藥品日常監(jiān)管現(xiàn)場檢查要點

藥品生產(chǎn)日常監(jiān)管現(xiàn)場檢查要點 江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局 王敦嵐,藥品檢查,檢查類型 法規(guī)依據(jù) 檢查要點,檢查類型,許可證核發(fā)現(xiàn)場檢查 許可證變更現(xiàn)場檢查 注冊現(xiàn)場核查（略） GMP認證現(xiàn)場檢查 GMP跟蹤檢查 委托生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 特藥現(xiàn)場檢查（略） ADR現(xiàn)場檢查（略）,飛行檢查（有因） 出口歐盟原料藥現(xiàn)場檢查 專項檢查 委托檢驗備案現(xiàn)場檢查 關(guān)鍵設施變更備案現(xiàn)場檢查 境外委托加工備案現(xiàn)場檢查 醫(yī)療機構(gòu)制劑室現(xiàn)場檢查 許可證核發(fā) -,一、藥品生產(chǎn)許可證核發(fā),一、許可證核發(fā),法規(guī)依據(jù) 中華人民共和國藥品管理法、中華人民共和國藥品管理法實施條例、 藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法（局令第14號） 第四條開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)，除應當符合國家制定的藥品行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產(chǎn)業(yè)政策外，還應當符合以下條件： （一）具有依法經(jīng)過資格認定的藥學技術(shù)人員、工程技術(shù)人員及相應的技術(shù)工人，企業(yè)法定代表人或者企業(yè)負責人、質(zhì)量負責人無藥品管理法第七十六條規(guī)定的情形； （二）具有與其藥品生產(chǎn)相適應的廠房、設施和衛(wèi)生環(huán)境； （三）具有能對所生產(chǎn)藥品進行質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗的機構(gòu)、人員以及必要的儀器設備； （四）具有保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度。 國家有關(guān)法律、法規(guī)對生產(chǎn)麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品、藥品類易制毒化學品等另有規(guī)定的，依照其規(guī)定。,一、許可證核發(fā),檢查標準 許可證核發(fā)屬于未取得批準文號前的靜態(tài)檢查，國家總局沒有具體下發(fā)過現(xiàn)場檢查標準，目前均按照藥品GMP規(guī)范中的軟硬件非動態(tài)生產(chǎn)的相關(guān)條款。,一、許可證核發(fā),現(xiàn)場檢查要點 申辦者基本情況（從業(yè)情況、籌建情況、規(guī)劃等等）； 企業(yè)關(guān)鍵人員； 擬生產(chǎn)劑型、品種，根據(jù)品種特性、工藝流程開展現(xiàn)場檢查：,一、許可證核發(fā),了解擬生產(chǎn)品種的質(zhì)量標準，對實驗室開展檢查： QC人員專業(yè)、培訓情況； 對照產(chǎn)品質(zhì)量標準，查看檢驗設備配備及安裝情況； 無菌、微生物、陽性檢驗室設計是否符合要求； 如存在特殊品種，檢驗區(qū)域、設備容器具是否需要分別設置； 實驗室相關(guān)管理文件的制定情況；,一、許可證核發(fā),公用工程 水系統(tǒng)設計及安裝圖紙，檢查制水工藝、是否存在盲管、管路焊接情況； 水系統(tǒng)安裝確認、運行確認報告等； 空調(diào)系統(tǒng)的設計是否滿足產(chǎn)品特性需要，如高活性、對溫濕度有特殊要求的，不同房間的壓差設置是否滿足工藝需要； 空調(diào)系統(tǒng)安裝確認、運行確認報告； 工業(yè)蒸汽、制冷等公用工程。,一、許可證核發(fā),文件系統(tǒng) 文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。企業(yè)應建立文件管理的操作規(guī)程，包括文件的制定、審核、批準、發(fā)放、變更等要求。 