生物化學(xué)：11 DNA的生物合成

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1、蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)復(fù)制復(fù)制DNARNA轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄翻譯翻譯復(fù)制復(fù)制RNA逆轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄DNARNA 遺傳信息的中心法則遺傳信息的中心法則翻譯翻譯 圖圖111 DNA半保留復(fù)制及實(shí)驗(yàn)依據(jù)半保留復(fù)制及實(shí)驗(yàn)依據(jù)二、二、DNA復(fù)制在起始點(diǎn)上通常是雙向復(fù)制復(fù)制在起始點(diǎn)上通常是雙向復(fù)制復(fù)制起始點(diǎn)向兩個(gè)方向延伸，形成兩個(gè)方向相反復(fù)制起始點(diǎn)向兩個(gè)方向延伸，形成兩個(gè)方向相反Y型或型或叉型結(jié)構(gòu)，稱之為復(fù)制叉（叉型結(jié)構(gòu)，稱之為復(fù)制叉（replication fork）。復(fù)制）。復(fù)制叉是由于叉是由于DNA 雙鏈解開分成兩個(gè)單鏈，以各自單鏈作雙鏈解開分成兩個(gè)單鏈，以各自單鏈作模板，子鏈沿模板延伸所形成的模板，子鏈沿模板

2、延伸所形成的Y 字形結(jié)構(gòu)，似叉子形字形結(jié)構(gòu)，似叉子形狀故稱復(fù)制叉狀故稱復(fù)制叉 圖圖 11-2 雙向復(fù)制及復(fù)制叉示意圖雙向復(fù)制及復(fù)制叉示意圖DNA新鏈的合成總是從新鏈的合成總是從5到到3方向進(jìn)行，而模板鏈方向進(jìn)行，而模板鏈則從則從3到到5方向與之對應(yīng)。由于方向與之對應(yīng)。由于DNA雙螺旋中的兩雙螺旋中的兩條鏈?zhǔn)欠聪蚱叫械?，所以在?fù)制時(shí)一條鏈合成的方條鏈?zhǔn)欠聪蚱叫械?，所以在?fù)制時(shí)一條鏈合成的方向和復(fù)制叉前進(jìn)的方向相同，可以連續(xù)復(fù)制，而另向和復(fù)制叉前進(jìn)的方向相同，可以連續(xù)復(fù)制，而另一條鏈合成的方向與復(fù)制叉前進(jìn)的方向相反，故不一條鏈合成的方向與復(fù)制叉前進(jìn)的方向相反，故不能連續(xù)復(fù)制。這種能連續(xù)復(fù)制。這種D

3、NA的復(fù)制方式稱為半不連續(xù)的復(fù)制方式稱為半不連續(xù)復(fù)制。連續(xù)復(fù)制的鏈稱為復(fù)制。連續(xù)復(fù)制的鏈稱為前導(dǎo)鏈或領(lǐng)頭鏈前導(dǎo)鏈或領(lǐng)頭鏈（leading strand），不連續(xù)復(fù)制的鏈稱為），不連續(xù)復(fù)制的鏈稱為后隨鏈后隨鏈或尾隨鏈或尾隨鏈（lagging strand ）。后隨鏈先合成多）。后隨鏈先合成多個(gè)小片段，然后再連接起來。個(gè)小片段，然后再連接起來。 三、三、DNA 復(fù)制是半不連續(xù)復(fù)制復(fù)制是半不連續(xù)復(fù)制 圖圖11-3 DNA 半不連續(xù)復(fù)制示意圖半不連續(xù)復(fù)制示意圖在在DNA復(fù)制中，兩條母鏈分開形成復(fù)制叉，子鏈的合成復(fù)制中，兩條母鏈分開形成復(fù)制叉，子鏈的合成都是都是5 到到3 方向。與復(fù)制叉前進(jìn)方向相同的鏈

4、是連續(xù)復(fù)方向。與復(fù)制叉前進(jìn)方向相同的鏈?zhǔn)沁B續(xù)復(fù)制的，稱前導(dǎo)鏈（制的，稱前導(dǎo)鏈（leading strand）。與復(fù)制叉前進(jìn)方）。與復(fù)制叉前進(jìn)方向相反的鏈的合成是不連續(xù)的，稱尾隨鏈（向相反的鏈的合成是不連續(xù)的，稱尾隨鏈（lagging strand ） 。DNA 聚合酶不能從頭合成，大多數(shù)聚合酶不能從頭合成，大多數(shù)DNA 復(fù)制必須有一小段復(fù)制必須有一小段RNA 為其提供自由的為其提供自由的3-OH 末端，在此末端上末端，在此末端上DNA 聚合酶催聚合酶催化參入的脫氧核苷酸，形成化參入的脫氧核苷酸，形成3，5磷酸二磷酸二酯鍵，使酯鍵，使DNA鏈延伸。利用模板首先合鏈延伸。利用模板首先合成的成的一小

