保健食品生產工藝研究及其技術要求

保健食品生產工藝研究及其技術要求生產工藝是保健食品產品研制的一個重要環(huán)節(jié)，保健食品工藝研究應以國家保健食品注冊管理辦法為指導，對產品配方的配伍關系、保健功能、功效成分等進行分析，并應用現代科學技術及生產方法進行劑型選擇、工藝路線設計、工藝技術條件篩選與中試生產等系列研究，使生產工藝做到科學、合理、先進、可行，同時還需按保健食品注冊申報資料的規(guī)定與要求進行研究資料的整理與總結，使申報資料做到規(guī)范和完整，使產品達到安全、有效、可控和穩(wěn)定。關于生產工藝研究資料和技術要求，歸納起來，分兩部分進行論述。第一部分 研發(fā)報告中有關生產工藝的技術要求在研發(fā)報告中涉及生產工藝的有以下三項內容：一、 劑型選擇劑型是將原輔料加工制成適于食用的形式。保健食品劑型的選擇應根據配方原料化學成分的性質，保健功能與適用人群的需要以及生產的實際條件綜合考慮。由于保健食品具有食品的屬性，故原則上應選擇通過胃腸道吸收的口服劑型，非口服劑型不宜做為保健食品劑型。有些原料為難溶性或者某些成分的溶液狀態(tài)不穩(wěn)定，則應選擇固體劑型；若水溶性好的原料或成分，可選擇液體劑型，如口服液、飲料、糖漿劑型等；但是在水中不穩(wěn)定，如含有易水解、易聚合、易氧化等成分的保健食品，不宜選擇口服液等液體劑型。兒童應用的保健食品應注意選擇色香味俱佳的劑型。此外，還應根據生產廠家的技術水平和生產條件選擇劑型。劑型不同，采用的工藝路線、生產技術、生產環(huán)境、設備及工人素質等都有不同的要求，應盡量選用既能充分發(fā)揮保健功能，又能充分利用原有設備，適于工業(yè)化生產、工藝簡便、成本較低、方便食用、便于攜帶、運輸、儲存的劑型。目前保健食品常用劑型有茶劑、顆粒劑、粉（散）劑、膠囊（硬）、軟膠囊劑、片劑、糖粒、口服液劑、保健飲料和酒劑等。二、 生產工藝路線設計保健食品除了營養(yǎng)素外，很大部分以天然動、植物為起始原料制成，為了使保健食品達到食用安全，功效好，便于食用和儲運保存等要求，除少數情況可以直接使用藥材粉末外，一般的中藥材及動植物原料都需要經過提取，有的還需要經過分離、純化工藝，然后再經過濃縮、干燥、粉碎、過篩混合、制劑成型以及滅菌等工藝，才能制成保健食品。（一） 工藝路線設計的依據保健食品配方所用原料成分復雜，功效各異，因此，在工藝設計前應根據配方原理和產品的保健功能，通過文獻資料和信息調研，詳細分析每種原料所含的成分及其功能作用，再根據有效成分的理化性質及提取原理，選擇適宜的溶劑和提取方法，確定合理的工藝路線，并提供設計依據。例：景芪膠囊提取工藝設計依據如下：景芪膠囊配方為紅景天、五味子、黃芪、枸杞子四味中藥組成，全方具有抗疲勞和增強免疫力的功能。紅景天：中醫(yī)認為紅景天具有益氣補虛、扶正固本作用?，F代研究證明紅景天具有耐缺氧、抗疲勞和免疫調節(jié)功能。紅景天主要成分有紅景天苷、黃酮、核酸及超氧化歧化酶等在乙醇和水中均可溶解，為提高浸出率選用稀乙醇回流提取工藝。五味子：中醫(yī)認為五味子具有收斂固澀、益氣生津、補腎寧心作用，用于氣短脈虛、心悸、失眠等癥，現代研究證明具有抗氧化、抗疲勞作用，還有改善人的智力，提高工作效率的功能。主要成分為木脂素、有機酸及揮發(fā)油等，此類成分可溶于乙醇，故選用稀乙醇與紅景天合并回流提取工藝。