人員檔案管理、培訓、廠房竣工驗收、設施設備URS以及安裝、運行確認文件、關(guān)注研發(fā)資料（永久性文件）、電子文件保留方式。 生產(chǎn)和質(zhì)量管理文件，是一個逐步完善的過程。,許可證檢查需要具有一定的政策前瞻性 廠房、車間布局對后續(xù)申報品種的兼容性； 空調(diào)、水系統(tǒng)布局； 操作系統(tǒng)的存儲、追蹤功能，如高效液相； 輔料的GMP要求。,一、許可證核發(fā),二、藥品生產(chǎn)許可證變更,二、許可證變更,許可事項 增加生產(chǎn)范圍 增加生產(chǎn)地址 增加生產(chǎn)地址和生產(chǎn)范圍,在已有車間增加生產(chǎn)范圍，如在片劑車間增加顆粒劑或膠囊劑，原料藥車間增加新品種 檢查要點 了解車間原有產(chǎn)品工藝、設備使用情況； 原車間布局，空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)能力大??； 新增加品種的產(chǎn)品特性，是否溫濕度有特殊要求、是否為高活性產(chǎn)品，涉及生產(chǎn)、檢驗、倉儲、清潔驗證等； 車間是否進行了部分改造，對原有產(chǎn)品、空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)等的影響； 是否添加了新設備，設備URS以及驗證情況； 共用設備情況，查看風險評估報告； 查看產(chǎn)品擬申報標準，對照現(xiàn)有檢驗條件，核對是否添加了新的檢驗儀器、新的功能間，是否完成相關(guān)確認或驗證； 對于新工藝和新的檢驗方法，是否修訂了相關(guān)管理文件、開展人員培訓。,二、許可證變更,新增生產(chǎn)車間以及同時增加生產(chǎn)車間和生產(chǎn)范圍 檢查要點 可參照核發(fā)許可證中相關(guān)內(nèi)容,二、許可證變更,三、藥品GMP認證,法規(guī)依據(jù) 藥品管理法 第九條藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照國務院藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)本法制定的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范組織生產(chǎn)。藥品監(jiān)督管理部門按照規(guī)定對藥品生產(chǎn)企業(yè)是否符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求進行認證；對認證合格的，發(fā)給認證證書。 藥品認證管理辦法 第七條新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)或藥品生產(chǎn)企業(yè)新增生產(chǎn)范圍、新建車間的，應當按照藥品管理法實施條例的規(guī)定申請藥品GMP認證。 第八條已取得藥品GMP證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)應在證書有效期屆滿前6個月，重新申請藥品GMP認證。藥品生產(chǎn)企業(yè)改建、擴建車間或生產(chǎn)線的，應按本辦法重新申請藥品GMP認證。 國家總局公告(2015年 第285號) 根據(jù)國務院關(guān)于取消和下放50項行政審批項目等事項的決定（國發(fā)201327號），自2016年1月1日起，各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局負責藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品GMP認證工作，國家食品藥品監(jiān)督管理總局不再受理藥品GMP認證申請。對于已經(jīng)受理的認證申請，將繼續(xù)組織完成現(xiàn)場檢查、審核發(fā)證。