深部真菌感染與抗真菌治療ppt課件

深部真菌感染與抗真菌治療 吳安華 醫(yī)學(xué)博士, 教授,主任 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院感染控制中心 衛(wèi)生部醫(yī)院感染監(jiān)控管理培訓(xùn)基地 050128050128 1 1 吳安華吳安華 深部真菌感染與抗真菌治療 淺部真菌感染 深部真菌感染 1、在醫(yī)院感染中近年發(fā)病率 2、耐藥真菌感染已經(jīng)出現(xiàn) 3、發(fā)生真菌感染的危險因素正在增加如 免疫抑制劑、皮質(zhì)激素、廣譜抗菌藥物的 應(yīng)用。 050128050128 2 2 吳安華吳安華 表1、醫(yī)院內(nèi)菌血癥的不同類別病原體分布（株數(shù)，構(gòu)成比%） 病原體類 別 病原體分布 1998年1999年2000年2001年合計 革蘭陽性 菌 157（ 33.48） 142（ 33.90） 181（ 37.05） 105（ 27.49） 585（ 32.30） 革蘭陰性 菌 251（ 53.52） 241（ 57.88） 252（ 51.49） 218（ 57.07） 962（ 54.75） 厭氧菌35（1.19）6（1.23）1（0.26）15（0.85 ） 真菌50（10.66 ） 28 （6.71） 50（10.24 ） 58（15.18 ） 186（ 10.59） 其他病原 體 81009（0.51） 合計4694174893821757 吳安華,等.醫(yī)院內(nèi)菌血癥發(fā)病率與病原體分布.中華醫(yī)學(xué)雜志,2003;83(5):395-398 050128050128 3 3 吳安華吳安華 表 不同部位醫(yī)院感染常見病原體分布 感染部位 常見病原體（構(gòu)成比，%） 所有部位大腸桿菌（9.8）、銅綠假單胞菌（8.4）、金黃色葡萄球菌（8.4）、表皮葡萄球菌（8.0 ）、腸桿菌屬（7.8）、白色念珠菌（6.8）、克雷伯菌屬（6.6） 下呼吸道銅綠假單胞菌（11.2）、金黃色葡萄球菌（8.7）、克雷伯菌屬（8.5）、白色念珠菌（ 7.9）、表皮葡萄球菌（5.9）、大腸桿菌（5.0） 術(shù)后傷口大腸桿菌（16.8）、金黃色葡萄球菌（11.6）、銅綠假單胞菌（10.0）、腸桿菌屬（9.6 ）、表皮葡萄球菌（5.9）、克雷伯菌屬（6.1） 泌尿道大腸桿菌（21.5）、腸桿菌屬（8.7）、白色念珠菌（5.8）、腸球菌（5.5）、表皮葡萄 球菌（5.1） 胃腸道白色念珠菌（13.6）、大腸桿菌（6.9）、表皮葡萄球菌（5.9）、腸桿菌屬（5.2） 血液大腸桿菌（16.6）、表皮葡萄球菌（11.5）、金黃色葡萄球菌（8.3）、克雷伯菌（6.6） 、銅綠假單胞菌（5.5） 皮膚軟組織金黃色葡萄球菌（20.4）、銅綠假單胞菌（13.2）、大腸桿菌（9.3）、腸桿菌屬（8.6） 、表皮葡萄球菌（7.9） 其他部位表皮葡萄球菌（16.9）、白色念珠菌（8.0）、大腸桿菌（7.5）、金黃色葡萄球菌（6.9 ）、腸桿菌屬（6.5） 吳安華,等.全國醫(yī)院感染監(jiān)控網(wǎng)19981999年監(jiān)測資料分析.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2000;10(6):401-403 050128050128 4 4 吳安華吳安華 深部真菌病的定義 除表皮、毛發(fā)、甲床真菌感染以外，侵犯 內(nèi)臟、皮下組織、皮膚（角質(zhì)層以下）和 黏膜的真菌感染。 050128050128 5 5 吳安華吳安華 深部真菌病的病原學(xué) 致病性真菌：多為地區(qū)性流行，如組織胞 槳菌、球孢子菌、類球孢子菌、著色真菌 、皮炎芽生菌、足分支菌、孢子絲菌等。 條件致病性真菌：醫(yī)院感染、免疫功能低 下感染，毒力較低。念、隱、曲、毛、放 、奴卡菌等。 