5、段一小段RNA 稱引物稱引物，這一過程為引，這一過程為引發(fā)（發(fā)（priming ）。）。四、四、DNA 復(fù)制必須有引物復(fù)制必須有引物五、五、DNA 復(fù)制具有高度保真性復(fù)制具有高度保真性DNA 是遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)，是遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)，DNA 復(fù)制的高度準(zhǔn)確復(fù)制的高度準(zhǔn)確性對保持遺傳物種的穩(wěn)定性具有重要的意義。無性對保持遺傳物種的穩(wěn)定性具有重要的意義。無論原核生物還是真核生物，負(fù)責(zé)論原核生物還是真核生物，負(fù)責(zé)DNA 復(fù)制的主要復(fù)制的主要DNA 聚合酶在聚合反應(yīng)時(shí)對底物的選擇嚴(yán)格按堿聚合酶在聚合反應(yīng)時(shí)對底物的選擇嚴(yán)格按堿基配對的原則。此外，這種酶還具有基配對的原則。此外，這種酶還具有3到到5外切外切核酸

6、酶的活性，能及時(shí)地將錯(cuò)配的堿基（即核苷核酸酶的活性，能及時(shí)地將錯(cuò)配的堿基（即核苷酸）水解掉。這種外切核酸酶的活性起到了酸）水解掉。這種外切核酸酶的活性起到了校正校正作用作用（proofreading）。細(xì)胞修復(fù)系統(tǒng)也是保證）。細(xì)胞修復(fù)系統(tǒng)也是保證DNA 高度保真性的重要因素。高度保真性的重要因素。第二節(jié)第二節(jié) 參與真核生物參與真核生物DNA復(fù)制的有關(guān)酶復(fù)制的有關(guān)酶類及蛋白因子類及蛋白因子表表11-1真核生物真核生物DNA復(fù)制的兩種主要聚合酶及有關(guān)因子復(fù)制的兩種主要聚合酶及有關(guān)因子蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) （英文代號）（英文代號） 功能功能 DNA聚合酶聚合酶/引發(fā)酶引發(fā)酶（DNA pol/primase）

7、 引物的合成引物的合成 DNA聚合酶聚合酶（ DNA pol） DNA復(fù)制主要酶復(fù)制主要酶 拓?fù)洚悩?gòu)酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶（TopoI，TopoII ） 松弛松弛DNA雙螺旋雙螺旋 解解(螺螺)旋酶旋酶(Helicase) 能解開能解開DNA雙螺旋雙螺旋 單鏈單鏈DNA結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白(SSB) 及復(fù)制蛋白及復(fù)制蛋白A（RPA） 結(jié)合單鏈結(jié)合單鏈DNA 復(fù)制因子復(fù)制因子C（RFC） 參與滑動(dòng)夾子參與滑動(dòng)夾子 的裝配的裝配 增殖細(xì)胞核抗原（增殖細(xì)胞核抗原（PCNA） 滑動(dòng)夾子滑動(dòng)夾子 核酸酶核酸酶H（RNaseH） 去除去除RNA引物引物 蓋核酸內(nèi)切酶蓋核酸內(nèi)切酶I（FENI） 去除去除RNA引物引物

8、DNA連接酶（連接酶（DNA ligase） 連接岡崎片段連接岡崎片段表表11-1真核生物真核生物DNA復(fù)制的兩種主要聚合酶復(fù)制的兩種主要聚合酶及有關(guān)因子及有關(guān)因子2蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) （英文代號）（英文代號） 功能功能式中式中(dNMP)n代表含有代表含有n個(gè)脫氧核苷酸的個(gè)脫氧核苷酸的DNA片段，片段，dNTP代表任何一種脫氧核苷三代表任何一種脫氧核苷三磷酸。磷酸。圖圖11-4 DNA 聚合酶的三維結(jié)構(gòu)模式圖聚合酶的三維結(jié)構(gòu)模式圖圖圖11-5 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶 II 作用示意圖作用示意圖圖圖11- 6.解旋酶及單鏈解旋酶及單鏈DNA 結(jié)合蛋白的作用示意圖結(jié)合蛋白的作用示意圖 圖圖11-

9、7 滑動(dòng)夾子滑動(dòng)夾子（a）夾子加載蛋白如）夾子加載蛋白如RFC與與DNA結(jié)合。（結(jié)合。（b）夾子加載）夾子加載蛋白與蛋白與PCNA裝配成滑動(dòng)夾子。裝配成滑動(dòng)夾子。(c) DNA聚合酶與滑動(dòng)夾聚合酶與滑動(dòng)夾子相結(jié)合，開始沿模板前進(jìn)。子相結(jié)合，開始沿模板前進(jìn)。(d) PCNA的結(jié)構(gòu)，的結(jié)構(gòu)，PCNA的三個(gè)亞基形成一個(gè)環(huán)，的三個(gè)亞基形成一個(gè)環(huán)，DNA從大孔中間自由通過。從大孔中間自由通過。圖圖11-8 DNA 連接酶催化的反應(yīng)連接酶催化的反應(yīng)第三節(jié)第三節(jié) 真核生物真核生物DNA的復(fù)制過程的復(fù)制過程真核生物真核生物DNA是在細(xì)胞是在細(xì)胞S期開始復(fù)制。期開始復(fù)制。DNA的復(fù)制從多個(gè)復(fù)制點(diǎn)開始復(fù)制過程大體