,三、藥品GMP認證,檢查標準 藥品質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂） 附錄1 無菌藥品 附錄2 原料藥 附錄3 生物制品 附錄4 血液制品 附錄5 中藥制劑 附錄6 中藥飲片 附錄7 醫(yī)用氧 附錄8 取樣 附錄9 計算機化系統(tǒng) 附錄10 確認與驗證 附錄11 放射性藥品,另還有六本藥品GMP指南可供參考,質(zhì)量管理體系 質(zhì)量控制實驗室與物料系統(tǒng) 廠房設施與設備 無菌藥品 口服固體制劑 原料藥,三、藥品GMP認證,三、藥品GMP認證,檢查時間安排 首次會議（此前檢查組召開碰頭會、和企業(yè)確定動態(tài)生產(chǎn)時間）； 根據(jù)檢查方案和檢查清單開展檢查； 發(fā)現(xiàn)問題和評估（企業(yè)、檢查組交流，每天一次缺陷反饋）； 根據(jù)檢查方案回顧檢查進程，查漏補缺（及時調(diào)整清單）； 檢查報告的撰寫； 末次會議進行反饋總結(jié) 。,三、藥品GMP認證,三、藥品GMP認證,選擇重點品種為主線，以點帶面，把各主要環(huán)節(jié)的具體要素和要求融入到這個產(chǎn)品的生產(chǎn)周期或生命周期中。 產(chǎn)品注冊工藝（一致性）工藝驗證（方案、報告、批量、偏差）（可操作性、清潔工序）批記錄物料（審計、接收、取樣檢驗、存、發(fā)、退等流程）、過程控制、環(huán)境監(jiān)測、中間體檢驗批檢驗（實驗室管理，OOS）PQRADR 廠房、設備、公用工程驗收、驗證、維護，按照設備生命周期的順序考慮（URS確認使用維護日志報廢） 數(shù)據(jù)可靠性,四、藥品GMP跟蹤檢查,四、藥品GMP跟蹤檢查,法規(guī)依據(jù) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證管理辦法（國食藥監(jiān)安2011365號） 第二十八條藥品監(jiān)督管理部門應對持有藥品GMP證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)組織進行跟蹤檢查。藥品GMP證書有效期內(nèi)至少進行一次跟蹤檢查。,關(guān)于做好藥品GMP跟蹤檢查有關(guān)工作的通知（蘇食藥監(jiān)安201240號） 一、跟蹤檢查組織實施 （一）各市食品藥品監(jiān)管局負責制定本轄區(qū)年度GMP跟蹤檢查內(nèi)容和檢查企業(yè)建議名單；負責除重點企業(yè)以外的其它企業(yè)的GMP跟蹤檢查及后續(xù)整改處理。 （二）省局認證審評中心負責實施重點企業(yè)GMP跟蹤檢查工作，包括制定現(xiàn)場檢查方案、組織現(xiàn)場檢查、檢查報告的技術(shù)審核以及提出初步處理意見等。 （三）省局負責除注射劑、放射性藥品、生物制品以外的其他藥品的GMP跟蹤檢查和國家食品藥品監(jiān)管局委托開展的GMP跟蹤檢查的組織工作，包括制定年度跟蹤檢查計劃，重點跟蹤檢查企業(yè)檢查結(jié)論的審定、處理等。,四、藥品GMP跟蹤檢查,檢查內(nèi)容 對上次認證檢查缺陷整改落實情況； 自上次認證以來企業(yè)關(guān)鍵人員、車間、倉儲以及實驗室關(guān)鍵環(huán)節(jié)關(guān)鍵設備變更情況； 根據(jù)企業(yè)SOP應開展的工作是否按期開展，如培養(yǎng)基灌裝、設備再驗證、新增品種風險評估等等； 針對個別品種的跟蹤檢查（ADR較多、品種抽檢不合格）；,四、藥品GMP跟蹤檢查,檢查內(nèi)容 新附錄、藥典等執(zhí)行情況； 近期一些新的要求，如數(shù)據(jù)可靠性（權(quán)限、重測、刪除、一圖多用、調(diào)針試針、手動積分無相關(guān)說明、系統(tǒng)修改時間等）； 也包括生產(chǎn)過程數(shù)據(jù)的完整性、可靠性（驗證失敗的數(shù)據(jù)、供應商篩選小樣數(shù)據(jù)、影像數(shù)據(jù)、如何真實反映塵埃粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)）,四、藥品GMP跟蹤檢查,藥品GMP跟蹤檢查,例題分享,五、委托生產(chǎn),五、委托生產(chǎn),法規(guī)依據(jù) 藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定 第三條 本規(guī)定所稱藥品委托生產(chǎn)，是指藥品生產(chǎn)企業(yè)(以下稱委托方)在因技術(shù)改造暫不具備生產(chǎn)條件和能力或產(chǎn)能不足暫不能保障市場供應的情況下，將其持有藥品批準文號的藥品委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)(以下稱受托方)全部生產(chǎn)的行為，不包括部分工序的委托加工行為。 