050128050128 6 6 吳安華吳安華 各種念珠菌感染所占的比例 050128050128 7 7 吳安華吳安華 1981 1986 1991 19961981 1986 1991 1996 0.60.6 0.40.4 0.20.2 0.00.0 每每1010萬人中的發(fā)病率萬人中的發(fā)病率 美國非艾滋病患者中致死性真菌感染的發(fā)病率 Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641 念珠菌病念珠菌病 曲霉菌病曲霉菌病 050128050128 8 8 吳安華吳安華 中性粒細(xì)胞減少的病人（化/放療） 器官移植受體（使用抗排斥藥物） 大型手術(shù)后或嚴(yán)重創(chuàng)傷病人（ICU) 低體重新生兒 念珠菌感染的高危人群 050128050128 9 9 吳安華吳安華 深部真菌病的誘因 艾滋病 中性粒細(xì)胞減少或缺乏 器官移植（包括骨髓移植） 消耗性疾?。ㄈ缣悄虿?、尿毒癥、惡性腫瘤、 肝硬化等，大面積燒傷） 廣譜抗生素 糖皮質(zhì)激素，細(xì)胞毒藥物，免疫抑制劑、放療 各種留置導(dǎo)管與侵入性操作 0501280501281010吳安華吳安華 深部真菌病的發(fā)病機制 致病性真菌：吸入、皮損、叮咬 條件致病性真菌 正常菌群的組成部分， 如口咽部、腸道、泌尿生殖道、皮膚等。同 時廣泛分布于自然界（土壤、水、植物、空 氣中）。正常情況不致病。 免疫功能低下 或缺陷時致病，內(nèi)源性感染與外源性感染。 0501280501281111吳安華吳安華 深部真菌感染的臨床表現(xiàn) 肺部真菌感染（念、曲、隱、組織、球孢子菌 ） 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（隱、念、曲） 消化道真菌感染（念） 泌尿系真菌感染（ 念、曲） 皮膚真菌感染（著色、孢子絲、足分支菌） 心血管系統(tǒng)真菌感染（念、曲） 骨骼關(guān)節(jié)真菌感染（放線菌、孢子絲菌皮膚外 型 眼、耳、鼻 （ 念、曲、毛） 0501280501281212吳安華吳安華 深部真菌感染的診斷 加強對真菌感染的認(rèn)識 提高警惕 仔細(xì)分析 認(rèn)真檢查 涂片檢查 真菌培養(yǎng) 病理檢查 X線檢查 0501280501281313吳安華吳安華 曲霉菌感染 念珠菌感染 毛霉菌感染 新型隱球菌感染 馬爾非尼青霉菌感染 組織胞漿菌感染 0501280501281414吳安華吳安華 細(xì)胞壁合成 多氧霉素 尼可霉素 Papulacandins Echinocandins 麥角固醇合成 唑類藥物 Allylamines/ Thiocarbamates Morpholines 細(xì)胞核分裂 Griseofulvin Benomyl 蛋白質(zhì)合成 Blasticidin Sinefungin 細(xì)胞膜功能 多烯類: 兩性霉素 B, 制霉菌素 代謝抑制劑 a-Difluoromethylornithine Cispentacin 核酸的功能 噴他脒 核酸合成 5-氟胞嘧啶 甲氧芐啶 Sulfomethoxazole 抗真菌藥物 From M.A. Boogaerts 0501280501281515吳安華吳安華 抗真菌藥物作用機制 一、破壞真菌細(xì)胞膜 1、干擾細(xì)胞膜脂質(zhì)合成，影響真菌細(xì)胞膜麥 角類固醇合成，抑制真菌細(xì)胞生長。 （1 ）抑制角鯊烯環(huán)氧化酶 萘替芬和特比萘芬 ，致角鯊烯堆積于膜內(nèi)，增加膜脆性。 （2）抑制細(xì)胞色素P450類固醇合成酶，三 唑類藥物 （3）14-還原酶和7、8-異構(gòu)酶 阿莫羅芬 0501280501281616吳安華吳安華 抗真菌藥物作用機制 一、破壞真菌細(xì)胞膜 2、損害膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)及其功能 麥角類固醇 是真菌細(xì)胞特有的脂質(zhì)，膽類固醇是哺乳 動物細(xì)胞膜內(nèi)固有的成分。AMB能作用 于二者，造成抗真菌作用與不良反應(yīng)。 