上海交通大學(xué)遺傳學(xué)課件.ppt

Biochemicalgeneticdisorders,第八章生化遺傳病,第八章生化遺傳病,Garrod(1899)提出先天性代謝差錯(cuò)的概念Pauling(1949)提出分子病的概念遺傳方式大多數(shù)為AR,少數(shù)為XR,極少數(shù)為AD,一、珠蛋白生成障礙綜合征(血紅蛋白病與地中海貧血）二、血友病三、酶蛋白病四、受體蛋白病五、膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白病,（一）正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制,1、血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)及其類型2、珠蛋白基因和珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)3、珠蛋白肽鏈的發(fā)育演變,一、珠蛋白生成障礙綜合征（血紅蛋白病與地中海貧血）,1、血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)及其類型,Hb(Hemoglobin)=2(非）2,2、珠蛋白基因和珠蛋白基因的結(jié)構(gòu),3、珠蛋白肽鏈的發(fā)育演變,1、血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型（1）血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異的機(jī)制,單個(gè)堿基變換(singlebasesubstitution)錯(cuò)義突變(missensemutation)如：HbS(6谷纈）HbA鏈第6位密碼子HbS鏈第6位密碼子GAA(GAG)GTA(GTG)如：HbGChinese(20谷谷胺）HbA鏈30位密碼子HbGChinese鏈30位密碼子GAA(GAG)CAA(CAG),（二）血紅蛋白的異常,無(wú)義突變(nonsensemutation)如HbMckeesRorks鏈145位密碼子終止密碼子UAUUAA終止密碼突變?nèi)鏗bConstantSpring簡(jiǎn)稱HbCS,基因的第142位終止密碼發(fā)生了突變終止密碼谷氨酰胺密碼UAA(142)CAA直到173位才出現(xiàn)下一個(gè)終止密碼,鏈延長(zhǎng)到172個(gè)氨基酸,密碼子缺失或插入(codondeletion/insertion)如:HbLyon17賴0,18纈0HbGrady116-118插入谷苯丙蘇HbLeidon6谷0,移碼突變(frame-shiftmutation)插入或缺失的堿基不是3的倍數(shù),造成突變部位以后的密碼子均要發(fā)生改變,導(dǎo)致移碼突變。如：HbTak的基因第146-147密碼子之間插入AC終止密碼146147蘇氨酸CAC插入ACUAACAC-ACU-AA.,融合基因（聯(lián)接基因）(fusinggene)二種非同源基因的部分片段拼接,稱為融合基因。,血紅蛋白變異體功能的改變,溶解度降低HbS不穩(wěn)定血紅蛋白HbZurichO2的親和力增高HbChesapeakeO2的親和力降低HbKansas形成高鐵血紅蛋白HbMBoston合成速率降低HbCS,（2）血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異的遺傳效應(yīng)和臨床表現(xiàn),主要臨床癥狀:溶血性貧血紫紺紅細(xì)胞代償性增多,病例：a）鐮狀細(xì)胞貧血(sicklecellanemia)即HbS病發(fā)病原理:6谷纈ssHbS/S正常：CCT-GAG-GAGHbS:CCT-GTG-GAG,臨床特征：嚴(yán)重溶血性貧血脾腫大血管阻塞危象劇烈疼痛-不通則痛遺傳方式：AR,b)HbC病,發(fā)病原理:6谷賴ccHbC臨床特征：輕度溶血性貧血可伴有脾腫大遺傳方式：AR,c）HbM遺傳性高鐵血紅蛋白血癥發(fā)病機(jī)理：HbMBoston(58組酪)臨床特征：紫紺繼發(fā)性紅細(xì)胞增多遺傳方式：AD,d）HbBristol不穩(wěn)定血紅蛋白病,發(fā)病機(jī)理：HbBristol67纈天血紅蛋白易在細(xì)胞中發(fā)生變性沉淀而形成Heinz小體臨床癥狀：先天性溶血性貧血黃疸、肝脾腫大遺傳方式：AD,2、珠蛋白生成障礙性貧血綜合征（地中海貧血）,1）珠蛋白生成障礙性貧血綜合征（a）缺失型（b）突變型2）珠蛋白生成障礙性貧血綜合征（a）缺失型（b）突變型,1)珠蛋白生成障礙性貧血綜合征,HbBarts胎兒水腫綜合征(hydropsfetalissyndrome)(-/-)0珠蛋白生成障礙性貧血綜合征發(fā)病機(jī)理：HbBarts4,臨床癥狀：胎兒嚴(yán)重水腫，導(dǎo)致自發(fā)性流產(chǎn)或出生后不久死于嚴(yán)重水腫。