第五條 委托方和受托方均應是持有與委托生產(chǎn)藥品相適應的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)。 第六條 委托方應當取得委托生產(chǎn)藥品的批準文號。 第七條 委托生產(chǎn)藥品的雙方應當簽訂書面合同,內(nèi)容應當包括質(zhì)量協(xié)議，明確雙方的權(quán)利與義務，并具體規(guī)定雙方在藥品委托生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制等方面的質(zhì)量責任及相關(guān)的技術(shù)事項，且應當符合國家有關(guān)藥品管理的法律法規(guī)。,檢查要點 委托生產(chǎn)的前提是，雙方均為通過認證的同劑型企業(yè)，檢查的重點是確保受托方的軟硬件條件應高于或等于委托方；生產(chǎn)的委托產(chǎn)品質(zhì)量應高于或等于委托方的質(zhì)量。 委托生產(chǎn)實際是一個產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移的過程，涉及產(chǎn)品工藝驗證、檢驗方法轉(zhuǎn)移等等。,五、委托生產(chǎn),檢查要點 查看雙方協(xié)議，明確主要環(huán)節(jié)雙方的職責界定，如物料購進、生產(chǎn)、檢驗、放行、發(fā)運以及銷售等等，并在檢查中確認雙方是否按照協(xié)議相關(guān)內(nèi)容開展委托生產(chǎn)； 受托方車間除委托產(chǎn)品以外，其他產(chǎn)品的生產(chǎn)情況，車間共線風險評估； 委托雙方關(guān)鍵生產(chǎn)步驟的設備名稱、型號、技術(shù)參數(shù)以及批量變化情況對產(chǎn)品質(zhì)量的影響分析； 核對原輔料、包裝材料等變化情況； 倉儲、實驗室設備公用情況，重點關(guān)注原輔料、包材共用，同廠區(qū)有高活性產(chǎn)品生產(chǎn)的情況。,五、委托生產(chǎn),查看人員培訓、產(chǎn)品工藝驗證、檢驗方法轉(zhuǎn)移的確認或驗證； 工藝驗證產(chǎn)品與委托方原生產(chǎn)的產(chǎn)品的質(zhì)量對比，包括中間體產(chǎn)品質(zhì)量，以及成品的質(zhì)量比對，口服固體制劑特別要注意溶出度和釋放度的比對，后續(xù)日常監(jiān)管中還需要進一步關(guān)注穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的對比分析。 委托生產(chǎn)期間委托方如何實現(xiàn)對委托生產(chǎn)全過程的指導和監(jiān)督，成品放行如何規(guī)定； 委托生產(chǎn)現(xiàn)場檢查結(jié)束后，對比兩個檢查報告，綜合評價委托方審計報告質(zhì)量。,五、委托生產(chǎn),六、飛行檢查（有因）,法規(guī)依據(jù) 藥品醫(yī)療器械飛行檢查辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第14號） 第二條本辦法所稱藥品醫(yī)療器械飛行檢查，是指食品藥品監(jiān)督管理部門針對藥品和醫(yī)療器械研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用等環(huán)節(jié)開展的不預先告知的監(jiān)督檢查。 第八條有下列情形之一的，食品藥品監(jiān)督管理部門可以開展藥品醫(yī)療器械飛行檢查：（一）投訴舉報或者其他來源的線索表明可能存在質(zhì)量安全風險的； （二）檢驗發(fā)現(xiàn)存在質(zhì)量安全風險的； （三）藥品不良反應或者醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測提示可能存在質(zhì)量安全風險的； （四）對申報資料真實性有疑問的； （五）涉嫌嚴重違反質(zhì)量管理規(guī)范要求的； （六）企業(yè)有嚴重不守信記錄的； （七）其他需要開展飛行檢查的情形。,六、飛行檢查（有因）,第三十三條食品藥品監(jiān)督管理部門及有關(guān)工作人員有下列情形之一的，應當公開通報；對有關(guān)工作人員按照干部管理權(quán)限給予行政處分和紀律處分，或者提出處理建議；涉嫌犯罪的，依法移交司法機關(guān)處理： （一）泄露飛行檢查信息的； （二）泄露舉報人信息或者被檢查單位商業(yè)秘密的； （三）出具虛假檢查報告或者檢驗報告的； （四）干擾、拖延檢查或者拒絕立案查處的； （五）違反廉政紀律的； （六）有其他濫用職權(quán)或者失職瀆職行為的。