3、對真菌細(xì)胞膜的機械性損傷 0501280501281717吳安華吳安華 抗真菌藥物作用機制 二、破壞真菌細(xì)胞壁 1、對甘露聚糖與甘露聚糖-蛋白質(zhì)復(fù)合體（真菌 胞壁中、外層）的作用 BMY-28864 2、對幾丁質(zhì)的影響 胞壁主要支架 幾丁 質(zhì)合成酶1、2 多氧霉素D、尼克霉素Z、 X。 3、對葡聚糖合成的抑制 睫狀真菌素（LY- 121019） 0501280501281818吳安華吳安華 抗真菌藥物作用機制 三、干擾真菌核酸的合成與功能 1、5-FC胞嘧啶脫氨酶5-FU 5-FdUMPdUMP置換DNA上之 dTMP,阻止真菌DNA合成。 2、5-FdUMPdUDP替代RNA上的三磷 酸尿苷，DNA轉(zhuǎn)錄錯誤，形成錯誤的 mRNA，影響蛋白質(zhì)的合成。 0501280501281919吳安華吳安華 伊曲康唑的作用機理 羊毛甾醇 14去甲基羊毛甾醇 麥角固醇 伊曲康唑阻斷去甲基作用 細(xì)胞色素P450 去甲基作用 0501280501282020吳安華吳安華 抗真菌藥物作用機制 其他機制 環(huán)已吡咯酮乙醇干擾真菌對 大分子物質(zhì)的攝取和儲存。 不明機制 碘化鉀 0501280501282121吳安華吳安華 抗深部真菌藥物分類 分類 上市時間 化學(xué)名 商品名 使用 多烯類 1958 二性霉素B fungizong IV/ORAL 1995 二性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體 abelcet IV 1996二性霉素Bcholesteryl sulfate amphtec IV 1997二性霉素B脂質(zhì)體 amBsome IV 嘧啶類 1972 氟胞嘧啶 ancoban ORAL 吡咯類 1981酮康唑 nizoral ORAL 1990氟康唑 diflucan IV/ORAL 1992 伊曲康唑 sporanox IV/ORAL 0501280501282222吳安華吳安華 白念 熱帶念 滑念 克柔念 平滑念 新生隱球菌 莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子蟲 煙曲霉 毛霉 根霉 鐮刀霉 各種藥物的抗真菌譜比較 真菌 AMB FCZ ITZ VCZ PCZ RCZ CF MF AF From M.A. Boogaerts 0501280501282323吳安華吳安華 兩性霉素B（AMB）抗真菌作用 真菌 MIC 真菌 MIC 新型隱球菌 0.03-0.06 白色念珠菌 0.5-3.7 申克孢子絲菌 0.07-0.5 皮炎芽生菌 0.05-0.5 組織胞漿菌 0.04-0.9 粗球孢子菌 0.4-0.5 毛霉菌 0.03-0.25 煙曲菌 0.14-0.6 毛發(fā)癬菌 2.4-14.0 鐮刀菌 14.7 分支著色真菌 40.0以上 星形奴卡菌 40.0以上 0501280501282424吳安華吳安華 兩性霉素B藥代動力學(xué) 口服吸收少且不穩(wěn)定 CSF中濃度低（2%-4%血濃度） 蛋白結(jié)合率91%-95% 消除半減期2小時 經(jīng)腎緩排，2%-5%原藥腎排，7天排出給 藥量之40%，停藥后至少排泄7周。鹼性 尿中排泄增加。 透析不易出去。 0501280501282525吳安華吳安華 兩性霉素B臨床應(yīng)用 治療深部真菌病的首選藥。 1、新型隱球菌腦膜炎，0.3-0.5mg/kg/d +5-FC（100-120mg/kg/d），2-3個月（ 必要時延長至6個月），減少復(fù)發(fā)。 2、念珠菌病 皮膚、口腔、陰道黏膜（ 局部用藥）；肺部、泌尿道、血液感染（ 全身用藥）小劑量0.2-0.4 mg/kg,4 周， 心內(nèi)膜炎需配合手術(shù)切除病變。 0501280501282626吳安華吳安華 兩性霉素B 臨床應(yīng)用 治療深部真菌病的首選藥 3、球孢子菌病的播散型、腦膜感染或慢性 球孢子菌病需靜脈滴注，最有效藥物。 4、組織胞漿菌病之全身播散型和慢性進(jìn)行 型。靜脈滴注總2-3克，10周以上。 