黃芪：中醫(yī)認為具有補氣固表作用，用于氣虛乏力等癥，現代研究證明具有增強免疫、抗衰老、抗疲勞、提高應激能力等功能。其有效成分為三萜皂苷、多糖、黃酮等可溶于水，故采用水煮提取工藝。枸杞子：中醫(yī)認為枸杞子具有滋補肝腎、益精明目作用，用于虛勞精虧、腰膝酸痛、血虛萎黃等癥。現代研究證明具有增強免疫、抗衰老、抗疲勞作用。其主要有效成分為胡蘿卜素、多糖、甜菜堿、維生素、氨基酸等可溶于水，與黃芪合并，采用水煮提取工藝。（二） 提取工藝技術條件（參數）的確定在提取工藝路線確定后，應充分對可能影響提取效果的因素，進行科學合理的試驗設計，例如：提取方法、溶劑種類、濃度、用量、提取時間、次數等，采用準確、簡便、具有代表性、可量化的綜合評價指標與方法，優(yōu)選合理的提取工藝技術條件和參數（見生產工藝研究部分）。在有成熟的、相同的技術條件可供借鑒時，也可以通過提供相對應的文獻資料作為制定合理工藝技術條件的依據，并提供相關文獻資料。合理的提取工藝，應達到同類研究先進水平。三、 離、純化工藝設計分離與純化的目的是除去無效雜質，去粗取精，提高功效成分含量。包括方法、設備、工藝條件及半成品質量標準和收率等。分離、純化工藝包括兩個方面：一是根據粗提取物的性質，選擇相應的提取分離凈化方法及條件，以得到供用的提取物質，如水煮醇沉法，高速離心，凈化分離，以達到去粗取精，縮小體積盡量保留有效成分的目的。二是對有效成分或有效部位比較明確，且此成分或部分又是功能所需要的，則可依其成分的性質，采用專用溶劑和各種分離、純化、精制方法，以得到純的單體化合物或有效部位（組分），為不同劑型的保健食品提供合格的原料和半成品。并應設計有針對性的實驗，考察純化精制方法各步驟的合理性，以及所測成分的保留率，提供純化合物含量指標及制定依據，對于新建立的方法，還應進行方法可行性、可靠性和安全性研究，并提供相應的研究資料。四、 濃縮與干燥工藝研究濃縮與干燥應根據物料的性質以及影響濃縮與干燥效果的因素進行試驗，優(yōu)選出方法與條件，使達到一定的相對密度或含水量，并以濃縮干燥物的收率及功效（指標）成分含量評價本工藝過程的合理性和可行性。五、 粉碎、過篩及消毒滅菌工藝設計配方為藥材粉末或提取物的固體劑型，應確定干燥、粉碎、過篩、混合、消毒滅菌方法及其技術參數，以粉碎細度及出粉率為考察指標。液體劑型如口服液、飲料等應設計成品滅菌方法及其技術參數。六、 制劑成型工藝設計制劑成型工藝是將原料半成品與輔料進行加工處理，制成劑型并形成最終產品的過程。首先應根據原料特性及輔料的性質和用途，正確選擇輔料的品種及復合輔料的配伍應用關系，使用劑量與使用方法，使輔料在工藝中發(fā)揮提供造型條件、穩(wěn)定產品質量，滿足保健功能要求的作用，然后，通過試驗選用先進的成形設備及成型工藝，提供詳細的成型工藝流程及各工序技術條件試驗依據等資料。第二部分 生產工藝及其研究資料部分的技術要求一、 生產配方投料量：包括原輔料名稱，用量、得膏量（率）、出粉量（率）、成品規(guī)格及成品量。例如片劑除列出上述內容外，尚需列出填充劑、崩解劑、黏合劑（濕潤劑）及潤滑劑等的名稱、用量，包衣片需列入包衣原輔料名稱及用量。軟膠囊需列出膠囊皮所用原輔料名稱、用量比例及具體用量等。例：景芪膠囊配方投料量 原輔料名稱 藥材用量 干浸膏得量 得膏率 （g） (g) (g)紅景天 600.0五味子 250.0黃芪 450.0 264.0 16枸杞子 350.0淀粉（填充劑） 34.0硬脂酸鎂（潤滑劑） 2.0共制成顆粒300g。