和臨床表現(xiàn)(包括體溫升高、免疫和諸多生理功能的改變等) ;是疾病重要信號。,一、正常體溫的相關(guān)概念,正常成人體溫維持在37，一晝夜上下波動不超過1 人體溫度存在性別、年齡差異。,正常體溫： 腋窩 36.037.0 舌下 36.337.2 直腸 36.537.7,散熱,產(chǎn)熱,體溫是在體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)控下實(shí)現(xiàn) 高級中樞 視前區(qū)下丘腦前部 (POAH) 次級中樞 延髓、脊髓 正常體溫的調(diào)節(jié)過程：,正常體溫調(diào)節(jié),T37,T37,體溫恒定,散熱 （汗腺、皮膚血管、 呼吸）,產(chǎn)熱 （骨骼肌、肝、 甲狀腺、腎上腺）,POAH,37,溫度感受器,傳入N,傳出N,傳出N,(0.5 C),過熱 (被動性體溫升高) 體溫 調(diào)定點(diǎn),生理性體溫,病理性體溫,發(fā)熱(調(diào)節(jié)性體溫升高) 體溫調(diào)定點(diǎn),體溫升高,月經(jīng)前期,劇烈運(yùn)動,應(yīng)激、 精神緊張,體溫升高=發(fā)熱？,發(fā)熱的概念（Fever),?,?,?,過 熱(Hyperthermia),癲癇大發(fā)作、 甲亢、全麻藥,中暑，汗腺缺乏癥,下丘腦損傷 出血，炎癥,產(chǎn)熱過度,散熱障礙,體溫調(diào)節(jié)中樞 功能障礙,被動性體溫升高,體溫調(diào)定點(diǎn),由于體溫調(diào)節(jié)障礙、或散熱障礙、及產(chǎn)熱器官 功能異常等，體溫調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)不能將體溫控制在 與調(diào)定點(diǎn)相適應(yīng)的水平上，這類體溫升高稱為 過熱，是被動性體溫升高,表6-1 過熱和發(fā)熱的比較,第二節(jié) 病因和發(fā)病機(jī)制 (Causes and mechanisms),發(fā)熱激活物,產(chǎn)EP細(xì)胞,EP,體溫調(diào)定點(diǎn)上移,產(chǎn)熱 散熱,體溫升高,一、發(fā)熱激活物,凡能激活體內(nèi)產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原的物質(zhì)稱為發(fā)熱激活物, 包括外源性致熱原（exogenous pyrogen）和某些體內(nèi)產(chǎn)物。,發(fā)熱激活物,外致熱原,體內(nèi)產(chǎn)物,瘧 原 蟲,真 菌,病 毒,螺 旋 體,細(xì) 菌,類 固 醇,致 炎 物,微生物-外源性致熱原,來自體外的發(fā)熱激活物,細(xì)菌：革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌 病毒 真菌 螺旋體 瘧原蟲,（1）革蘭陰性菌,大腸桿菌,淋球菌,致熱成分：全菌體、內(nèi)毒素(ET)，脂多糖(LPS),細(xì)菌,葡萄球菌,鏈球菌,白喉?xiàng)U菌,致熱成分：全菌體，外毒素,可溶性外菌素 致熱外毒素 白喉毒素,（2）革蘭陽性菌,細(xì)菌,內(nèi)毒素、外毒素的比較,種類,外毒素,內(nèi)毒素,來源,G+及部分G-,存在部位,活菌分泌或細(xì)菌溶解散出,細(xì)胞壁成分、細(xì)菌裂解后釋出,化學(xué)成分,蛋白質(zhì),脂多糖,穩(wěn)定性,差、6080 30m破壞,好、160 24h破壞,毒性作用,強(qiáng)、對機(jī)體組織器官有選擇性，引起特殊臨床表現(xiàn),較弱、各種內(nèi)毒素作用大致相同，引起休克，發(fā)熱，DIC等,抗原性,強(qiáng)，能刺激機(jī)體形成抗毒素,弱，能刺激機(jī)體形成抗體，但無中和作用,G-,致熱成分：全菌體、肽聚糖、多糖、蛋白質(zhì),（3）分枝桿菌,結(jié)核分枝桿菌,病 