10、上的復(fù)制從多個(gè)復(fù)制點(diǎn)開始復(fù)制過程大體上可分成以下幾個(gè)階段。可分成以下幾個(gè)階段。一、一、DNA復(fù)制的起始復(fù)制的起始一、一、DNA復(fù)制起始過復(fù)制起始過 程程一個(gè)稱之為起始識別復(fù)合物（一個(gè)稱之為起始識別復(fù)合物（origin recognition complex，ORC）的大的蛋白復(fù)合物組裝于此。）的大的蛋白復(fù)合物組裝于此。ORC在起始點(diǎn)上的組裝還不足以開始起動(dòng)，必須有在起始點(diǎn)上的組裝還不足以開始起動(dòng)，必須有另一種稱為小染色體維系蛋白（另一種稱為小染色體維系蛋白（mini-chromosome maintenance protein , MCM）的復(fù)合物參與。）的復(fù)合物參與。MCM有解旋酶活性。這一

11、激活過程是由細(xì)胞周期蛋有解旋酶活性。這一激活過程是由細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白依賴蛋白激酶調(diào)節(jié)的。白和細(xì)胞周期蛋白依賴蛋白激酶調(diào)節(jié)的。真核生物真核生物DNA復(fù)制的起始過程見復(fù)制的起始過程見(圖圖11-9 )A：起始辯認(rèn)復(fù)合物（：起始辯認(rèn)復(fù)合物（ORC）結(jié)合到起始位點(diǎn)上。結(jié)合到起始位點(diǎn)上。B：小核染色體維系蛋白：小核染色體維系蛋白（MCM）結(jié)合到上面。）結(jié)合到上面。C：在細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)信號作：在細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)信號作用下后，起始復(fù)合物被激活，用下后，起始復(fù)合物被激活，解旋酶的活性解旋酶的活性 打開了親代雙打開了親代雙鏈，形成一個(gè)小泡。鏈，形成一個(gè)小泡。RPA結(jié)合結(jié)合到暴露的單鏈上。解旋酶到暴露的單

12、鏈上。解旋酶 附著附著于于DNA上，小泡被擴(kuò)大。上，小泡被擴(kuò)大。D：聚合酶：聚合酶/引發(fā)酶引發(fā)酶 復(fù)合物合復(fù)合物合成第一個(gè)成第一個(gè)RNA 引物和短的引物和短的DNA。E：RNA引物被聚合酶引物被聚合酶延長，延長，脫氧核苷酸參入。脫氧核苷酸參入。ABCDE圖圖11-9 真核生物真核生物DNA復(fù)制的起始復(fù)制的起始 圖圖 11- 10 引物及引物的合成引物及引物的合成以以DNA 為模板，以為模板，以NTP為底物，在引發(fā)為底物，在引發(fā)酶的催化下，形成酶的催化下，形成3，5磷酸二酯鍵。磷酸二酯鍵。二、二、DNA鏈的延伸鏈的延伸DNA聚合酶聚合酶/引發(fā)酶產(chǎn)生引發(fā)酶產(chǎn)生RNA-DNA后，當(dāng)達(dá)到一定長后，當(dāng)達(dá)

13、到一定長度（大約度（大約40個(gè)核苷酸），個(gè)核苷酸），DNA聚合酶聚合酶不具備持續(xù)合成不具備持續(xù)合成的能力，的能力，RFC緊密結(jié)合到引物緊密結(jié)合到引物-模板接合處，模板接合處，DNA聚合聚合酶酶與模板與模板DNA脫離，再引發(fā)另一個(gè)引物的合成。脫離，再引發(fā)另一個(gè)引物的合成。RFC負(fù)責(zé)組裝負(fù)責(zé)組裝PCNA滑動(dòng)夾子，然后滑動(dòng)夾子，然后DNA聚合酶聚合酶（pol）結(jié)合到）結(jié)合到PCNA組成的滑動(dòng)夾子上，導(dǎo)致組成的滑動(dòng)夾子上，導(dǎo)致pol/之間的轉(zhuǎn)換。由之間的轉(zhuǎn)換。由DNA聚合酶聚合酶完成岡崎片段延伸，最終完成岡崎片段延伸，最終長度長度130-200個(gè)核苷酸，當(dāng)它遇到原先已形成的岡崎片個(gè)核苷酸，當(dāng)它遇到原先

14、已形成的岡崎片段段5末端時(shí)，末端時(shí)，pol/PCNA復(fù)合物從復(fù)合物從DNA上釋放下來。上釋放下來。 前導(dǎo)鏈引物合成后由前導(dǎo)鏈引物合成后由DNA聚合酶聚合酶連續(xù)延伸連續(xù)延伸DNA 鏈，長鏈，長度可達(dá)度可達(dá)5- 10 kb。兩條鏈均按兩條鏈均按5到到3方向合成，一條鏈方向合成，一條鏈3末端的方向朝末端的方向朝著復(fù)制叉前進(jìn)的方向，可連續(xù)合成，稱前導(dǎo)鏈著復(fù)制叉前進(jìn)的方向，可連續(xù)合成，稱前導(dǎo)鏈（leading strand）。另一條鏈）。另一條鏈5末端朝著復(fù)制叉，合末端朝著復(fù)制叉，合成是不連續(xù)的，形成岡崎片段，此鏈稱后隨鏈成是不連續(xù)的，形成岡崎片段，此鏈稱后隨鏈(lagging strand)。圖圖 1