裝0.30g/粒，膠囊1000粒。二、 生產工藝流程圖根據“保健食品注冊申報資料”規(guī)定和要求，按生產工藝設計的步驟，寫出規(guī)范、完善的工藝流程圖，詳細列出原輔料全部名稱、生產工藝路線及工藝步驟、主要技術參數等，并在圖中標示出生產環(huán)境衛(wèi)生潔凈區(qū)范圍及級別。例：景芪膠囊生產工藝流程圖 紅景天、五味子 黃芪、枸杞子 淀粉 硬脂酸鎂 8倍量 8倍量水煮 70乙醇回流 提取2次1.5h 提取2次1.5h，過濾 過濾 醇提液 水提液 過80 減壓回收乙醇 減壓濃縮 目篩 （80 0.08Mpa） （80 0.08Mpa） 并濃縮至相對密度 并濃縮至相對密度 1.251.30（60） 1.251.30（60） 稠浸膏 稠浸膏 細粉 合并減壓干燥（80 0.08Mp） 干浸膏 粉碎，過80目篩 干膏細粉 加85乙醇做濕潤劑，槽形混合機，制軟材軟材 搖擺式制粒機過20目篩制成顆粒 濕顆粒 干燥（80），22目篩，整粒 干顆粒混勻，填裝膠囊，0.45g/粒 膠囊 拋光 內包裝 質檢、外包裝成品入庫注：虛線框內為10萬級潔凈區(qū)。三、 生產工藝說明（一）原、輔料的鑒定與前處理1、中藥材的鑒定與前處理是保障保健食品質量的基礎，投料前原材料必須經過鑒定，符合有關規(guī)定與配方要求者方能使用。此外，還需要提供藥材凈制（清洗除雜）、切制（飲片、段、粒）及炮制（蒸、炒、灸、煅）及粉碎等加工處理過程，并提供目的和依據。2、直接購入的提取物等半成品原料：應提供來源、供貨合同、供貨商資質證明制法簡述及質檢報告（列入企標原料標準中）。（二）生產工藝及其技術參數1、提取工藝應提供以下參數（1）提取方法：中藥提取工藝包括水煮提取法、回流提取法、滲漉法、浸漬法及水蒸汽蒸餾法、二氧化碳超臨界流體萃取法等，根據藥材成分性質與所用溶劑進行選擇。（2）浸提溶劑：提供溶劑名稱、濃度（乙醇）、用量（3）提取時間（4）提取溫度與壓力（5）提取次數2、過濾工藝：提供過濾方法與設備、濾材名稱、孔徑規(guī)格、過濾壓力等技術參數。3、分離純化工藝：分離純化的方法不同，所提供的相關技術參數也不相同，常用的方法有以下幾種：（1）乙醇沉淀法：在中草藥提取濃縮液中，加入一定量乙醇，使不溶于乙醇的成分如樹膠、黏液質、蛋白質、糊化淀粉等自溶液中沉淀析出。而達到與其它成分分離的目的，起凈化除雜作用。此外，提取多糖及多肽類化合物等也可用乙醇或丙酮析出的辦法。采用本方法應提供水提濃縮液的相對密度、乙醇加入量及乙醇達到濃度、醇沉放置時間及溫度等技術參數。（2）高速離心分離法：本法是借助離心力作用將中藥浸出液中懸浮物等微粒性雜質分離除去的方法。采用本方法應提供離心機設備型號、濾材規(guī)格、轉速、離心溫度、及時間等技術參數。（3）超濾法：超濾是應用特殊的高分子量膜為過濾介質，在常溫常壓條件下，將提取液中不同物質進行分離提純的方法。采用本方法應提供提取液的預處理方法、濾膜名稱、孔徑規(guī)格、壓力、流速、時間等技術參數。（4）離子交換法：本方法是利用離子交換樹脂與中藥提取液中某些可離子化的成分起交換作用而達到分離提純的方法。采用本方法應提供樹脂型號及特性，樹脂的處理與再生、樣品量與樹脂比例量、洗脫劑名稱、用量、流速等技術參數。（5）溶劑萃取法：是利用中藥提取液中各成分在兩種互不相溶的溶劑中分配系數的不同而達到分離的方法。