毒,致熱成分：全病毒體及所含的血細(xì)胞凝集素,流感病毒,SARS,severe acute respiratory syndrome,甲型H1N1流感病毒,真 菌,致熱成分：全菌體及所含的莢膜多糖和蛋白質(zhì),口腔白色念珠菌感染,白色念珠菌,螺旋體,致熱成分：代謝裂解成分和外毒素,鉤端螺旋體,梅毒螺旋體,瘧原蟲,致熱成分：裂殖子和瘧色素,間日瘧原蟲,瘧原蟲的裂殖子,體內(nèi)產(chǎn)物,1、抗原抗體復(fù)合物 2、制熱性類固醇-本膽烷醇酮 3、致炎物和炎癥灶激活物硅酸 鹽結(jié)晶和尿酸鹽結(jié)晶,發(fā)熱,感染性 發(fā)熱,由病原微生物引起50-60%,非感染性 發(fā)熱,由病原微生物以外因素引起,二.內(nèi)生致熱原（Endogenous pyrogen,EP）,Concept:產(chǎn)EP的細(xì)胞在發(fā)熱激活物的作用下，產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì)。,發(fā)熱激活物,IL-1 TNF INF IL-6 MIP-1,EPs,單核/巨噬細(xì)胞淋巴、內(nèi)皮、成纖維、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,其它：表皮角化細(xì)胞 角膜上皮細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞,（二） EP 的 種 類,性質(zhì)：多肽類物質(zhì)，分子量小,受體廣泛分布于腦內(nèi) 不耐熱，70C 30 min滅活，致熱性強(qiáng) 產(chǎn)生的細(xì)胞：單核-巨噬、內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等 兩種亞型：IL-1和IL-1 致熱特點(diǎn)：,阻斷劑為水楊酸鈉; 大劑量應(yīng)用時(shí)產(chǎn)生雙相熱; 無耐受性,反復(fù)注射不產(chǎn)生耐受性.,白細(xì)胞介素-1（ interleukin-1, IL-1）,支持依據(jù),冷敏神經(jīng)元放電頻率, IL-1給鼠、兔iv 發(fā)熱 小劑量 單相熱 大劑量 雙相熱,ET引起的發(fā)熱中，循環(huán)內(nèi)也有大量IL-1,時(shí)間,體溫,單相熱,雙相熱,單相熱：直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞；,雙相熱：第一峰多由于直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞引起， 第二峰產(chǎn)生另一種物質(zhì)作用于體溫調(diào)節(jié)中樞。,性質(zhì)：具有抗病毒、抗腫瘤蛋白質(zhì)，不耐熱，600C 40min失活； 產(chǎn)生細(xì)胞：T-淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等; 亞型：多種，IFN和IFN 與發(fā)熱有關(guān); 致熱特點(diǎn)：,干擾素（interferon, IFN）,單相熱，反復(fù)注射產(chǎn)生耐受。 是細(xì)胞對病毒感染的反應(yīng)產(chǎn)物， 可能是病毒感染引起發(fā)熱的重要EP。,支持依據(jù) IFN可引起人和動物發(fā)熱，并有劑量依賴性； 可引起腦內(nèi)或組織切片中PGE含量升高。