15、1- 11 DNA岡崎片段的形成岡崎片段的形成總結(jié)真核生物總結(jié)真核生物DNA合成的過程（后隨鏈的合合成的過程（后隨鏈的合成）見圖成）見圖11-1211-12 參與真核參與真核DNA復(fù)制后隨鏈的酶及復(fù)制過程復(fù)制后隨鏈的酶及復(fù)制過程A：RPA, 一種單鏈一種單鏈DNA結(jié)合蛋白，結(jié)合到單鏈模板上，結(jié)合蛋白，結(jié)合到單鏈模板上，使連續(xù)的復(fù)制叉解開雙鏈。使連續(xù)的復(fù)制叉解開雙鏈。B：在聚合酶：在聚合酶/引發(fā)酶作用下開始合成引發(fā)酶作用下開始合成RNA引物。引物。C：引物合成達(dá)到：引物合成達(dá)到8 10個(gè)核苷酸后，復(fù)合物的聚合酶個(gè)核苷酸后，復(fù)合物的聚合酶活性起作用，合成活性起作用，合成15-30個(gè)脫氧核苷酸以延長

16、引物。然個(gè)脫氧核苷酸以延長引物。然后，聚合酶后，聚合酶/引發(fā)酶復(fù)合物從模板上解離。引發(fā)酶復(fù)合物從模板上解離。D：RFC結(jié)合到這個(gè)片段的末端，催化裝配由結(jié)合到這個(gè)片段的末端，催化裝配由PCNA構(gòu)成的滑動(dòng)夾子。構(gòu)成的滑動(dòng)夾子。E：聚合酶：聚合酶復(fù)合物結(jié)合到滑動(dòng)夾子上，并延長岡崎片復(fù)合物結(jié)合到滑動(dòng)夾子上，并延長岡崎片段。段。F：當(dāng)復(fù)制復(fù)合物達(dá)到：當(dāng)復(fù)制復(fù)合物達(dá)到RNA引物時(shí)，引物被引物時(shí)，引物被RNaseH和和 FENI共同作用下水解。共同作用下水解。G：留下的間隙由連續(xù)延長的岡崎片段所填補(bǔ)，存在：留下的間隙由連續(xù)延長的岡崎片段所填補(bǔ)，存在的缺口由的缺口由DNA連接酶封閉。連接酶封閉。 圖圖11-1

17、3 端粒與端粒酶端粒與端粒酶端粒端粒DNA：人的：人的DNA 的的3末端存在的重復(fù)順序末端存在的重復(fù)順序（TTAGGG）n端粒酶：酶本身含有與端粒端粒酶：酶本身含有與端粒DNA序列互補(bǔ)的序列互補(bǔ)的RNA片片段，催化端粒段，催化端粒DNA-3末端的延長。末端的延長。 圖圖11-14 A 端粒酶催化端粒的合成端粒酶催化端粒的合成人的端粒是由人的端粒是由TTAGGG重復(fù)序列組成的，端粒的重復(fù)序列組成的，端粒的3末端末端TTA與端粒酶中的與端粒酶中的RNA堿基互補(bǔ)堿基互補(bǔ);以此以此RNA為為模板通過逆轉(zhuǎn)錄延伸端粒的模板通過逆轉(zhuǎn)錄延伸端粒的3末端末端;端粒酶經(jīng)過轉(zhuǎn)端粒酶經(jīng)過轉(zhuǎn)位重新與端粒的位重新與端粒的

18、3末端的末端的TTA配對配對,催化另一個(gè)重催化另一個(gè)重復(fù)序列的合成復(fù)序列的合成. 圖圖11-14 B 端粒的形成過程端粒的形成過程（D）當(dāng)富含）當(dāng)富含G-的鏈延長到足夠長度時(shí)，引物酶合成的鏈延長到足夠長度時(shí)，引物酶合成一段一段RNA引物，與富含引物，與富含G-鏈的鏈的3-末端互補(bǔ)末端互補(bǔ), （E） DNA聚合酶利用新合成的引物填補(bǔ)聚合酶利用新合成的引物填補(bǔ)C-豐富的鏈，豐富的鏈，DNA 連接酶封閉缺口最后，（連接酶封閉缺口最后，（F）引物被去除，在富含）引物被去除，在富含G-的的鏈留下鏈留下12-16 個(gè)核苷酸。個(gè)核苷酸。 圖圖11-15 DNA聚合酶聚合酶的結(jié)構(gòu)示意圖的結(jié)構(gòu)示意圖Pol II

