大劑量他汀類藥物療效及安全性再認(rèn)識(shí)【行業(yè)特制】

大劑量他汀類藥物療效及安全性再認(rèn)識(shí)1講課材料隨著降脂研究的不斷深入2講課材料 針對(duì)特定的高?；颊呷海顾?yīng)用范圍更廣泛 ACS，老年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對(duì)照 與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照 早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益2006SPARCL 證實(shí)了他汀在腦卒中二級(jí)預(yù)防的作用2007CORONA 探索CHD/腦卒中以外人群應(yīng)用他汀200920112012GISSI HF2008JUPITERAURORASHARP 為慢性腎病患者降膽固醇治療提供了證據(jù)他汀19年的不懈探索，奠定其抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要地位3講課材料心血管一級(jí)和二級(jí)預(yù)防臨床試驗(yàn)：LDL-C水平“低一點(diǎn)更好”CHD 事件(%)LDL-C水平50(1.3)70(1.8)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)0510152025TNT 80 mgTNT 10 mgLipid-RxCARE-PlCARE-Rx4S-RxLipid-PlTNT Entry4S-PlAFCAPS-RxWOS-RxWOS-PlAFCAPS-Pl二級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防 mg/dL(mmol/L)Adapted from Rosensen RS.Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279；LaRosa JC et al.N Engl J Med 2005;352:1425-1435Rx 他汀治療Pl 安慰劑4講課材料CTT薈萃分析顯示：進(jìn)一步降低LDL-C 0.51mmol/L，主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低15%強(qiáng)化他汀治療 vs.非強(qiáng)化治療降低主要血管事件4.Cholesterol Treatment Trialists(CTT)Collaboration,Lancet.2010,13;376(9753):1670-81.強(qiáng)化組更好對(duì)照組更好未加權(quán)RR（CI）強(qiáng)化組更好對(duì)照組更好RR（CI）每降低1 mmol/L5講課材料強(qiáng)化他汀治療 vs.非強(qiáng)化治療降低全因死亡率Cholesterol Treatment Trialists(CTT)Collaboration,Lancet.2010,13;376(9753):1670-81.CTT薈萃分析顯示：LDL-C每降低每降低1.0 mmol/L，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低10%6講課材料強(qiáng)化他汀治療需要使用大劑量他汀0他汀劑量(mg)他汀“6原則”使得他汀劑量加倍，LDL-C降幅有限進(jìn)一步降低約18%的LDL-C8倍劑量8倍劑量8.Knopp RH.N Engl J Med.1999;341(7):498-511.10305080LDL-C降低(%)204070607講課材料強(qiáng)化他汀治療需要使用大劑量他汀Weng TC,et al.J Clin Pharm Ther 2010;35:139-151.阿托伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 匹伐他汀他汀類藥物的系統(tǒng)性回顧和薈萃分析*本研究系統(tǒng)的回顧了多種他汀類藥物的有效性和安全性，包括75項(xiàng)頭對(duì)頭項(xiàng)研究，其中62項(xiàng)研究比較了兩種不同的他汀類，4項(xiàng)研究比較了3種不同的他汀類，6項(xiàng)研究比較了4種他汀類，另有3項(xiàng)研究同時(shí)比較了5種他汀類。注：橫坐標(biāo)的字母分別是各種他汀類藥物名稱的縮寫，數(shù)字代表給藥劑量（mg）只有少數(shù)大劑量他汀單藥治療能達(dá)到LDL-C 50%的降幅8講課材料隨著他汀強(qiáng)化治療的關(guān)注，引發(fā)安全性問題熱議近期對(duì)他汀安全性的關(guān)注他汀與血糖控制和新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)大劑量他汀與腎功能損害潛在的認(rèn)知功能障礙大劑量他汀與腦出血風(fēng)險(xiǎn)他汀治療的癌癥風(fēng)險(xiǎn)他汀肝臟傳統(tǒng)不良事件9講課材料血糖異常 血糖異常為他汀類新的不良反應(yīng) 歐盟和美國藥品監(jiān)管部門先后對(duì)此風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估，并得出了相似的結(jié)論，認(rèn)為他汀類的使用與新發(fā)糖尿病、糖化血紅蛋白和/或空腹血糖水平升高存在較為明確的相關(guān)性 