,性質(zhì)：小分子蛋白，不耐熱，700C 30min失活 產(chǎn)生細(xì)胞：巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等 兩種亞型：TNF-和TNF- 致熱特點(diǎn)：,腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）,作用較強(qiáng)，可被布洛芬阻斷 小劑量單相熱;大劑量雙相熱 TNF在體內(nèi)外均能刺激IL-1的產(chǎn)生,支持依據(jù),TNF iv 發(fā)熱,腦室內(nèi)注射 發(fā)熱，并伴有PGE,性質(zhì)： 184個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì); 產(chǎn)生細(xì)胞：單核、內(nèi)皮、成纖維等多種細(xì)胞; 致熱特點(diǎn)：較弱,可被環(huán)氧化酶抑制劑阻斷。,白細(xì)胞介素-6（IL - 6）,支持依據(jù) IL-6能引起各種動物的發(fā)熱反應(yīng)； iv或腦室內(nèi)注射IL-6 T，可被布洛芬和吲哚美辛阻斷; 動物發(fā)熱期間，血漿或腦脊液中IL-6的活性; 用IL-1抗血清阻斷LPS性發(fā)熱，同時(shí)也抑制了IL-6的.,為一種肝素-結(jié)合蛋白。皮下注射此因子能引起炎癥反應(yīng)及發(fā)熱反應(yīng)。,巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1 （MIP-1）,(LPS),LBP,Signal transduction,EP: LI-1、TNF、LI-6、INF,產(chǎn)Ep cell: 內(nèi)皮細(xì)胞 上皮細(xì)胞,(血清中LPS結(jié)合蛋白),脂多糖,基因轉(zhuǎn)錄,EP表達(dá),激活NF-B,(二) 內(nèi)生致熱原的生成和釋放,Toll樣受體,LPS-sCD14,LBP,mCD14,產(chǎn)Ep cell: 單核/巨噬細(xì)胞,體溫,體溫 調(diào)定點(diǎn),？,產(chǎn)EP 細(xì)胞,發(fā)熱 激活物,EP,三、致熱信號傳入中樞的途徑,致熱信號傳入中樞的途徑,通過終板血管器作用于體溫調(diào)節(jié)中樞,通過迷走神經(jīng)向體溫調(diào)節(jié)中樞傳遞發(fā)熱信號,通過血腦屏障直接進(jìn)入腦,在血腦屏障的cap床部位分別存在有IL-1、IL-6、TNF的可飽和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制； EP也可能從脈絡(luò)叢部位滲入或易化擴(kuò)散入腦，通過腦脊液循環(huán)到達(dá)POAH。,經(jīng)血腦屏障直接進(jìn)入,通過下丘腦終板血管器(OVLT)： OVLT位于視上隱窩上方，緊靠POAH，是BBB的薄弱部位，存在有孔cap ，對大分子物質(zhì)有較大的通透性 ； EP被巨噬細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜受體識別結(jié)合 產(chǎn)生發(fā)熱介質(zhì) POAH 發(fā)熱 EP作用于巨噬細(xì)胞釋放介質(zhì)神經(jīng)元突觸接觸POAH神經(jīng)元,EP,巨噬細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,POAH神經(jīng)元,POAH神經(jīng)元,第三腦室視上隱窩,視神經(jīng)交叉,毛細(xì)血管,OVLT區(qū),依據(jù)： 切斷膈下迷走神經(jīng)后腹腔注射IL-1或ivLPS不再引起發(fā)熱； 肝迷走神經(jīng)節(jié)旁神經(jīng)上有IL-1受體。