19、I是由是由7-10個(gè)亞基組成的不對稱二聚體。核心酶含個(gè)亞基組成的不對稱二聚體。核心酶含有有 、 、 三個(gè)亞基。三個(gè)亞基。 亞基催化磷酸二酯鏈的形成，亞基催化磷酸二酯鏈的形成， 亞基具有亞基具有35核酸外切酶的作用，是起較正功能的外核酸外切酶的作用，是起較正功能的外切核酸酶（切核酸酶（proofreading exonuclease），）， 亞基為裝亞基為裝配所必須。滑動(dòng)夾子由兩個(gè)配所必須。滑動(dòng)夾子由兩個(gè) 亞基組成。它通過亞基組成。它通過 復(fù)合物復(fù)合物夾子載體組裝到夾子載體組裝到DNA上，此步驟需要上，此步驟需要ATP。兩個(gè)。兩個(gè) 亞基亞基圍繞雙螺旋形成一個(gè)環(huán)，以利于聚合酶沿著模板滑動(dòng)。圍繞雙螺

20、旋形成一個(gè)環(huán)，以利于聚合酶沿著模板滑動(dòng)。 圖圖11-16 大腸桿菌聚合酶大腸桿菌聚合酶III 同時(shí)催化同時(shí)催化 DNA兩條鏈的復(fù)制兩條鏈的復(fù)制兩個(gè)聚合酶兩個(gè)聚合酶III結(jié)合在一起，尾隨鏈形成環(huán)，才結(jié)合在一起，尾隨鏈形成環(huán)，才能穿過復(fù)合物。兩條鏈在一個(gè)位置上合成。能穿過復(fù)合物。兩條鏈在一個(gè)位置上合成。 圖圖11-17 DNA 聚合酶聚合酶I結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)模示圖模示圖DNA聚合酶聚合酶 I 是單一多是單一多肽鏈的蛋白質(zhì)，主要由肽鏈的蛋白質(zhì)，主要由從從A至至R共共18個(gè)個(gè) -螺旋組螺旋組成。特異的蛋白酶把成。特異的蛋白酶把DNA聚合酶聚合酶 I 的的F與與G螺螺旋之間切斷旋之間切斷 ，得到從，得到從A至至

21、I的小片段和從的小片段和從G到到R的的大片段。大片段具有大片段。大片段具有53聚合酶和聚合酶和35外外切酶活性，稱為切酶活性，稱為Klenow片段，片段，是分子生物學(xué)研是分子生物學(xué)研究中常用的工具酶。究中常用的工具酶。 原核生物原核生物DNA聚合酶聚合酶 I 的主要功能是去除的主要功能是去除DNA引物和對引物和對DNA損傷的修復(fù)。損傷的修復(fù)。 （一）復(fù)制的起始（一）復(fù)制的起始1復(fù)制起始點(diǎn)及復(fù)制叉的形成復(fù)制起始點(diǎn)及復(fù)制叉的形成 大腸桿菌染色體只有一個(gè)復(fù)制起始點(diǎn)（大腸桿菌染色體只有一個(gè)復(fù)制起始點(diǎn)（oriC），），含含245bp。此區(qū)域含有三個(gè)串聯(lián)重復(fù)序列，每個(gè)。此區(qū)域含有三個(gè)串聯(lián)重復(fù)序列，每個(gè)序列

22、由序列由13bp組成，富含組成，富含A、T，有利于解鏈。其，有利于解鏈。其下游還有四個(gè)反向重復(fù)序列，每個(gè)序列含下游還有四個(gè)反向重復(fù)序列，每個(gè)序列含9bp（圖（圖11-18）。）。 圖圖11-18 E. coli復(fù)制起始點(diǎn)的核苷酸序列排布復(fù)制起始點(diǎn)的核苷酸序列排布 復(fù)制蛋白復(fù)制蛋白DnaA能識別該序列并與其相結(jié)合，然能識別該序列并與其相結(jié)合，然后后DnaC與其結(jié)合。與其結(jié)合。DnaC作為匹配媒體作為匹配媒體(matchmaker)，允許解螺旋酶，允許解螺旋酶DnaB結(jié)合，將結(jié)合，將母鏈母鏈DNA分開，形成一個(gè)復(fù)制叉。在起始點(diǎn)出分開，形成一個(gè)復(fù)制叉。在起始點(diǎn)出現(xiàn)復(fù)制泡，從起始點(diǎn)向兩個(gè)方向移動(dòng)，這種

23、復(fù)現(xiàn)復(fù)制泡，從起始點(diǎn)向兩個(gè)方向移動(dòng)，這種復(fù)制是雙向性的。參與細(xì)菌復(fù)制起始的蛋白質(zhì)見制是雙向性的。參與細(xì)菌復(fù)制起始的蛋白質(zhì)見表表11-5。2引物的形成引物的形成 在后隨鏈上，在后隨鏈上，DNA引發(fā)酶（引發(fā)酶（DnaG）與解螺旋酶）與解螺旋酶（DnaB）結(jié)合形成一個(gè)復(fù)合體。）結(jié)合形成一個(gè)復(fù)合體。DnaB使復(fù)合物使復(fù)合物沿著模板鏈移動(dòng)，促使母鏈分開。這種移動(dòng)需要沿著模板鏈移動(dòng)，促使母鏈分開。這種移動(dòng)需要ATP水解供應(yīng)能量。單鏈水解供應(yīng)能量。單鏈DNA結(jié)合蛋白（結(jié)合蛋白（SSB）與單鏈與單鏈DNA相結(jié)合，防止母鏈的退火，也防止發(fā)相結(jié)合，防止母鏈的退火，也防止發(fā)夾結(jié)構(gòu)和其它二級結(jié)構(gòu)的形成。由夾結(jié)構(gòu)和其它