檢索世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，截至2012年4月6日，我國上市的8個(gè)他汀類藥物中，有關(guān)血糖異常相關(guān)不良反應(yīng)共計(jì)2540例次，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)：高血糖、糖尿病、糖耐量異常、糖尿病加重、低血糖等http:/ 發(fā)布10講課材料他汀治療使T2DM患者血糖控制惡化11講課材料患者（N=27）羅伐他汀20mg/日辛伐他汀20mg/日辛伐他汀20mg/日羅伐他汀20mg/日1組:2組:0612治療時(shí)間（月）一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),調(diào)查3周后,共納入27例患者使用胰島素鉗夾技術(shù)檢測血脂、血糖、胰島素、糖化血紅蛋白、C-反應(yīng)蛋白、TNF-、素蛋白、脂聯(lián)素及胰島素敏感性。0、6、12月時(shí)，使用HOMA-檢測-細(xì)胞功能。另外，使用肱動(dòng)脈技術(shù)評(píng)估內(nèi)皮細(xì)胞功能研究設(shè)計(jì)Bellia A,et al.Atherosclerosis,2012,223:197-203.12講課材料他汀治療使T2DM患者血糖控制惡化治療前6個(gè)月,兩組空腹血糖輕微增加,6個(gè)月后兩組空腹血糖顯著增加同樣,治療后6個(gè)月兩組糖化血紅蛋白增加,且治療12個(gè)月有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Bellia A,et al.Atherosclerosis,2012,223:197-203.13講課材料他汀治療對(duì)T2DM 患者細(xì)胞的影響治療前6個(gè)月，兩組HOMA-值無差異。然而，6個(gè)月調(diào)整方案后，1組和2組HOMA-值從基線水平顯著下降（-21.9%，P0.001)(-38.9%，P0.001)Bellia A,et al.Atherosclerosis,2012,223:197-203.14講課材料CORALL研究：大劑量他汀使糖尿病控制惡化大劑量阿托伐他汀或瑞舒伐他汀顯著升高HbA1c水平基線阿托伐他汀20mg或瑞舒伐他汀10mg治療6周阿托伐他汀80mg或瑞舒伐他汀40mg治療18周Simsek S,et al.Diabet Med 2012,29:628-631.為期24周的開放標(biāo)簽、隨機(jī)、平行組、b期、多中心試驗(yàn)。T2DM患者經(jīng)6周飲食洗脫期后隨機(jī)接受瑞舒伐他汀或阿托伐他汀治療N=263阿托伐他汀瑞舒伐他汀15講課材料大劑量他汀與新發(fā)糖尿?。篠PARCL研究J.Am.Coll.Cardiol.2011;57;1535-154516講課材料5項(xiàng)強(qiáng)化劑量他汀與中等劑量他汀大型試驗(yàn)對(duì)比：首次重大心血管事件降低16%，但新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加12%NTT心血管事件155（每年）新發(fā)糖尿病4985項(xiàng)強(qiáng)化他汀類治療的隨機(jī)對(duì)照研究，共32752例基線無糖尿病受試者，平均隨訪4.9年P(guān)reiss D,et al.JAMA.2011,305(24):2556-64.17講課材料應(yīng)用他汀的絕經(jīng)后女性糖尿病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加6.41%9.93%0%2%4%6%8%10%12%未使用他汀使用他汀Arch Intern Med.2012;172(2):144-152婦女健康倡議（WHI）研究：1993年至1998年期間美國40個(gè)臨床中心153840名無糖尿病的絕經(jīng)后婦女，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估應(yīng)用他汀類藥物所致的糖尿病危險(xiǎn)，并對(duì)傾向得分和其他潛在的混雜因素進(jìn)行校正。新發(fā)糖尿病的發(fā)病率18講課材料不同他汀類藥物的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)高劑量他汀類藥物與安慰劑/其他他汀類藥物對(duì)比中等劑量他汀類藥物與安慰劑/其他他汀類藥物對(duì)比9項(xiàng)研究中納入64137例患者，對(duì)新發(fā)糖尿病患者使用高劑量他汀類藥物與使用安慰劑患者進(jìn)行對(duì)照分析發(fā)現(xiàn),在4610例新發(fā)糖尿病患者中,高劑量組占7.28%,對(duì)照組占7.09%.Navarese EP et al.Am J Cardiol,201319講課材料基于循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果2012年2月28日，美國FDA要求所有他汀類藥物在說明書上增加關(guān)于“服用他汀類藥物可能增加新發(fā)糖尿病和使糖尿病控制惡化”的警告Rocco MB.Cleve Clin J Med,2012;79(12):883-93.20講課材料大劑量瑞舒伐他汀顯著增加腎臟不良反應(yīng)大劑量瑞舒伐他汀顯著增加腎臟不良反應(yīng)PLANET