,六、飛行檢查（有因）,六、飛行檢查（有因）,檢查要點 嚴格遵守檢查紀律，包括組織者和檢查人員； 事出有因，要緊扣這個“因”； 不打無準備之戰(zhàn)(人員、方案、路線、可能的應對措施)； 斗智斗勇的檢查，檢查方式常常超出常規(guī)方法； 證據(jù)固定，證據(jù)鏈的銜接,檢查方案以及人員的選派由“因”來決定，如涉及檢驗、選派藥檢所人員；中藥材真?zhèn)?，選派中藥鑒別專家等等。 檢查前的檢查組的碰頭會至關(guān)重要，個人分工定位、檢查清單、檢查線路的確定、預備方案的準備。 非常規(guī)的檢查順序 前向法（按照產(chǎn)品的生產(chǎn)順序） 后向法（選取一批成品往回進行追述） 隨機法（按照自己的經(jīng)驗隨機選） 聲東擊西，打回馬槍,六、飛行檢查（有因）,非常規(guī)的檢查方法 物料平衡（而非一般意義上的物料平衡）； 產(chǎn)量與設備產(chǎn)能的匹配情況； 人員工資發(fā)放與員工在崗情況； 用電、用氣情況； 全廠巡查、進入辦公場所、廢紙簍、抽屜； 數(shù)據(jù)可靠性檢查，包括部分生產(chǎn)環(huán)節(jié)；,六、飛行檢查（有因）,針對舉報的關(guān)鍵問題，通過人機料法環(huán)擴展檢查，仔細查找之間的邏輯連帶關(guān)系，特別要關(guān)注數(shù)量、日期、人名、筆跡等； 注意人員談話，交流技巧，及時固定證據(jù)； 做好與稽查部門的銜接。,六、飛行檢查（有因）,飛行檢查（有因）,例題分享,七、出口歐盟原料藥現(xiàn)場檢查,法規(guī)依據(jù) 國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于出口歐盟原料藥證明文件有關(guān)事項的通知食藥監(jiān)201310號和省局轉(zhuǎn)發(fā)文（蘇食藥監(jiān)安2013147號） 申請范圍： 取得藥品生產(chǎn)許可證企業(yè)生產(chǎn)的具有藥品批準文號的原料藥； 取得藥品生產(chǎn)許可證企業(yè)生產(chǎn)的尚未取得藥品批準文號的原料藥； 注：對已有產(chǎn)品出口歐盟且無藥品生產(chǎn)許可證的企業(yè)，須取得藥品生產(chǎn)許可證后，方可按規(guī)定辦理相關(guān)出口證明文件。（過渡政策）,七、出口歐盟原料藥現(xiàn)場檢查,第一種品種，市局開展現(xiàn)場檢查，省局根據(jù)結(jié)合既往對其藥品GMP認證、跟蹤檢查以及日常監(jiān)管情況進行資料審核，對符合要求的予以出具證明文件。 第二種品種，省局受理后，由認證中心按照藥品GMP要求組織現(xiàn)場檢查。通過檢查的，再結(jié)合日常監(jiān)管情況進行資料審核，對符合要求的予以出具證明文件。,七、出口歐盟原料藥現(xiàn)場檢查,檢查要點 不管是第一種，還是第二種情況，符合性是現(xiàn)場檢查的重點。 針對企業(yè)提供的DMF文件，核對企業(yè)處方工藝的一致性以及是否符合國內(nèi)藥品GMP的要求； 對于在國內(nèi)外均持有文號的同一產(chǎn)品，應比對兩個工藝過程和參數(shù)設置。如國內(nèi)工藝過程涵蓋境外產(chǎn)品工藝，對于第一種品種，且已通過國內(nèi)藥品GMP認證的，可根據(jù)其日常監(jiān)管情況考慮免于現(xiàn)場檢查。,七、出口歐盟原料藥現(xiàn)場檢查,八、專項檢查,八、專項檢查,根據(jù)專項檢查方案，有針對性有重點的開展檢查，不求面面俱到。 如：化工原料替代原料藥、銀杏提取物、鉻超標膠囊、中藥材染色增重、生化產(chǎn)品臟器提取物等等。,九、委托檢驗,九、委托檢驗,法規(guī)依據(jù) 關(guān)于藥品GMP認證過程中有關(guān)具體事宜的通知 (國食藥監(jiān)安2004108號) 四、藥品生產(chǎn)企業(yè)對放行出廠的制劑產(chǎn)品必須按藥品標準項下的規(guī)定完成全部檢驗項目。除動物試驗暫可委托檢驗外，其余各檢驗項目不得委托其他單位進行。 菌、疫苗制品的動物試驗不得委托檢驗。 藥品生產(chǎn)企業(yè)在對進廠原輔料、包裝材料的檢驗中，如遇使用頻次較少的大型檢驗儀器設備（如核磁、紅外等)，相應的檢驗項目可以向具有資質(zhì)的單位進行委托檢驗。 