24、二級結(jié)構(gòu)的形成。由DnaG 引發(fā)酶引發(fā)酶合成短的合成短的RNA引物引物。 （二）（二）DNA 片段的延長片段的延長DNA聚合酶聚合酶III從引物從引物3-OH起，延伸岡崎片段起，延伸岡崎片段大約大約1000-2000bp。當(dāng)著聚合酶復(fù)合物遇到。當(dāng)著聚合酶復(fù)合物遇到已經(jīng)合成的岡崎片段的已經(jīng)合成的岡崎片段的RNA引物時(shí)，延長反引物時(shí)，延長反應(yīng)則停止。應(yīng)則停止。DNA聚合酶聚合酶III從從DNA模板上解離模板上解離下來。前導(dǎo)鏈則連續(xù)合成，直到終點(diǎn)。下來。前導(dǎo)鏈則連續(xù)合成，直到終點(diǎn)。（三）（三）DNA 復(fù)制的終止復(fù)制的終止1RNA引物的去除引物的去除RNA引物的去除和空隙的填補(bǔ)均由引物的去除和空隙的填

25、補(bǔ)均由DNA聚合酶聚合酶I催化，該催化，該酶具有酶具有53外切核酸酶的活性，從岡崎片段外切核酸酶的活性，從岡崎片段5 端切除端切除RNA引物；該酶的聚合酶活性，催化引物；該酶的聚合酶活性，催化dNTP加到加到3-末端，末端，填補(bǔ)填補(bǔ)RNA引物被除去而留下的空隙。此酶固有的引物被除去而留下的空隙。此酶固有的35外外切核酸酶的活性起著校正作用，提高空隙填補(bǔ)的凖確性。切核酸酶的活性起著校正作用，提高空隙填補(bǔ)的凖確性。2岡崎片段的連接岡崎片段的連接DNA聚合酶聚合酶I填補(bǔ)空隙后，留有缺口，填補(bǔ)空隙后，留有缺口，DNA連接酶催化岡連接酶催化岡崎片段之間形成磷酸二酯鍵，封閉缺口，連接成一條長鏈崎片段之間形

26、成磷酸二酯鍵，封閉缺口，連接成一條長鏈（圖（圖11-19）。）。3DNA復(fù)制的終止復(fù)制的終止大腸桿菌從一個(gè)起始點(diǎn)開始雙向復(fù)制各進(jìn)行大腸桿菌從一個(gè)起始點(diǎn)開始雙向復(fù)制各進(jìn)行180，同時(shí)在，同時(shí)在終止點(diǎn)匯合，完成一次復(fù)制過程。終止點(diǎn)匯合，完成一次復(fù)制過程。Tus蛋白參與復(fù)制的終蛋白參與復(fù)制的終止，它使復(fù)制叉停止前進(jìn)。細(xì)菌在生長條件適宜時(shí)，每止，它使復(fù)制叉停止前進(jìn)。細(xì)菌在生長條件適宜時(shí)，每20分鐘就可繁殖一代。分鐘就可繁殖一代。 前導(dǎo)鏈在聚合酶前導(dǎo)鏈在聚合酶III與滑動(dòng)夾子結(jié)合下連續(xù)合成。為合成后隨與滑動(dòng)夾子結(jié)合下連續(xù)合成。為合成后隨鏈，解旋酶（鏈，解旋酶（DnaB）和引物酶（）和引物酶（DnaG）沿

27、著模板移動(dòng)。每）沿著模板移動(dòng)。每1000-2000bp 合成一個(gè)引物。聚合酶合成一個(gè)引物。聚合酶III延伸引物，一直達(dá)到前延伸引物，一直達(dá)到前一個(gè)岡崎片段為止。聚合酶一個(gè)岡崎片段為止。聚合酶I去處去處RNA引物，并填補(bǔ)留下的空引物，并填補(bǔ)留下的空隙。最后缺口由連接酶封閉。隙。最后缺口由連接酶封閉。圖圖11-19 原核生物原核生物DNA復(fù)制模式圖復(fù)制模式圖某些病毒是以某些病毒是以RNA為基因組，如為基因組，如RNA腫瘤病腫瘤病毒及毒及AIDS病毒。它們分別造成人類腫瘤和病毒。它們分別造成人類腫瘤和免疫缺欠。免疫缺欠。逆轉(zhuǎn)錄酶逆轉(zhuǎn)錄酶（reverse transcriptase）可催化以可催化以R