5、曲菌病 6、毛霉菌病，中線鼻、眼眶、支氣管、消 化道，與5-FC聯(lián)合使用 7、其他 皮炎芽生菌 孢子絲菌 0501280501282727吳安華吳安華 兩性霉素B-投藥法 開始靜脈滴注： 1-5mg/ 次或0.02-0.1mg/kg 給 藥 一般治療劑量：每日或隔日增加5mg至每次0.6- 0.7mg/kg時暫停。 最高單次劑量不超過1mg/kg，每日或隔1-2日給 藥一次。 累計1.5-3.0g，也可延長至6月。 對敏感真菌感染用小劑量，成人20-30mg/次， 療程宜長。 0501280501282828吳安華吳安華 兩性霉素B -投藥法 鞘內(nèi)給藥 首次0.05-0.1mg，逐漸增加至 0.5mg，最大量不超過1.0mg，每 周給藥2-3次，總量15mg左右。 可與氫化可的松或地塞米松同時 使用，并用腦脊液反復(fù)稀釋，邊 注射邊稀釋。 0501280501282929吳安華吳安華 兩性霉素B -投藥法 使用時注意，先用注射用水溶解，再用5%葡萄 糖溶液稀釋，不可用生理鹽水，避光滴注，每 次滴注時間在6h以上，滴注濃度不能超過 10mg/100ml，葡萄糖液pH需在4.2以上。 鞘內(nèi)注射溶液濃度不超過25mg/100ml，并用腦 脊液反復(fù)稀釋。 慎用皮下導(dǎo)管（Omaya reservor)腦室內(nèi)給藥。 0501280501283030吳安華吳安華 兩性霉素B -投藥法 霧化吸入 以蒸餾水配成0.01%-0.02%溶 液， bid/tid 5-10ml。 膀胱或皮膚用藥 0.2%-0.3%溶液.持續(xù)膀 胱沖洗每日以5mg加入1000ml滅菌注射用 水中，按每小時注入40ml速度，5-10天。 0501280501283131吳安華吳安華 兩性霉素B不良反應(yīng) 1、滴注過程中或滴注后發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱 、嚴(yán)重頭痛、惡心、嘔吐，甚至可出現(xiàn)BP 下降。 2、腎損害 尿中出現(xiàn)RBC、WBC、PRO 、TUBE，血Bcr、BUN升高，腎小管酸中 毒。 3、低鉀血癥，大量排出鉀離子。 4、正常RBC貧血，血小板減少。 0501280501283232吳安華吳安華 兩性霉素B不良反應(yīng) 5、肝毒性 6、滴注過快時，心室顫動或心室停搏。 7、血栓性靜脈炎 8、神經(jīng)系統(tǒng)毒性 鞘內(nèi)注射嚴(yán)重頭疼 、發(fā)熱、嘔吐、頸項強直、下肢疼痛、尿 不出。 10、過敏性休克、皮疹等變態(tài)反應(yīng)。 0501280501283333吳安華吳安華 兩性霉素B注意事項 相互作用 與氟胞嘧啶協(xié)調(diào)作用 增加洋 地黃毒性 （排鉀） 與氨基糖苷類、萬古 霉素、抗腫瘤藥合用增加腎毒性。 密切觀察不良反應(yīng)。 減少不良反應(yīng)藥物。 0501280501283434吳安華吳安華 兩性霉素B脂質(zhì)體 兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體 （amphotericin B lipid complex) 兩性霉素B脂質(zhì)體 （liposome amphotericin B ） 兩性霉素B 膽固醇復(fù)合體 （amphotericin B cholesteryl sulfate） 0501280501283535吳安華吳安華 FDA批準(zhǔn) 兩性霉素B脂質(zhì)體治療指征 深部真菌病，原發(fā)性侵入性曲菌病。 1、抗真菌治療中腎功能損害（ Bcr大于 2.5mg/ml） 2、嚴(yán)重或持續(xù)性輸注反應(yīng)，用藥物不能 控制者。 3、用普通兩性霉素B500 mg以上治療， 感染仍進(jìn)展 0501280501283636吳安華吳安華 兩性霉素B脂質(zhì)體治療中存在問題 1、三種脂質(zhì)體哪一種最好？ 2、何時開始用兩性霉素B脂質(zhì)體治療？ 3、最佳開始治療劑量？ 4、不同劑量之間的差異？ 5、藥物經(jīng)濟學(xué)？ 