遺傳方式：AD,+珠蛋白生成障礙性貧血綜合征HbH病(-/-)HbH(4)達(dá)430%低色素小細(xì)胞性溶血性貧血、黃疸、肝脾腫大珠蛋白生成障礙性貧血性狀(-/或-/-)輕度小細(xì)胞性貧血珠蛋白生成障礙性貧血靜止型攜帶者(/-)無(wú)臨床癥狀,2）珠蛋白生成障礙性貧血,重型珠蛋白生成障礙性貧血(Cooley貧血)(地/地)臨床特征：半周歲時(shí)出現(xiàn)貧血，肝脾腫大特殊面容:大頭、顴骨突出、塌鼻梁、眼距過(guò)寬、臉浮腫遺傳方式：AR,中間型珠蛋白生成障礙性貧血輕度貧血，無(wú)明顯臨床癥狀。約半數(shù)病例有輕度到中度的脾腫大。輕型珠蛋白生成障礙性貧血一般無(wú)任何臨床癥狀,二、血友病,（一）血友病A(hemophiliaA)發(fā)病機(jī)理：缺乏凝血因子VIII，即抗血友病球蛋白(antihemophilicglobulin,AHG)AHG基因位于Xq28近側(cè)，長(zhǎng)186kb,有26個(gè)外顯子，編碼AHG2,332個(gè)氨基酸。,臨床特征：反復(fù)自發(fā)性或在輕微損傷后出血不止。體表、體內(nèi)任何部位均可出血，可以涉及皮膚、粘膜、肌肉內(nèi)或器官內(nèi)，如關(guān)節(jié)腔出血可致關(guān)節(jié)積血。遺傳方式：XR治療方法：替代療法,（二）血友病B(hemophiliaB)發(fā)病機(jī)理：缺乏凝血因子IX（即血漿凝血活酶成分(plasmathromboplastincomponent,PTC)PTC基因于Xq27，長(zhǎng)34kb,有8個(gè)外顯子，編碼PTC415個(gè)氨基酸。臨床特征：同血友病A遺傳方式：XR治療方法：替代療法，基因治療,三、酶蛋白病,（一）氨基酸代謝?。ǘ┨谴x病（三）嘌呤代謝?。ㄋ模┧幬镞z傳,（一）氨基酸代謝病,1、苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)經(jīng)典型發(fā)病機(jī)理:缺乏苯丙氨酸羥化酶,該基因定位于12q22-q24.1,臨床特征:(1)智力發(fā)育落后(2)膚色和發(fā)色淺淡(3)汗液和尿液中散發(fā)鼠臭味(4)錐體外系癥狀,肌張力增高(5)骨骼發(fā)育落后,門齒稀疏(6)嘔吐遺傳方式:AR治療方法：新生兒篩查早發(fā)現(xiàn)，低苯丙氨酸飲食早治療,惡性型發(fā)病機(jī)理:缺乏二氫蝶啶還原酶，該基因定位于4p15.1-16.1治療方法：替代療法,3、眼皮膚白化癥(oculocutaneousalbinism)發(fā)病機(jī)理：缺乏酪氨酸酶該基因定位于11q14-q21臨床特征：皮膚白皙毛發(fā)色淺羞明、斜視遺傳方式：AR,（二）糖代謝病,1、半乳糖血癥(galactosemia)發(fā)病機(jī)理：經(jīng)典型I型缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶，該基因定位于9p13非經(jīng)典型II型缺乏半乳糖激酶，該基因定位于17q21-q22III型缺乏尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構(gòu)酶,臨床特征：（1）嘔吐、拒食、腹瀉、脫水、煩躁不安（2）肝腫大、肝硬化、黃疸、腹水（3）白內(nèi)障(cataract)（4）智力障礙遺傳方式：AR,3、粘多糖累積癥（mucopolysaccharidosis,MPS)粘多糖=蛋白質(zhì)+氨基多糖（1）MPS-I型a)MPS-I-H型(Hurler綜合征）發(fā)病機(jī)理：缺乏-L-艾杜糖苷酸酶，該基因定位于4p16.3,臨床特征：(1)漸進(jìn)性智力發(fā)育不全(2)特殊面容(3)骨骼畸形，侏儒、駝背、爪狀手(4)肝脾進(jìn)行性腫大(5)角膜混濁(6)其他癥狀:臍疝、心臟雜音遺傳方式：AR,b)MPS-I-S型(Scheie綜合征）發(fā)病機(jī)理：缺乏-L-艾杜糖苷酸酶，該基因定位于4p16.3臨床特征：同MPS-I-H型，但癥狀較輕，可無(wú)明顯的智力低下和侏儒遺傳方式：AR,c)MPSI-H/I-S型(Hurler/Scheie綜合征）I-H/I-S復(fù)合雜合子(doubleheterozygote)：兩個(gè)不同的突變（致病）的等位基因構(gòu)成的基因型。