,通過刺激迷走神經(jīng)將信息傳到中樞,正調(diào)節(jié)中樞,負(fù)調(diào)節(jié)中樞,視前區(qū)-下丘腦前部 (POAH),冷敏神經(jīng)元 興奮產(chǎn)熱 熱敏神經(jīng)元 興奮散熱,中杏仁核(MAN)，腹中膈( VSA) 弓狀核,體溫調(diào)節(jié)中樞,四、EP引起“調(diào)定點(diǎn)”上移的機(jī)制,熱限的存在,Fever時(shí)體溫很少會超過41 ºC，為什么？ 機(jī)體存在一個(gè)負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制（Negative Feed-Back Mechanism), 阻止體溫?zé)o限上升。 這種發(fā)熱時(shí)體溫上升的高度被限制在一個(gè)特定范圍內(nèi)的現(xiàn)象稱之熱限（febrile ceiling） 。熱限是機(jī)體重要的自我保護(hù)機(jī)制，對于防止體溫?zé)o限上升而危及生命具有重要的意義。,發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì),無論EP能否通過血腦屏障到達(dá)下丘腦，它們引起發(fā)熱都有一個(gè)潛伏期，提示EP需要通過一定作用方式才能引起發(fā)熱。,EP,調(diào)定點(diǎn)上移,？,EP并不直接作用于set point 神經(jīng)元，而是通過刺激相應(yīng)的細(xì)胞或神經(jīng)元，釋放某些中樞介質(zhì)來改變調(diào)定點(diǎn)。,EP,正調(diào)節(jié)介質(zhì),負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì),POAH,MAN、VSA,中心體溫,前列腺素E (PGE) PGE注入動物腦室引起發(fā)熱，潛伏期比EP短 EP誘導(dǎo)發(fā)熱期間，動物CSF中PGE水平升高 PGE合成抑制劑解熱的同時(shí)也降低了CSF中PGE水平 Na/Ca2比值 腦室內(nèi)灌注Na升高體溫， Ca2降低體溫 EP先引起體溫中樞內(nèi)Na/Ca2比值升高，促使體 溫調(diào)定點(diǎn)上移 降鈣劑 體溫, cAMP EP 下丘腦Na+/Ca2+cAMP增加調(diào)定點(diǎn)上移.,正調(diào)節(jié)介質(zhì),環(huán)磷酸腺苷 (cAMP),磷酸二酯酶（PDE）抑制劑-茶堿能增高腦內(nèi) cAMP含量的同時(shí)，增強(qiáng)EP的發(fā)熱效應(yīng)； PDE激活劑 -尼克酸則有相反的效應(yīng)；,ET、病毒、EP及PGE誘導(dǎo)的發(fā)熱，CNF中cAMP 高溫引起的過熱， CNF中cAMP無改變,給動物注入二丁酰cAMP，動物迅速發(fā)熱。,中樞注入CRH腦溫 ，結(jié)腸溫； IL-1，IL-6可使離體、在體下丘腦釋CRH； IL-1，IL-6引起的發(fā)熱，可被CRH受體拮抗劑或 抗體阻斷。,作用于POAH、OVLT部位介導(dǎo)發(fā)熱; 刺激棕色脂肪組織引起發(fā)熱; 抑制負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)的合成與釋放.,促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素（CRH）,一氧化氮（NO）,精氨酸加壓素(AVP)：視上核與室旁核合成，投射 至下丘腦腹隔區(qū)的神經(jīng)末梢釋放。 