28、NA為模板合成為模板合成DNA的反應(yīng)。因此的反應(yīng)。因此它又被稱為它又被稱為RNA指導(dǎo)的指導(dǎo)的DNA聚合酶（聚合酶（RNA-directed DNA polymerase, RDDP）。逆轉(zhuǎn)錄酶具有三重功能。它既可利用病毒逆轉(zhuǎn)錄酶具有三重功能。它既可利用病毒RNA作模板，作模板，合成一條與模板互補(bǔ)的合成一條與模板互補(bǔ)的DNA單鏈，二者形成單鏈，二者形成RNA-DNA雜交分子。逆轉(zhuǎn)錄酶同時(shí)又具有核糖核酸酶雜交分子。逆轉(zhuǎn)錄酶同時(shí)又具有核糖核酸酶H的的活性，專一地水解活性，專一地水解RNA-DNA雜交分子中的雜交分子中的RNA。留。留下來的單鏈下來的單鏈DNA作模板，在該酶或其他作模板，在該酶或其他D

29、NA聚合酶的聚合酶的作用下，合成另一條互補(bǔ)作用下，合成另一條互補(bǔ)DNA鏈，形成雙鏈鏈，形成雙鏈DNA分子分子 圖圖11 逆逆轉(zhuǎn)錄過轉(zhuǎn)錄過程程一、逆轉(zhuǎn)錄及逆轉(zhuǎn)錄酶的作用一、逆轉(zhuǎn)錄及逆轉(zhuǎn)錄酶的作用 前導(dǎo)鏈及后隨鏈分別有不同的復(fù)制起始點(diǎn)，不是同時(shí)前導(dǎo)鏈及后隨鏈分別有不同的復(fù)制起始點(diǎn)，不是同時(shí)合成的。前導(dǎo)鏈合成至全長的合成的。前導(dǎo)鏈合成至全長的2/3時(shí)，后隨鏈開始合成，時(shí)，后隨鏈開始合成，故后隨鏈的模板在前導(dǎo)鏈合成時(shí)被排斥出來，形成故后隨鏈的模板在前導(dǎo)鏈合成時(shí)被排斥出來，形成D-襻。兩條鏈合成的方向相反。最后，前導(dǎo)鏈復(fù)制完成，襻。兩條鏈合成的方向相反。最后，前導(dǎo)鏈復(fù)制完成，后隨鏈復(fù)制尚未完成。后隨鏈復(fù)

30、制尚未完成。 二、線粒體二、線粒體DNA的復(fù)制的復(fù)制圖圖11-21 線粒體線粒體DNA的復(fù)制（的復(fù)制（D-襻型）襻型）三、嗜菌體三、嗜菌體DNA按滾環(huán)方式復(fù)制按滾環(huán)方式復(fù)制大腸桿菌嗜菌體如大腸桿菌嗜菌體如 X 174 是單鏈?zhǔn)菃捂淒NA病毒，病毒，在侵入細(xì)菌后，病毒在細(xì)菌中復(fù)制成雙鏈環(huán)型在侵入細(xì)菌后，病毒在細(xì)菌中復(fù)制成雙鏈環(huán)型DNA。由病毒自身編碼的。由病毒自身編碼的A 蛋白（具有核酸內(nèi)蛋白（具有核酸內(nèi)切酶的活性）在復(fù)制起始點(diǎn)造成一個(gè)缺口，用切酶的活性）在復(fù)制起始點(diǎn)造成一個(gè)缺口，用產(chǎn)生的產(chǎn)生的3 -OH為引物，利用宿主酶體系，一邊為引物，利用宿主酶體系，一邊滾動(dòng)一邊進(jìn)行連續(xù)復(fù)制。滾動(dòng)一邊進(jìn)行連

31、續(xù)復(fù)制。M13嗜菌體嗜菌體DNA在宿在宿主細(xì)胞里也是滾環(huán)復(fù)制。主細(xì)胞里也是滾環(huán)復(fù)制。 圖圖11-22 嗜菌體嗜菌體DNA的滾環(huán)復(fù)制的滾環(huán)復(fù)制A蛋白打開正鏈，以內(nèi)環(huán)（蛋白打開正鏈，以內(nèi)環(huán)（-）為模板，）為模板，3 -OH 為引物為引物延長子鏈（紅色）；第一次滾動(dòng)完成，延長子鏈（紅色）；第一次滾動(dòng)完成，A蛋白切斷子鏈蛋白切斷子鏈和母鏈并連接成新的正鏈。以和母鏈并連接成新的正鏈。以3-OH端繼續(xù)復(fù)制，可產(chǎn)端繼續(xù)復(fù)制，可產(chǎn)生許多子代單鏈環(huán)形生許多子代單鏈環(huán)形DNA。 圖圖11-2 自發(fā)性轉(zhuǎn)換突變的發(fā)生機(jī)制自發(fā)性轉(zhuǎn)換突變的發(fā)生機(jī)制 *腺嘌呤的亞氨型同分異構(gòu)體與胞嘧啶配對（腺嘌呤的亞氨型同分異構(gòu)體與胞嘧啶