0501280501283737吳安華吳安華 氟胞嘧啶（fluorocytosine） 抗真菌譜 隱球菌、念珠菌屬、球擬酵母菌 ；對著色真菌、少數(shù)曲菌有一定效果。 抑菌劑，高濃度有殺菌作用。 易產(chǎn)生耐藥性。 孕婦慎用，骨髓抑制，腎損害。 可進(jìn)入腦脊液?？赏肝?。 100-150 mg/kg, 分2-3次 靜脈或口服。 聯(lián)合用藥。 0501280501283838吳安華吳安華 吡咯類抗真菌藥（azoles） 咪唑組 imidazoles 酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑 三唑組 trizoles 氟康唑、伊曲康唑 廣譜抗真菌作用，直接損害真菌細(xì)胞膜。 0501280501283939吳安華吳安華 吡咯類抗真菌藥 存在問題 1、藥物相互作用多。減低三唑類血清濃 度，導(dǎo)致預(yù)期外的毒性。 2、耐藥性，尤其是念珠菌對氟康唑的耐 藥性。特別是非白色念珠菌。 0501280501284040吳安華吳安華 吡咯類抗真菌藥氟康唑 曲菌多耐藥。 體內(nèi)活性高于體內(nèi)活性。 口服生物利用度高，蛋白結(jié)合率低，組織 濃度高，可進(jìn)入腦脊液。 原藥經(jīng)腎小球濾過排泄，半減期長27-37 小時。 可透析除去。 0501280501284141吳安華吳安華 吡咯類抗真菌藥氟康唑 口服與靜脈用藥劑量相同 1、口咽部及食道念珠菌感染，200mg一 次，再100mg維持，療程至少2-3周。 2、深部念珠菌病，首劑400mg, 以后 200mg維持，療程至少4周。 腎功能輕度損害，可用全量；中度損害 ，減半使用；重度損害，用1/4量。 0501280501284242吳安華吳安華 氟康唑、伊曲康唑、酮康唑比較 氟康唑、 伊曲康唑、 酮康 唑 口服生物利用度 大于80 大于70 75 峰濃度 10.2 0.2-0.4 1.5- 3.1 達(dá)峰時間（ 小時 ） 2-4 5-4 1.5- 3.1 蛋白結(jié)合率（%） 11 大于99 99 CSF濃度（%） 大于70 小于1 小于10 消除半減期（小時）22-35 24-42 7-10 尿中活性藥物（%） 80 小于1 2-4 0501280501284343吳安華吳安華 念珠菌對常見抗真菌藥物的敏感性 氟康唑 伊曲康唑 氟胞嘧啶 AMB 白色念珠菌 S S S S 熱帶念珠菌 S S S S 滑念珠菌 S S S S 光滑念珠菌 SDD-R SDD-R S S-I 克柔念珠菌 R SDD-R I-R S-I 葡萄牙念珠菌 S S S S-R S-DD表示劑量依賴型敏感 0501280501284444吳安華吳安華 伊曲康唑（斯皮仁諾）的藥代動力學(xué)特點 斯皮仁諾的藥物相互作用 H2 受體抑制劑， 肝代謝藥物的相互作用 斯皮仁諾的藥物不良反應(yīng) 斯皮仁諾的組織、膿液、支氣管分泌物濃度 較血濃度高，CSF濃度，唾液濃度，眼濃度 ，尿濃度 0501280501284545吳安華吳安華 皮膚粘膜念珠菌病的治療 在皮膚粘膜感染的治療中吡咯類抗真菌 藥物居支配地位。IDSA指南中討論了這些 情況下的合理用藥策略，以及應(yīng)考慮到長時 間用藥耐藥性產(chǎn)生的問題。 0501280501284646吳安華吳安華 深部（侵襲性）念珠菌病的治療 一般來說，兩性霉素B和吡咯類藥 物都具有治療作用。治療上選擇對某些 非白色念珠菌屬（如克柔念珠菌）有較 強大活性而較少毒性的兩性霉素B，以 及易于給藥的抗真菌藥物。氟胞嘧啶對 許多白色念珠菌菌株有效但不常用。 0501280501284747吳安華吳安華 深部念珠菌病的預(yù)防 在病人中如果某種疾病導(dǎo)致念珠菌感 染危險性明顯上升的話，可以采取預(yù)防性 策略。長時間中性粒細(xì)胞減少的治療的病 人（如某些骨髓移植受者）或接受實體器 官移植者（如某些肝臟移植受者），有明 顯的深部念珠菌病的危險而成為預(yù)防的理 由。 0501280501284848吳安華吳安華 念珠菌感染和治療的流行病學(xué)關(guān)系 白色念珠菌是口咽部和皮膚念珠菌病 最常見的病原菌。