腦內(nèi)注射AVP解熱 降低AVP增強(qiáng)致熱原的致熱效應(yīng) -黑素細(xì)胞刺激素(-MSH)： 阻斷-MSH，給IL-1 發(fā)熱明顯，時(shí)間延長 EP性發(fā)熱時(shí)，腦內(nèi)-MSH 含量增高; EP發(fā)熱時(shí)，在腦室中隔區(qū)注入-MSH解熱.,負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì),脂聯(lián)蛋白A1：鈣依賴性磷脂結(jié)合蛋白，腦、肺 糖皮質(zhì)激素解熱作用依賴它 中樞注射可明顯抑制IL-1、IL-6、CRH誘導(dǎo)的發(fā)熱,發(fā)熱激活物,產(chǎn)EP細(xì)胞,EP,下丘腦,體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點(diǎn)上移,Na+/Ca2+ ,cAMP ,PGE ,皮膚血管收縮,骨骼肌緊張、寒戰(zhàn),散熱,產(chǎn)熱,體溫,AVP -MSH,第三節(jié) 發(fā)熱時(shí)相及其熱代謝特點(diǎn),寒戰(zhàn)期,癥狀：發(fā)冷惡寒、皮膚蒼白；寒戰(zhàn)；雞皮 關(guān)系：體溫調(diào)定點(diǎn)上移，中心溫度散熱，體溫上升,一、體溫上升期（寒戰(zhàn)期）,高峰期,癥狀：皮膚發(fā)紅、自覺酷熱；皮膚、口唇干燥 關(guān)系：中心體溫調(diào)定點(diǎn) 特點(diǎn)：產(chǎn)熱散熱（較高水平持）,二、高溫持續(xù)期（高峰期）,退熱期,癥狀：皮膚潮紅，皮膚血管舒張、出汗 關(guān)系：體溫調(diào)定點(diǎn)回降，中心溫度調(diào)定點(diǎn) 特點(diǎn)：散熱產(chǎn)熱，體溫下降,三、體溫下降期（退熱期）,低熱：腋下溫度不超過38。,中熱：腋下溫度為3839。,高熱：腋下溫度為3941。,極熱：腋下溫度在41以上。,按體溫的高度分:,觀察患者體溫升降的速度、幅度、高溫持續(xù)時(shí)間，繪制成體溫曲線。在一定時(shí)間內(nèi)的體溫曲線的形態(tài)稱為熱型。,熱 型,體溫持續(xù)于3940左右. 24h波動范圍不超過1. 見于傷寒、大葉性肺炎.,稽留熱 (continued fever),體溫在39以上，但波動幅度大； 24h內(nèi)溫度超過2以上； 見于敗血癥，風(fēng)濕，肝膿腫。,弛張熱 (remittent fever),高熱期與無熱期交替出現(xiàn)； 體溫波動幅度可達(dá)數(shù)度； 見于瘧疾。,間歇熱 (intermittent fever ),波狀熱 （undulant fever ）,體溫逐漸升高達(dá)39以上，數(shù)天后又逐漸下降， 如此反復(fù)多久； 見于布魯菌病。,回歸熱（recurrent fever）,體溫驟然升高至39以 上，持續(xù)數(shù)天后又驟然下降至正常水平； 高熱期與無熱期各持續(xù)若干天，即規(guī)律性相互交替； 見于霍奇金氏病,回歸螺旋體感染。,不規(guī)則熱 (irregular fever ),發(fā)熱無規(guī)律可循； 見于瘤性發(fā)熱，流感。,第三節(jié) 代謝與功能的改變,一、物質(zhì)代謝的改變,糖代謝：糖原貯備，糖分解代謝，乳酸 脂肪代謝：脂肪貯備，脂肪分解，酮癥、消瘦 蛋白質(zhì)代謝：蛋白質(zhì)分解，負(fù)氮平衡 維生素代謝: 吸收減少，消耗增多；特別維生素B和C 水、電解質(zhì)代謝:體溫上升期: 尿量明顯減少 高熱持續(xù)期: 皮膚、呼吸道水分蒸發(fā) 體溫下降期: 尿量恢復(fù)、大量出汗,體溫每升高1C，基礎(chǔ)代謝率升高13%,二、生理功能的改變,（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能改變,神經(jīng)系統(tǒng)興奮性： 煩躁，譫妄，頭痛; 小兒高熱易出現(xiàn)抽搐- 熱驚厥 （一般見于6月6歲兒童，可能與CNS發(fā)育未成熟有關(guān)。）