如果在水提取液中有親脂溶性雜質，可用親脂溶性有機溶劑如乙醚、石油醚萃取、分離去除；如果有效成分是偏于親水性物質，在親脂性溶劑中難溶解，就需改用弱親脂性溶劑，例如提取黃酮類成分時，多用乙酸乙脂和水兩相萃取，提取親水溶性強的皂苷則多選用正丁醇、異戊醇和水做兩相萃取。采用本方法應提供：提取液的前處理方法，萃取設備、提取液的相對密度、有機溶劑名稱、用量、萃取次數、萃取液的回收等技術參數。（6）吸附柱層析分離法：包括聚酰胺、硅酸、氧化鋁、活性炭及大孔吸附樹脂分離法等。聚酰胺柱層析分離：常用于分離水溶性物質，如黃酮類、酚類、酸類、醌類物質。硅膠柱常用于黃酮類分離；氧化鋁柱常用于生物堿、甾體化合物、內酯、揮發(fā)油等親脂性成分分離；活性炭常用于水溶性物質，如氨基酸糖類、某些苷類分離。采用以上方法應提供吸附劑名稱、規(guī)格、型號、用量比，洗脫劑品種、濃度、用量，洗脫速度、終點評價等技術參數。大孔吸附樹脂分離法：具有吸附容量大、選擇性好、易于解吸附、機械強度高、再生處理簡便、吸附速度快等優(yōu)點。特別適用于從水溶液中分離低極性或非極性化合物，近年來在藥物分離中受到普遍重視，采用本法分離純化工藝應按“應用大孔樹脂分離純化工藝生產的保健食品申報與審評規(guī)定（試行）”提供技術資料。4、濃縮、干燥工藝固體劑型都需要濃縮、干燥過程，以干浸膏供用。（1）濃縮工藝：需提供濃縮方法、溫度、壓力、及時間、濃縮液（或干浸膏）的相對密度，并注明測定溫度等技術參數。（2）干燥工藝：根據所用的干燥方法分別提供相應的設備名稱及型號，及其相關技術參數。烘干法：提供設備名稱及型號，干燥的溫度及時間。減壓（真空）干燥法：提供干燥溫度、真空度及時間。噴霧干燥法：提供設備名稱及型號，提取濃縮液的相對密度、預熱溫度、進風口和和出風口溫度、進液速度、霧化壓力等參數。沸騰干燥法：多用于片劑、顆粒劑置備中濕顆粒的干燥，需提供設備名稱及型號，空氣預熱溫度，沸騰時的溫度，風速與風量及干燥時間等參數。微波干燥法：提供設備名稱與型號，微波頻率及干燥時間等參數。冷凍干燥法：需提供設備名稱與型號，預凍溫度及時間，升華真空度與溫度、干燥的溫度與時間等參數。經干燥后的原料應提供含水量與得膏率指標以控制其質量。5、粉碎、過篩、混合工藝（1） 粉碎：提供粉碎方法、設備名稱及型號。（2） 過篩：提供粉末粗細度（篩網目數）。（3） 混合：提供混合設備名稱與型號、混合方法及混合時間等。經粉碎、過篩、混合工藝后的原料粉末應提供得粉率指標以控制工藝中的損耗。6、成型工藝：保健食品成型工藝包括原料、半成品加輔料，經加工處理成型的過程，根據不同劑型，應提供所用的輔料名稱、用量、用法，成型設備名稱與型號及成型條件等。下面以片劑和口服液兩種劑型為例說明：例1：片劑成型工藝說明（1）提供片劑成型所用填充劑、崩解劑、濕潤劑（黏合劑）、潤滑劑等輔料的名稱、用量。（2）提供原輔料混合的方法、設備名稱與型號、混合時間。（3）提供濕潤劑（黏合劑）的制法、濃度以及制軟材的設備型號、方法等。（4）提供制顆粒的方法，設備名稱與型號、顆粒規(guī)格（篩網目數）。（5）提供濕顆粒干燥方法、溫度、時間及整粒篩網目數。（6）提供加入揮發(fā)油、潤滑劑的方法及混合方法與時間。（7）提供壓片設備名稱與型號、壓力、片重規(guī)格及片型。（8）包衣：提供糖衣、薄膜衣等包衣原輔料名稱、用量、包衣料液配制方法，包衣設備名稱與型號、包衣方法及其相關技術參數。