I研究中，瑞舒伐他汀40mg顯著增加腎功能不良反應(yīng)de Zeeuw D.2010 European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Congreww;June 27,2010;Munich,Germany兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲多國研究對(duì)高膽固醇血癥患者應(yīng)用阿托伐他汀80mg/天或瑞舒伐他汀40mg/天的尿蛋白排泄和腎功能的影響進(jìn)行了研究，其中PLANET I共納入325例糖尿病患者，尿蛋白/肌酐比為500-5000mg/g，空腹低密度脂蛋白膽固醇水平為90mg/dL或更高21講課材料使用大劑量他汀與急性腎功能損害的發(fā)生率使用大劑量他汀與急性腎功能損害的發(fā)生率回顧性、觀察性分析納入1997.1.1-2008.4.30年齡40歲，2067639例新使用他汀治療的患者，其中673410例（33%）使用大劑量他汀治療大劑量他汀定義為瑞舒伐他汀大劑量他汀定義為瑞舒伐他汀 10mg、阿托伐他汀、阿托伐他汀 20mg、辛伐他、辛伐他汀汀 40mg，其他劑量他汀治療定義為小劑量他汀22講課材料在無慢性腎病患者中，大劑量他汀顯著增加在無慢性腎病患者中，大劑量他汀顯著增加因急性腎功能損害而住院的風(fēng)險(xiǎn)因急性腎功能損害而住院的風(fēng)險(xiǎn)*風(fēng)險(xiǎn)采用allogistic回歸，匹配年齡、性別、隊(duì)列人群納入日期變量Dormuth CR,et al.BMJ 2013;346:f880 doi:10.1136/bmj.f880.大劑量他汀治療120天內(nèi)，因急性腎功能損害而入院風(fēng)險(xiǎn)顯著增加34%無慢性腎病患者23講課材料在無慢性腎病患者中，大劑量他汀顯著增加在無慢性腎病患者中，大劑量他汀顯著增加因急性腎功能損害而住院的風(fēng)險(xiǎn)因急性腎功能損害而住院的風(fēng)險(xiǎn)*風(fēng)險(xiǎn)采用allogistic回歸，匹配年齡、性別、隊(duì)列人群納入日期變量無慢性腎病患者大劑量他汀治療120-365天，因急性腎功能損害而入院風(fēng)險(xiǎn)增加11%Dormuth CR,et al.BMJ 2013;346:f880 doi:10.1136/bmj.f880.24講課材料對(duì)于有慢性腎病史的患者，大劑量他汀未顯對(duì)于有慢性腎病史的患者，大劑量他汀未顯著增加因急性腎功能損害而住院的患者比例著增加因急性腎功能損害而住院的患者比例有慢性腎病患者Dormuth CR,et al.BMJ 2013;346:f880 doi:10.1136/bmj.f880.*風(fēng)險(xiǎn)采用allogistic回歸，匹配年齡、性別、隊(duì)列人群納入日期變量25講課材料研究結(jié)論研究結(jié)論 與低劑量他汀治療相比，使用大劑量他汀顯著增加因急性腎功能而住院的患者比例 開始他汀治療的120天內(nèi)這種腎功能的損害作用最強(qiáng)Dormuth CR,et al.BMJ 2013;346:f880 doi:10.1136/bmj.f880.26講課材料他汀治療對(duì)認(rèn)知功能的影響隨著他汀在臨床上的廣泛應(yīng)用，他汀對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的報(bào)道也逐漸增多，如 感覺異常 眩暈 失眠 記憶損害 震顫 神經(jīng)病變（包括周圍神經(jīng)疾患）等葉平.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）,2012,4(8):1-4.27講課材料他汀對(duì)AD患者的認(rèn)知功能可能有不良影響21.124.022.1隨時(shí)間的趨勢P=0.018首次隨訪 vs.第2次隨訪P=0.014第2次隨訪vs第3次隨訪P=0.007N=18AD患者停用他汀治療后認(rèn)知功能改善，再次使用他汀后認(rèn)知功能惡化為期12周的前瞻性開放標(biāo)簽試驗(yàn)。18例AD患者停用他汀治療6周后，再次使用他汀激發(fā)治療6周AD：阿爾茨海默病MMES：簡明精神量表(基線)(6周)(12周)停用他汀他汀激發(fā)Padala KP,et al.Am J Geriatr Pharmacother.2012;10:296-302.28講課材料他汀治療對(duì)認(rèn)知功能的影響存在爭議 這種推薦是建立在病例報(bào)道和一些觀察性研究基礎(chǔ)上的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和系統(tǒng)分析結(jié)果顯示，尚無證據(jù)顯示他汀對(duì)認(rèn)知功能的影響是有害/有益的一些觀察性研究也報(bào)道他汀可改善認(rèn)知功能或?qū)φJ(rèn)知功能無影響FDA警示他汀治療可能出現(xiàn)一般性、不太嚴(yán)重的，且為可逆性的認(rèn)知方面不良反應(yīng)，如記憶力減退葉平.