,（二）循環(huán)系統(tǒng)功能改變,體溫上升1，心率增加18次/min 心率增加超過150次/min，心輸出量反 而下降 心率過快，收縮力加強(qiáng)，增加心臟負(fù)擔(dān) 寒戰(zhàn)期血管收縮，血壓升高；高溫持續(xù)期和退熱期，血管擴(kuò)張，血壓下降。,（三）呼吸功能改變 血溫升高，刺激呼吸中樞并提高 呼吸中樞對CO2敏感性 代謝酸性產(chǎn)物呼吸加快加強(qiáng) （四）消化功能改變 消化液分泌減少，各種消化酶活性降低，食欲減退,三、防御功能的改變（利弊共存）,一定高溫能滅活對熱比較敏感的微生物 發(fā)熱時(shí)，免疫細(xì)胞功能加強(qiáng) 發(fā)熱也可以降低NK細(xì)胞的活性,（一）抗感染能力的改變,（二）對腫瘤細(xì)胞的影響,抑制或者殺滅腫瘤細(xì)胞 紅外線直接輻射 全身熱水浴 體外熱循環(huán),高熱和長期持續(xù)發(fā)熱對機(jī)體不利,（三）急性期反應(yīng) 是機(jī)體在細(xì)菌感染和組織損傷時(shí)所出現(xiàn)的一系列急性 時(shí)相的反應(yīng)。 急性期蛋白的合成 血漿微量元素濃度的改變 白細(xì)胞計(jì)數(shù)的改變,第四節(jié) 防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ),(一)治療原發(fā)病,(二)一般性發(fā)熱的處理,對于不過高的發(fā)熱（體溫40）又不伴其他嚴(yán)重疾病，可不急于解熱。 針對物質(zhì)代謝的加強(qiáng)和大汗脫水等情況，予 以補(bǔ)充足夠的營養(yǎng)物質(zhì)、維生素和水。,(三)、必須及時(shí)解熱的病例,1高熱（39）病例,2心臟病患者,3妊娠期婦女,(四)解熱措施 （1）藥物：水楊酸類，類固醇，中草藥 （2）物理降溫,4惡性腫瘤患者,作用于POAH附近使中樞神經(jīng)元的功能復(fù)原；阻斷PGE合成,抑制EP的合成和釋放 抑制免疫和炎癥反應(yīng) 中樞效應(yīng),加強(qiáng)對高熱或持久發(fā)熱病人的護(hù)理: 注意水鹽代謝 保證充足易消化的營養(yǎng)食物 監(jiān)護(hù)心血管功能,發(fā)熱和過熱的概念，以及兩者區(qū)別？,什么是EP？包括哪些細(xì)胞因子？,發(fā)熱中樞部位以及中樞神經(jīng)介質(zhì)有哪些？,發(fā)熱的時(shí)相以及發(fā)熱時(shí)代謝功能的變化？,本章要點(diǎn),化驗(yàn)： WBC 17.4109/L，淋巴16%，酸性 2%，分葉 80%。PH 7.31。,查體：T 41.4C，R 28次/分, BP 13.3/8kPa, 嗜睡，面紅,口唇干燥，咽部明顯充血，雙側(cè)扁桃體腫大（+）,頸軟,心率116次/分，律整。雙肺呼吸音粗糙。,入院后:立即物理降溫，輸液，糾酸及抗生素等治療。1h后大量出汗，體溫降至38.4 C。住院4天痊愈出院。,Question?,試分析上述患兒發(fā)熱的激活物和體溫升高的機(jī)制。 該患兒的體溫變化表現(xiàn)出哪幾個(gè)期？ 各期有何臨床癥狀？ 假若患兒不入院治療，體溫是否繼續(xù)升高？為什么？,1.該患兒發(fā)熱的激活物是細(xì)菌感染。 其體溫升高的機(jī)制是： 2.該患兒體溫變化表現(xiàn)出3期，即：體溫上升期、高熱持續(xù)期、體溫下降期 3.如果不入院治療不會繼續(xù)上升，機(jī)體有熱限存在 熱限是機(jī)體重要的自我保護(hù)機(jī)制，對于防止體溫?zé)o限上升而危及生命具有重要的意義。,發(fā)熱激活物,產(chǎn)EP細(xì)胞,EP,下丘腦,體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點(diǎn)上移,Na+/Ca2+ ,cAMP ,PGE ,皮膚血管收縮,骨骼肌緊張、寒戰(zhàn),散熱,產(chǎn)熱,體溫,AVP -MSH,Thank You !,