例2：口服液工藝說明：口服液的成型工藝包括配料、溶解、調PH值、過濾、洗瓶、灌裝、封口、滅菌、燈檢等工序。（1）提供口服液所用添加劑、如PH調節(jié)劑、矯味劑、防腐劑（抑菌劑）名稱、用量。（2）提供口服液配制方法，包括原料及添加劑的溶解方法、溫度、加入順序、混合方法、攪拌時間、定容總量及PH值等工藝及其相關技術參數。（3）提供過濾（精濾）方法，設備名稱、濾材名稱及孔徑規(guī)格。（4）提供容器和塞蓋的洗滌、滅菌等方法及相關技術參數。（5）提供灌裝、封口工藝的設備名稱與型號、灌裝容量及相關技術參數。（6）提供消毒滅菌方法，一般口服液采用流通蒸汽滅菌與熱壓滅菌方法應提供滅菌溫度、壓力與時間等相關技術參數。（7）燈檢：口服液要求基本澄清，允許有少量混懸。7、產品的消毒與滅菌為保證產品的質量穩(wěn)定及食用安全，有的需要進行消毒滅菌處理。產品是否需要消毒滅菌以及消毒滅菌方法的選擇，應根據配方原料，生產過程及產品需要確定，可采用物理的或化學的方法滅菌，并提供相應的技術參數。要求既要殺滅或除去保健食品中微生物又不能破壞保健食品中的功效成分、降低保健食品功能。 (1)中藥材經過提取、濃縮、干燥等工藝，己達到消毒滅菌效果，因此藥材提取物不需再經滅菌。而以中藥材粉末直接投料制成的固體劑型產品，應提供藥材粉末或成品的消毒滅菌方法及其技術參數。（2）保健食品常用的消毒滅菌方法如下： 鈷60輻照滅菌法；適用于中藥材粉末及某些產品的滅菌，應用廣泛，但某些保健品經輻照滅菌后，可能引起化學成分，及生物活性的變化應當慎用。同時使用中要注意安全防護。 干熱滅菌法：此法適用于耐高溫器皿，活性炭、滑石粉、凡士林、液體石蠟及油類滅菌，不適用于橡膠、塑料制品及大部分藥物滅菌。需提供滅菌設備、滅菌溫度及時間。 熱壓滅菌法；適用于耐熱成分及其水溶液制品。如口服液、飲料等，需提供滅茵溫度、壓力及時間。 流通蒸汽滅菌與煮沸滅菌法：適用于液體制劑。如口服液、飲料等滅菌，應提供滅菌溫度及時間。 微波滅菌法：適用于水溶性液體制劑滅菌，應提供微波頻率及滅菌時間。濾過除菌法：適用于不耐熱的液體制劑滅菌，應提供除菌過濾器材的名稱、濾材種類、孔徑規(guī)格及壓力等。 低溫間隙滅菌法：適用于必須加熱法滅菌又不能耐較高溫度的原料與制 品，需提供加熱溫度、時間、室溫或孵化箱放置時間及溫度，以及重復操作次數等。8、產品的包裝工藝： 保健食品的包裝是生產工藝中一個重要環(huán)節(jié)，對保證產品質量、方便使用、宣傳推廣應用等方面有直接影響和重要作用。包裝分為單包裝、內包裝、外包裝三種。包裝材料、包裝容器及包裝方法的選擇除根據保健食品本身具有的成分、保質期、用法外，還應根據各劑型的形狀、生產工藝、包裝設備、貯運的要求以及消費者可接受程度等綜合考慮。應提供（1）包裝材料的名稱、質材及標準。（2）提供市售最小銷售包裝量規(guī)格。9、生產環(huán)境衛(wèi)生潔凈度： 保健食品的安全性包括本身安全和異物污染引起的不良影響，生產環(huán)境與衛(wèi)生要求主要針對后者而采用的有效措施，對保健食品質量的提高有著重要的意義。 保健食品生產廠房、車間，必須根據保健食品種類、劑型、生產工序、生產要求等劃分為：一般生產區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)和無菌區(qū)，按照保健食品良好生產規(guī)范 （簡稱GMP）執(zhí)行，提供各車間工序環(huán)境衛(wèi)生潔凈度及凈化區(qū)域的技術參數（潔凈度級別與溫濕度）。 