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）,2012,4(8):1-4.Jukema JW,et al.J Am Coll Cardiol,2012,60(10):875-81.http:/www.fda.gov29講課材料FDA代謝和內(nèi)分泌產(chǎn)品部門副主任Egan博士關(guān)于他汀和認(rèn)知功能的解釋“these experiences are rare but that those affected often report feeling fuzzy or unfocused in their thinking.In general,the symptoms were not serious and were reversible within a few weeks after the patient stopped using the statin.Some people affected in this way had been taking the medicine for a day;others had been taking it for years”Jukema JW,et al.J Am Coll Cardiol,2012,60(10):875-81.30講課材料中風(fēng)類型中風(fēng)類型阿托伐他汀阿托伐他汀(80mg)N(%)安慰劑N(%)HR(95%CI)*P值缺血性卒中缺血性卒中218(9.2)274(11.6)0.78(0.66,0.94)0.01出血性卒中55(2.3)33(1.4)1.66(1.08,2.55)0.02其他卒中其他卒中7(0.3)12(0.5)0.55(021,1.40)P=NSN Engl J Med 2006;355:549-59.；Neurology.2008,10:70(24 Pt 2):2355-6SPARCL研究：研究：引發(fā)對(duì)大劑量他汀與出血性卒中的關(guān)注和討論引發(fā)對(duì)大劑量他汀與出血性卒中的關(guān)注和討論l80mg阿托伐他汀治療主要降低患者發(fā)生缺血性卒中的危險(xiǎn)，但出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加l探索他汀治療發(fā)生腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)因素 近期有出血性卒中史 男性更多，并隨年齡增長而增加 在導(dǎo)致出血前，隨血壓（尤其是2期高血壓）的升高而增加 與基線和治療后LDL-C的水平無顯著關(guān)聯(lián)31講課材料薈萃分析：他汀治療未顯著增加出血性卒中發(fā)生率McKinney JS,Kostis WJ.2012 Aug;43(8):2149-56.ICH 發(fā)生率，他汀治療組vs.對(duì)照組：0.39%vs.0.35%(OR,1.08;95%CI,0.881.32;P=0.47)32講課材料思 考 對(duì)于有出血性卒中病史的患者，他汀長期治療是否可誘發(fā)出血性卒中復(fù)發(fā)？對(duì)于一些篩選的缺血性卒中亞群，他汀長期治療是否會(huì)誘發(fā)缺血性卒中？是否使用大劑量他汀才增加缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)33講課材料他汀治療對(duì)腦出血預(yù)后的影響回顧性隊(duì)列研究，納入2005.9-2009.10發(fā)生原發(fā)性顱內(nèi)出血（ICH）的患者比較238例發(fā)生ICH前使用他汀治療和416例不使用他汀治療患者90天的功能預(yù)后和死亡率使用改良 Rankin 量表評(píng)分（mRS）評(píng)估功能狀況并對(duì)研究人群和已發(fā)表的文獻(xiàn)使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析 698例使用他汀 1823例不使用他汀34講課材料回顧性分析結(jié)果：ICH患者使用他汀治療可改善功能預(yù)后，降低死亡風(fēng)險(xiǎn) 多元回歸分析顯示，他汀治療 vs無他汀治療：調(diào)整他汀劑量后，以上結(jié)果不變 改善功能預(yù)后，OR=2.06,P=0.005 顯著降低死亡率，OR=0.45,P=0.001改善功能預(yù)后(mRS 0-2)顯著降低死亡率OR=2.08(95%CI 1.373.17 P=0.004)OR=0.47(95%0.320.70 P=0.005)Biffi A,et al.Neurology 2011,76:1581-1588.35講課材料薈萃分析結(jié)果：ICH患者使用他汀治療可改善功能預(yù)后，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)Biffi A,et al.Neurology 2011,76:1581-1588.36講課材料是否所有腦出血患者均可從他汀治療中獲益？Flaster M,et al.Expert Rev Neurother.2011 Aug;11(8):1141-9.37講課材料決策分析：ICH后的他汀使用波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院及麻省總醫(yī)院神經(jīng)科M.Brandon Westover博士及其同事研發(fā)了一個(gè)數(shù)學(xué)決策分析模型，模擬了不同情況下他汀類藥物對(duì)1例假設(shè)的65歲男性患者的質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)的影響。