非白色念珠菌屬正逐步 成為深部念珠菌病和鞘膜念珠菌病的病原 菌。這是嚴(yán)重威脅生命的深部念珠菌病人 的特殊難題。盡管念珠菌的藥物敏感性可 預(yù)示使用正確的抗真菌藥物。例如，白色 念珠菌通常對大多數(shù)藥物敏感。艾滋病病 人的口咽部念珠菌病反復(fù)發(fā)作。 0501280501284949吳安華吳安華 近年來，耐吡咯類藥物菌株現(xiàn)在已有報 道，在嚴(yán)重典型的深部念珠菌成人患者 中也有個別報道。因此，對念珠菌病患 者的治療，吡咯類藥物的敏感性試驗日 漸重要。大多數(shù)念珠菌AMB仍具敏感 性，盡管最近有資料顯示光滑念珠菌和 克魯斯氏念珠菌可能需要最大劑量的兩 性霉素B 0501280501285050吳安華吳安華 三個口服吡咯類藥物，酮康唑、伊曲康唑、氟 康唑（三唑類）已成為某些抗真菌治療時二性 霉素B的替代藥。吡咯類藥物的相對廣譜（念 珠菌、新型隱球菌、組織胞漿菌、球胞子菌病 、副球孢子菌病、曲菌）、使用方便、毒性相 對較低均為優(yōu)點。在口服吡咯類藥物時，氟康 唑具有最理想的藥代動力學(xué)特征，包括高生物 利用度、高水溶性、低蛋白結(jié)合率，在組織和 體液（包括CSF）中分布容積廣、半衰期長等 優(yōu)點。此外氟康唑與伊曲康唑較酮康唑更有效 、更耐受。 0501280501285151吳安華吳安華 針對念珠菌感染，兩性霉素B脫氧膽酸鹽仍然是 標(biāo)準(zhǔn)藥物。 兩性霉素B脂質(zhì)體對難治、不能耐受兩性霉素B治療 或有高度危險不能耐受的病人（如繼發(fā)性腎功能不全或 長期使用其他腎毒性藥物引起的高危腎毒性（如順鉑、 氨基葡萄糖或環(huán)胞素）。這些藥物的允許范圍為 5mg/kg/d（ABLC），3-6mg/kg/d（ABCD）和3- 5mg/kg/d（兩性霉素B脂質(zhì)體）。這些復(fù)合物治療嚴(yán)重 念珠菌感染的最佳劑量不清楚。這些藥物大體上是等效 的，3-5mg/kg/d的劑量適合大多數(shù)嚴(yán)重念珠菌感染的治 療。 0501280501285252吳安華吳安華 念珠菌菌血癥和急性血行播散型念珠菌病 目的 解除菌血癥的癥狀和體征，清除殺滅血 液中和其他任何在臨床上顯示血源性播散的病 灶及血源播散的隱性病灶。 治療選擇 靜脈內(nèi)兩性霉素B，靜脈或口服的氟 康唑。可聯(lián)合使用氟胞嘧啶治療更為嚴(yán)重的感 染。如果可能的話，盡量去除血管內(nèi)導(dǎo)管，尤 其在非中性粒細(xì)胞減少癥病人。 0501280501285353吳安華吳安華 念珠菌菌血癥 與急性血液播散念珠菌病 1、兩性霉素B ，ivgott。 2、氟康唑 iv or oral。 3、嚴(yán)重者可聯(lián)合使用氟胞嘧啶。 4、可能情況下去除靜脈導(dǎo)管，特別在非 WBC減少病人。 5、目標(biāo)消除癥狀體征，清除菌血癥與 可能的播散灶，治療眼的血性播散。 6、注意、盡可能清除靜脈導(dǎo)管，密切相關(guān)的是 0501280501285454吳安華吳安華 價值 沒有適當(dāng)?shù)闹委?，念珠菌菌血癥可 并發(fā)眼內(nèi)炎、心內(nèi)膜炎和其他形式的播 散型念珠菌病?？紤]到臨床上的潛在危 險性，針對大多數(shù)可能的菌株和對不同 藥物的敏感性進(jìn)行經(jīng)驗治療。 作用、副作用和成本 有效的治療可能 挽救生命。兩性霉素B引起的腎毒性可 能使危重病人的治療復(fù)雜化。 0501280501285555吳安華吳安華 主要推薦 如果可能的話，最初非藥物處理包括盡可能拔除 所有的中央靜脈導(dǎo)管，特別是對非中性粒細(xì)胞減少癥 的病人。在中性粒細(xì)胞減少癥病人中，尸體解剖證實 腸道作為播散型念珠菌菌血癥具有一定的作用。但對 一個剛發(fā)生霉菌菌血癥的病人來說，很難確定腸道與 血管導(dǎo)管作為菌血癥來源的作用。 藥物治療的選擇基于病人的臨床癥狀和醫(yī)生對菌 種的了解和/或感染菌株的抗真菌敏感性。