四、生產工藝技術條件的研究 工藝研究一般是將有關工藝的多種因素，采用正交設計或均勻設計等實驗，經統(tǒng)計學處理，篩選出最佳工藝條件和制備方法，以保證產品的有效性、穩(wěn)定性、適用性。 現以景芪膠囊為例介紹： （一）紅景天、五味子提取工藝條件的優(yōu)選 1提取工藝條件的正交設計 以乙醇濃度、乙醇用量和提取時間和提取次數為因素，選擇不同水平并以總皂苷含量與干膏得率為考察指標，按正交設計L9（3）4表進行試驗。（1）因素水平表水平因 素A B C D乙醇濃度（） 乙醇用量（倍） 提取時間（小時） 提取次數（次）1 50 5 1.0 12 70 7 1.5 23 90 9 2.0 3（2）正交試驗安排與結果實驗序號因 素 考察指標A B C D 干膏得率 總皂苷含量乙醇濃度 乙醇用量 提取時間 提取次數 （） （）（） （倍） （小時） （次）1 1 1 1 12 1 2 2 23 1 3 3 34 2 1 2 35 2 2 3 16 2 3 1 27 3 1 3 28 3 2 1 39 3 3 2 1K1K2K3k1k2k3RSS 1、 直觀分析2、 方差分析3、 結論（二）黃芪、枸杞子提取工藝技術條件的優(yōu)選以加水量、提取時間及提取次數為因素，選擇不同水平并以粗多糖含量與干膏得率為考察指標，按正交設計L9（3）4表進行試驗。（1）因素水平表水平因 素A B C D加水量（倍） 提取時間（小時） 提取次數（次） 空列1 6 1.0 12 8 1.5 23 10 2.0 3（2）正交試驗安排與結果實驗序號因 素 考察指標A B C D 干膏得率 粗多糖含量加水量 提取時間 提取次數 空列 （） （）（倍） （小時） （次）1 1 1 1 12 1 2 2 23 1 3 3 34 2 1 2 35 2 2 3 16 2 3 1 27 3 1 3 28 3 2 1 39 3 3 2 1K1K2K3k1k2k3RSS4、 直觀分析5、 方差分析6、 結論五、中試生產驗證 中試生產是對實驗室工藝合理性研究的驗證和完善，保證保健食品制備方法達到生產可操作性的必要環(huán)節(jié)，并可為企業(yè)標準、穩(wěn)定性、衛(wèi)生學、毒性與功能試驗，以及人體試驗提供成熟生產工藝制品。中試規(guī)模應為配方量的10倍以上，中試過程中應考察工藝、設備及其性能的適應性，加強對生產工藝關鍵技術的考核、修訂、完善適合于工業(yè)生產的工藝，應提供至少三批中試生產數據，包括原輔料投料量、半成品量、成品量與成品率等。舉景芪膠囊三批中試生產數據如下：例：三批中試生產數據原料投料量（kg）批 次一批 二批 三批紅景天五味子黃芪枸杞子干浸膏得量（kg）干浸膏得膏率（）輔料用量淀粉（kg）硬脂酸鎂（kg）顆粒得量（kg）理論應得膠囊數（萬粒）實際膠囊得數（萬粒）成品率（）六、研究資料的整理 研究資料的必須按保健食品注冊申報資料的規(guī)定和要求整理，并以原始實驗結果和數據為基礎。要求數據準確、圖表清晰，結論合理。 以上所述內容僅供參考。保健食品研究和申報資料應以國家藥品監(jiān)督管理局、保健食品審評中心有關保健食品注冊法規(guī)為依據。