Westover MB,et al.Arch Neurol.2011 May;68(5):573-9.38講課材料臨床醫(yī)生應(yīng)該考慮避免對(duì) ICH復(fù)發(fā)高?；颊呤┯盟☆愃幬飳?duì)于既往無缺血性腦血管或心臟事件病史的腦葉出血患者，他汀治療可凈減少2.2個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)Westover MB,et al.Arch Neurol.2011 May;68(5):573-9.39講課材料臨床醫(yī)生應(yīng)該考慮避免對(duì) ICH復(fù)發(fā)高?；颊呤┯盟☆愃幬?對(duì)于腦葉出血(復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于深部ICH)，預(yù)計(jì)采用他汀類藥物治療(無論是用于一級(jí)CV預(yù)防還是二級(jí)CV預(yù)防)：可使其基線年復(fù)發(fā)率由約14%增加至約22%，從而抵消了其心血管(CV)收益40講課材料臨床醫(yī)生應(yīng)該考慮避免對(duì) ICH復(fù)發(fā)高危患者施用他汀類藥物 他汀類藥物治療對(duì)深部ICH患者的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于腦葉出血患者，但不論用作一級(jí)預(yù)防或二級(jí)預(yù)防，仍可導(dǎo)致QALY凈減少 他汀類藥物可增加出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不清楚，可能與其多種非降脂效應(yīng)對(duì)纖溶系統(tǒng)的影響有關(guān) 結(jié)論：對(duì)于有ICH病史的患者應(yīng)考慮避免施用他汀類藥物治療，尤其是腦葉出血患者Westover MB,et al.Arch Neurol.2011 May;68(5):573-9.41講課材料綜上，對(duì)ICH患者使用他汀強(qiáng)化治療的建議 大劑量他汀應(yīng)避免常規(guī)用于ICH患者，除非明確獲益大于風(fēng)險(xiǎn) 僅在小血管缺血性卒中和高血壓控制不良的患者，尤其是大量飲酒的患者中，方可謹(jǐn)慎使用大劑量他汀治療 在急性ICH患者中，應(yīng)避免停用他汀治療Flaster M,et al.Expert Rev Neurother.2011 Aug;11(8):1141-9.42講課材料他汀治療與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的新進(jìn)展 確診癌癥前規(guī)律應(yīng)用他汀者癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)降低15%Nielsen SF,et al.N Engl J Med.2012,367:1792-802.覆蓋1995-2007年全丹麥確診的癌癥患者，中位隨訪2.6 年。在納入的295925 例 40 歲的患者中，18 721 例在癌癥確診前規(guī)律應(yīng)用他汀，其余277 204 例未用他汀43講課材料他汀治療是否需要監(jiān)測肝酶？2012年2月FDA 刪除原有說明書中關(guān)于“服用他汀的關(guān)注需要常規(guī)定期監(jiān)測肝酶”的規(guī)定 推薦在服用他汀類藥物前進(jìn)行肝酶監(jiān)測，此后只有當(dāng)臨床需要時(shí)才檢測肝酶進(jìn)行此種修改的理由：他汀類藥物所致的嚴(yán)重肝損害屬罕有發(fā)生，且不可預(yù)測性，因此常規(guī)監(jiān)測肝酶似乎不能發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損害我國是一個(gè)肝病大國，約有2千萬人患有慢性乙型肝炎，在患者服用他汀類藥物的過程中，仍須仔細(xì)觀察肝損害的癥狀和體征，一旦出現(xiàn)應(yīng)及時(shí)停藥，并全面評(píng)估明確肝損害的原因由于肝酶的升高與他汀劑量相關(guān)，治療中應(yīng)根據(jù)患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用合適劑量的他汀葉平.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）,2012,4(8):1-4.44講課材料提高他汀劑量會(huì)提高不良反應(yīng)發(fā)生率強(qiáng)化降脂可降低心腦血管發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)45講課材料總 結(jié) 強(qiáng)化調(diào)脂可降低心血管風(fēng)險(xiǎn) 他汀仍是降脂治療的基石，但應(yīng)警惕大劑量他汀強(qiáng)化降脂帶來的多種安全性問題 糖尿病風(fēng)險(xiǎn) 腎功能損害風(fēng)險(xiǎn) 潛在的認(rèn)知功能不良反應(yīng) 對(duì) ICH復(fù)發(fā)高?；颊叩哪X出血風(fēng)險(xiǎn) 需要尋找更好的藥物或聯(lián)合治療方案，避免盲目采用超大劑量的他汀造成不必要的不良反應(yīng)，平衡強(qiáng)化降脂與藥物安全性獲益46講課材料