對近來未接 受吡咯類藥物治療的穩(wěn)定的病人，大多數(shù)專家的初始 治療為氟康唑6 mg/kg/d（如76kg的病人每天使用 400mg）。 0501280501285656吳安華吳安華 對臨床上不穩(wěn)定且菌種不明的感染病人， 用氟康唑治療是成功的，但一些作者選擇兩性 霉素B0.7 mg/kg/d。血行播散型念珠菌病新 生兒常用兩性霉素B治療，因為它的低毒性和缺 乏其他藥物的應(yīng)用經(jīng)驗。 白色念珠菌、熱帶念珠菌和滑念珠菌 可用兩性霉素B0.6 mg/kg/d或氟康唑6 mg/kg/d 治療。 0501280501285757吳安華吳安華 因為光滑念珠菌常常對吡咯類和兩性霉素B的敏感性 降低,最佳經(jīng)驗治療仍有分歧。盡管一些病人用氟康唑6 mg/kg/d治療成功,但大多數(shù)作者推薦用兩性霉素B0.7 mg/kg/d作為初始治療。氟康唑12 mg/kg/d（70kg病人 每天用800mg）也可能是合適的，尤其是對危重程度低 一些的病人。如果感染菌株是已知的或可能是克柔念珠 菌，已有的資料表明兩性霉素B允許用量為1.0 mg/kg/d 。許多但不是所有葡萄牙念珠菌株對兩性霉素B耐藥， 因此，對這些菌株可選擇氟康唑6 mg/kg/d進(jìn)行治療。 0501280501285858吳安華吳安華 對發(fā)熱型非中性粒細(xì)胞減少癥病人疑有播散型 念珠菌病的經(jīng)驗治療 目的 盡早治療隱性念珠菌感染。 治療選擇 靜脈內(nèi)兩性霉素B，或靜脈或口服 氟康唑 結(jié)果 退熱，預(yù)防顯性念珠菌血液感染的發(fā)展 和血行播散型念珠菌并發(fā)癥。 0501280501285959吳安華吳安華 中性粒細(xì)胞減少癥病人抗菌治療下長期發(fā)熱的 抗真菌經(jīng)驗治療 目的 盡早治療隱性真菌感染 治療選擇 經(jīng)驗治療應(yīng)包括酵母菌和霉菌感染。至今 ，兩性霉素B是唯一有效的廣譜藥物。伊曲康唑具有廣 譜抗真菌作用，可作為替換使用，但尚無進(jìn)一步的資 料，需進(jìn)一步觀察，如果使用伊曲康唑，應(yīng)該采用靜 脈劑型的初始療法。伊曲康唑口服劑型的生物活性目 前不肯定。因為氟康唑治療常不合適，因以往使用和 它的抗菌譜窄。 0501280501286060吳安華吳安華 泌尿系念珠菌病 目的 根除泌尿系實質(zhì)感染相關(guān)的體征和癥狀 ，對這些病例的治療可降低上行或血行感染的 危險。 治療選擇 氟康唑（口服或靜脈），兩性霉素 B（靜脈），或氟胞嘧啶（口服）。兩性霉素 B膀胱沖洗不能有效治療膀胱水平以上部位的 感染。 結(jié)果 尿中真菌的清除 0501280501286161吳安華吳安華 主要推薦 無癥狀的念珠菌尿癥幾乎不需 要治療。然而，念珠菌菌尿癥可能是血行 播散型念珠菌病唯一的微生物證據(jù)。有癥 狀的病人，中性粒細(xì)胞減少的、低出生體 重的、異體腎臟移植病人的和有泌尿系操 作史的病人必須進(jìn)行治療。不推薦短程治 療。7-14天療法更可能有效。 0501280501286262吳安華吳安華 治療采用氟康唑200mg/d7-14天，而兩 性霉素B的治療劑量變化較大（0.3- 1.0mg/kg/d1-7天）。出現(xiàn)腎臟損害時，口 服氟胞嘧啶25mg/kg/qid可能對根除念珠菌尿 癥有效，尤其是對非白色念珠菌屬引起的泌 尿系感染病人。 0501280501286363吳安華吳安華 念珠菌肺炎 目的 根除感染和預(yù)防肺儲量的損失。 治療選擇 靜脈內(nèi)兩性霉素B或氟康唑。 結(jié)果 清除局部感染和全身任何部位的感染病 灶。 依據(jù) 觀察報告和病例隊列研究證實念珠菌肺 炎與惡性疾病患者的高死亡率有關(guān)。尚無任何 特殊治療的確切資料。 0501280501286464吳安華吳安華 膽囊、胰腺和腹膜念珠菌感染 目的 清除念珠菌感染和預(yù)防念珠菌感染復(fù)發(fā) 。 治療選擇 靜脈內(nèi)兩性霉素B，口服或靜脈用氟 康唑。 結(jié)果 （通過局部癥狀和體征的消失和培養(yǎng)陰 性來判斷）念珠菌感染的清除。 