上述檢驗項目如有委托行為，受托方應相對穩(wěn)定，有關(guān)委托情況（包括變更受托方)須報省級藥品監(jiān)督管理部門備案。企業(yè)在申請藥品GMP認證時，有關(guān)委托協(xié)議復印件須加蓋本企業(yè)公章隨申報資料一并上報。在生產(chǎn)活動中，企業(yè)應將委托行為納入藥品GMP自檢重點范疇。各級藥品監(jiān)督管理部門須對有藥品檢驗委托行為的企業(yè)加強藥品GMP監(jiān)督檢查。,關(guān)于進一步規(guī)范藥品生產(chǎn)企業(yè)委托檢驗工作的通知蘇食藥監(jiān)安201265號 二、嚴格規(guī)范委托檢驗行為。藥品生產(chǎn)企業(yè)進行委托檢驗前，應先對受托方的檢驗資質(zhì)、儀器設備、人員素質(zhì)以及管理制度等進行綜合評估，確認符合條件后方可簽訂委托檢驗合同，并向所在地市食品藥品監(jiān)管局提交備案申請材料-委托方應嚴格按照國家局有關(guān)要求，督促受托方規(guī)范檢驗行為，確保受托方嚴格執(zhí)行有關(guān)規(guī)章制度，臺賬記錄等符合新修訂的GMP關(guān)于藥品檢驗的要求，保證委托檢驗結(jié)果的可靠性和溯源性。,九、委托檢驗,九、委托檢驗,檢查要點 委托檢驗項目是否符合要求 使用頻次少（2-3/年） 大型昂貴設備 委托檢驗樣品 原料 中間體 成品 受托單位資質(zhì)要求 通過GMP認證的企業(yè) 通過國家計量資質(zhì)認定或國家實驗室認可的檢測機構(gòu),九、委托檢驗,委托檢驗合同 雙方職責； 檢驗方法轉(zhuǎn)移確認； oos報告及調(diào)查。 委托方對受托方的考核報告 人員資質(zhì)、培訓； 設備功能（方法、數(shù)據(jù)可靠性）； 管理（設備共用情況和日常維護）。,委托方針對委托檢驗制定的管理規(guī)定 樣品的包裝方式 運輸方式和條件 取樣量的控制 注：日常監(jiān)管要重點關(guān)注委托檢驗項目放行時間和備案有效期以及委托企業(yè)是否將委托檢驗納入企業(yè)自建范疇。,九、委托檢驗,十、關(guān)鍵設施變更備案,十、關(guān)鍵設施變更備案,法規(guī)依據(jù) 藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法 第四十七條藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵生產(chǎn)設施等條件與現(xiàn)狀發(fā)生變化的，應當自發(fā)生變化30日內(nèi)報所在地省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門備案，省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)需要進行檢查。 關(guān)于建立藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)鍵生產(chǎn)設施等條件變化備案制度的通知（蘇食藥監(jiān)安2006132號） 附件1：藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)鍵生產(chǎn)設施等條件與現(xiàn)狀發(fā)生變化具體范圍,十、關(guān)鍵設施變更備案,檢查要點 緊扣變更要求 設備變更 設備原理、材質(zhì)、URS/OQ/PQ、清潔驗證 人員培訓、環(huán)境監(jiān)測 產(chǎn)品工藝驗證 廠房內(nèi)部變更 工藝布局的合理性 空調(diào)、水系統(tǒng) 環(huán)境監(jiān)測,評估影響，是否需要進行培養(yǎng)基灌裝試驗或產(chǎn)品工藝驗證； 多個關(guān)鍵設備變更同時或短時間內(nèi)發(fā)生，影響到整個生產(chǎn)線，應考慮重新認證； 因設備變更，造成工藝過程變更的，應按注冊要求辦理相關(guān)手續(xù),十、關(guān)鍵設施變更備案,十一、境外委托加工備案,十一、境外委托加工備案,法規(guī)依據(jù) 藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法 第三十七條藥品生產(chǎn)企業(yè)接受境外制藥廠商的委托在中國境內(nèi)加工藥品的，應當在簽署委托生產(chǎn)合同后30日內(nèi)向所在地省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門備案。