發(fā)病機(jī)理：缺乏-L-艾杜糖苷酸酶臨床特征：癥狀介于MPS-I-H型和MPS-I-S型之間遺傳方式：AR,（2）MPS-II型(Hunter綜合征）發(fā)病機(jī)理：缺乏硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶，該基因定位于Xq27.3-q28臨床特征:(1)特殊面容(2)骨骼畸形,身材矮小(3)肝脾腫大(4)無(wú)角膜混濁或較輕微(5)II-A型有智力落后，II-B型無(wú)智力落后遺傳方式：XR,（3）MPS-IV型(AR),（4）MPS-VI型(AR),（三）嘌呤代謝病,自殘綜合征(Lesch-Nyhansyndrome)發(fā)病機(jī)理：缺乏次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，該酶基因定位于Xq26-q27臨床特征：(1)強(qiáng)迫性自殘行為（咬嘴唇和手指）(2)大腦癱瘓(3)智力障礙(4)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎遺傳方式：XR,（四）藥物遺傳,G-6-PD缺乏癥（伯氨喹啉敏感、急性藥物性溶血、蠶豆?。┌l(fā)病機(jī)理：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏,臨床特征：溶血癥狀?？煞譃槿停?1)暴發(fā)型：突然出現(xiàn)溶血的危象，深度昏迷、驚厥，處理不當(dāng)可在24-48小時(shí)內(nèi)死亡。(酶活性小于正常的10%)(2)輕型：頭痛、惡心、嘔吐，四肢疼痛腹痛，短期內(nèi)有血紅蛋白尿和輕度貧血。(酶活性相當(dāng)于正常的10%-60%)(3)頓挫型：只有頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，無(wú)血紅蛋白尿。所以不被診斷為G-6-PD缺乏癥，易被忽視。(酶活性大于正常的60%)遺傳方式:不完全XD遺傳（XR),可誘發(fā)G-6-PD缺乏者發(fā)生溶血的藥物,四、受體蛋白病,家族性高膽固醇血癥(familialhypercholesterolemia)發(fā)病機(jī)理：低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)受體缺陷，該受體基因定位于19p13.1-p13.2,臨床特征：純合子患者（1/1,000,000)（1）冠心病幾歲到十幾歲發(fā)?。?）黃瘤(xanthoma)肌腱皮膚（3）角膜弓（老人環(huán)）雜合子患者（1/500）（1）冠心病男平均43歲女平均53歲發(fā)?。?）黃瘤(xanthoma)皮膚黃瘤（3）角膜弓（老人環(huán)）遺傳方式：AD,五、膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白病,肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticulardegeneration)Wilsondisease(1912)發(fā)病機(jī)理：WD基因突變，引起它編碼的銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ATP酶）構(gòu)像改變或?qū)е缕涔δ軈^(qū)結(jié)構(gòu)改變，使ATP酶功能減弱甚至消失。,WD基因位于13q14.3,全長(zhǎng)約80kb,編碼1411個(gè)氨基酸,是P類ATP酶家族中的一員。WD基因編碼的WD蛋白有3個(gè)主要功能區(qū)：1)金屬離子結(jié)合區(qū)；2)P類ATP酶功能區(qū)；3)6個(gè)跨膜螺旋區(qū)和一個(gè)雙親媒性區(qū)，間插于整個(gè)多肽鏈中。,臨床特征：（1）K-F(Kayser-Fleischer)環(huán)（2）肝臟損害10歲以前發(fā)病（3）腦基底神經(jīng)節(jié)豆?fàn)詈俗冃砸鹕窠?jīng)癥狀10歲以后發(fā)?。?）精神癥狀遺傳方式：AR,