依據(jù) 胰腺和膽管念珠菌感染的治療，有病例 報告和小樣本研究，已有兩性霉素B或氟康唑都 治療成功的報道。 0501280501286565吳安華吳安華 主要推薦 膽管疾病應(yīng)通過引流的機械恢復(fù)聯(lián)合兩 性霉素B或氟康唑進(jìn)行治療，兩種藥物均可 達(dá)到治療膽汁濃度，不需要局部給藥，導(dǎo)管 相關(guān)性腹膜炎采用拔除導(dǎo)管和全身性使用兩 性霉素B或氟康唑進(jìn)行治療。 0501280501286666吳安華吳安華 生殖器念珠菌病 目的 迅速而完全解除外陰陰道炎癥狀和體征， 預(yù)防復(fù)發(fā)。 治療選擇 局部用藥包括吡咯類（依據(jù)危險程度，所有藥物 用17天，克霉唑（非處方藥），咪康唑（非處 方藥），制霉菌素100000 u,每天一次714天 ，口服吡咯類藥（酮康唑500mg bid5天（美國 未批準(zhǔn)）；伊曲康唑200mg bid1天或200mg qd3天（美國未批準(zhǔn)）；氟康唑150mg單劑量用 ，硼酸（一粒膠囊含600mg，陰道上藥，qd14 天）也有效。 0501280501286767吳安華吳安華 念珠菌腦膜炎 0501280501286868吳安華吳安華 口咽部和食管念珠菌病 目的 根除疾病的癥狀和體征，預(yù)防復(fù)發(fā)。 治療選擇 口咽部念珠菌?。壕植渴褂眠量╊悾嗣?唑片劑），口服吡咯類（氟康唑、酮康唑或伊曲康唑 ），或口服多烯類（如制霉菌素或兩性霉素B懸液）常 常有效。對難治或復(fù)發(fā)的感染可采用口腔局部給藥和 容易吸收的吡咯類（酮康唑、氟康唑或伊曲康唑溶液 ）、兩性霉素B懸液；或靜脈內(nèi)兩性霉素B（僅用于吡 咯類藥物難治性感染）。 0501280501286969吳安華吳安華 食管念珠菌?。?局部治療無效。吡咯類（氟康唑或伊曲康唑溶液） 或靜脈用兩性霉素B（僅用于吡咯類藥物難治的感染） 有效。對不能吞食的病人，可采用胃腸外給藥方法。 食管念珠菌病的有效治療為全身性治療。盡管食管 念珠菌病癥狀可能與其他病原體引起的癥狀相仿，在內(nèi) 窺鏡檢查之前抗真菌診斷性治療常是合適的。氟康唑（ 100mg/d口服）或伊曲康唑溶液（200mg/d口服）治療 1421天有顯著療效。 0501280501287070吳安華吳安華 口咽部念珠菌病 開始階段采用克霉唑（10mg/片，每天5次 ）或制霉菌素（可用100000u/ml的懸液，4 6ml q.i.d或200000 u芳香型片劑（12片， 每天45次）治療。因為吸收的原因，酮康 唑和伊曲康唑膠囊比氟康唑的療效差些（AI） 。抑制方法對預(yù)防感染復(fù)發(fā)有效（AI），可減 少抗真菌藥產(chǎn)生耐藥性，僅用于頻發(fā)和不能控 制的復(fù)發(fā)。 0501280501287171吳安華吳安華 氟康唑難治性口咽部念珠菌病有23對伊曲康唑 （200mg/d，口服，尤其是懸液）有反應(yīng)。兩性霉 素B口服懸液（100mg/ml懸液，1ml q.i.d，有時對伊 曲康唑治療無效的病人有效。靜脈內(nèi)兩性霉素B（0 3mg/kg/d）作為難治性感染患者最后的治療手段 常有效。牙托相關(guān)性感染要徹底消毒牙托，以達(dá)治愈 。 氟康唑難治性食管念珠菌病應(yīng)用伊曲康唑溶液（ 口服200mg/d）治療（AII）。靜脈內(nèi)兩性霉素B（ 0307mg/kg/d，以保證有效）可用于其他難治 性疾病患者 0501280501287272吳安華吳安華 n預(yù)防性治療 n早期經(jīng)驗性治療 n早期積極治療 n確診治療 抗真菌治療策略 0501280501287373吳安華吳安華 抗真菌新藥 Voriconazol 伏立康唑 Cancidas 卡泊芬凈 0501280501287474吳安華吳安華 學(xué)習(xí)重點與思考題 真菌感染的高危因素與誘因 主要抗真菌藥物及作用機制 兩性霉素B、氟康唑的使用方法與不良反 應(yīng) 常見真菌感染的治療 伊曲康唑有哪些劑型及使用方法 制霉菌素可用于哪些部位真菌感染的治療 0501280501287575吳安華吳安華