所加工的藥品不得以任何形式在中國境內(nèi)銷售、使用。,關(guān)于印發(fā)接受境外制藥廠商委托加工藥品備案管理規(guī)定的通知 （國食藥監(jiān)安2005541號） 第二條接受境外制藥廠商委托加工藥品，系指境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)接受境外制藥廠商的委托加工藥品，所加工藥品不得在中國境內(nèi)銷售、使用。 第三條委托方應是持有該加工藥品境外上市許可或銷售許可的制藥廠商或其委托代理人。 受托方應是持有與該加工藥品的生產(chǎn)條件相適應的藥品證書的境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)。 第五條委托雙方應當簽署藥品委托加工合同，內(nèi)容應當明確規(guī)定雙方的權(quán)利與義務、法律責任等。藥品質(zhì)量由委托方負責。 第八條受托方提交資料符合要求的，省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局予以備案。備案后企業(yè)方可生產(chǎn)。,關(guān)于加強接受境外制藥廠商委托加工藥品監(jiān)督管理的通知國食藥監(jiān)安2011325號 二、嚴格審查接受境外制藥廠商委托加工藥品備案資料。委托方必須是境外制藥廠商，且持有該藥品境外上市許可，并須直接與我藥品生產(chǎn)企業(yè)簽訂加工合同。對其藥品上市許可證明文件真實性和合法性如有疑義，應要求委托方提供我駐該國使、領館出具的認證文件。受托加工藥品制劑的外標簽或說明書必須標注受托加工企業(yè)的名稱和地址，但不得有我國藥品批準文號、進口藥品注冊證書號、委托加工備案號等內(nèi)容。 藥品生產(chǎn)企業(yè)不得接受境外制藥廠商委托加工裸包裝制劑，加工后成品應完成內(nèi)包裝，并帶有標明藥品名稱和受托加工企業(yè)名稱的標簽。如屬跨國公司等企業(yè)內(nèi)部委托加工裸包裝制劑的，應提供境外藥品管理當局出具的相關(guān)證明文件。,十一、境外委托加工備案,關(guān)于下放接受境外制藥廠商委托加工藥品備案審批事項的通知（蘇食藥監(jiān)安2013296號） 一、自2014年1月1日起，我省藥品生產(chǎn)企業(yè)接受境外委托加工藥品備案將下放至省轄市局辦理，同時省局將停止受理境外制藥廠商委托加工藥品的備案申請。已經(jīng)受理的備案申請，仍由省局負責辦結(jié)。,十一、境外委托加工備案,檢查要點 資料審核的重點 委托方必須是境外制藥廠商，且持有該藥品境外上市許可（而非銷售許可）； 委托加工合同，應明確雙方職責，如原輔料購進、檢驗要求； 委托方提供我駐該國使、領館出具的認證文件； GMP證書與產(chǎn)品、車間設備與產(chǎn)品工藝是否匹配，如終端和非終端滅菌的小容量注射劑。,十一、境外委托加工備案,現(xiàn)場檢查的重點 是否按照合同的工藝要求，在GMP條件下組織生產(chǎn)； 產(chǎn)品包裝形式是否符合要求； 產(chǎn)品銷售去向、備案藥品加工合同的履行情況、出口報關(guān)單復印件等相關(guān)資料；,十一、境外委托加工備案,十二、醫(yī)療機構(gòu)制劑室,十二、醫(yī)療機構(gòu)制劑室,作為藥品，質(zhì)量要求是相同的，保證藥品的安全有效。 醫(yī)療機構(gòu)制劑室核發(fā)、變更、委托加工的要求可參照藥品生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)規(guī)定。,作為醫(yī)院制劑又有其特殊性。 車間小、劑型多； 人員少、專業(yè)背景相對整齊； 觀念較老、培訓較少； 生產(chǎn)設備自動化程度低； 檢驗設備少、原輔料暫未做到全檢，供應商審計非常重要。,十二、醫(yī)療機構(gòu)制劑室,日常監(jiān)管在風險評估的基礎上，以問題為導向，增強職業(yè)的敏銳性，有針對性的開展現(xiàn)場檢查，做到有的放矢。 以上是個人檢查經(jīng)驗的總結(jié)，企業(yè)管理各不相同，現(xiàn)場檢查應根據(jù)具體情況隨時調(diào)整，不僅限于以上要點。,小 結(jié),謝謝,