32、配對（A-C），），在下一次復(fù)制時(shí)，由于胞嘧啶與鳥嘌呤配對，在子代在下一次復(fù)制時(shí)，由于胞嘧啶與鳥嘌呤配對，在子代DNA分子中，原來分子中，原來A-T變成變成G-C。圖圖11-2. DNA損傷造成嘧啶二聚體形成損傷造成嘧啶二聚體形成 電離輻射、紫外線和化學(xué)誘變劑等，都能造成電離輻射、紫外線和化學(xué)誘變劑等，都能造成DNA的損傷。的損傷。DNA的損傷包括堿基的更替、丟失、骨架的損傷包括堿基的更替、丟失、骨架中磷酸酯鍵的斷裂，兩條鏈之間形成交聯(lián)等。中磷酸酯鍵的斷裂，兩條鏈之間形成交聯(lián)等。 （二）錯(cuò)配修復(fù)二）錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair, MR）錯(cuò)配修復(fù)是在酶系統(tǒng)的作用下，將在復(fù)制中錯(cuò)配的錯(cuò)

33、配修復(fù)是在酶系統(tǒng)的作用下，將在復(fù)制中錯(cuò)配的堿基，小的插入或缺失進(jìn)行修復(fù)。在真核生物，一堿基，小的插入或缺失進(jìn)行修復(fù)。在真核生物，一種種MSH蛋白能辨認(rèn)損傷部位，并募集外切核酸酶去蛋白能辨認(rèn)損傷部位，并募集外切核酸酶去除損傷部分，除損傷部分，DNA聚合酶進(jìn)行修補(bǔ)，最后由聚合酶進(jìn)行修補(bǔ)，最后由DNA連連接酶封閉和連接。接酶封閉和連接。（三）堿基切除修復(fù)三）堿基切除修復(fù) （base excision repair, BER） 圖圖11-25 DNA堿基切除修復(fù)堿基切除修復(fù)A：圓圈表示錯(cuò)誤的堿基。：圓圈表示錯(cuò)誤的堿基。 B：一種：一種DNA糖基化酶切除糖基化酶切除錯(cuò)誤的堿基。錯(cuò)誤的堿基。C：AP內(nèi)切核

34、酸酶切除磷酸二酯鏈及糖基。內(nèi)切核酸酶切除磷酸二酯鏈及糖基。D：DNA聚合酶填補(bǔ)單一核苷酸。聚合酶填補(bǔ)單一核苷酸。 E：DNA連接酶封閉連接酶封閉 圖圖11-2 核苷酸切除修復(fù)核苷酸切除修復(fù) A: DNA一條鏈損傷一條鏈損傷, B、C:核酸內(nèi)切酶識別損核酸內(nèi)切酶識別損傷部位并在損傷部位的兩端切除一段傷部位并在損傷部位的兩端切除一段DNA, D: DNA聚合酶以另一條完好的聚合酶以另一條完好的DNA鏈為模板合成鏈為模板合成一段新的一段新的DNA,E: 缺口處由缺口處由DNA連接酶封閉。連接酶封閉。 A. DNA一條鏈損傷（如含有嘧啶二聚體）一條鏈損傷（如含有嘧啶二聚體）BDNA復(fù)制后，其中一個(gè)子代

35、是正常的，而另一個(gè)子代的一條復(fù)制后，其中一個(gè)子代是正常的，而另一個(gè)子代的一條鏈出現(xiàn)空隙。鏈出現(xiàn)空隙。C以正常子代中原來自母鏈的一段以正常子代中原來自母鏈的一段DNA序列通過重組，將缺損序列通過重組，將缺損部分修復(fù)。部分修復(fù)。D. 最后，再以子代中完整的鏈為模板，修補(bǔ)缺失的互補(bǔ)序列。最后，再以子代中完整的鏈為模板，修補(bǔ)缺失的互補(bǔ)序列。（五）（五）重組修復(fù)（重組修復(fù)（recombinational repair）圖圖11-2DNA的重組的重組修復(fù)修復(fù) major major DNA replication process includes three steps:initiation ,elong

36、ation and termination. 問問 題題 單單 選選 題題2. DNA 兩條鏈均作為模板發(fā)生在兩條鏈均作為模板發(fā)生在: A. 復(fù)制復(fù)制 B. 切除修復(fù)切除修復(fù) C. 錯(cuò)配修復(fù)錯(cuò)配修復(fù) D. 轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復(fù)轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復(fù) E.上述所有情況上述所有情況多選題多選題1. DNA 復(fù)制過程中具有催化復(fù)制過程中具有催化3，5 磷酸磷酸二酯鍵生成的酶有二酯鍵生成的酶有A.引物酶引物酶B. DNA 聚合酶聚合酶C. 單鏈單鏈DNA 結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白D. 解螺旋酶解螺旋酶E. 連接酶連接酶6. 需要需要DNA 連接酶參與的過程有連接酶參與的過程有A. DNA 復(fù)制復(fù)制B. DNA 體外重組體外重組

37、C. DNA 損傷修復(fù)損傷修復(fù)D. DNA 反轉(zhuǎn)錄反轉(zhuǎn)錄E. RNA 復(fù)制復(fù)制1. 答案答案 A、B、E 引物酶及引物酶及DNA 聚合酶均能催化核苷酸之間形聚合酶均能催化核苷酸之間形成成3，5 磷酸二酯鍵。磷酸二酯鍵。 DNA連接酶能催化兩個(gè)連接酶能催化兩個(gè)DNA 片斷之間通過片斷之間通過3，5 磷酸二酯鍵相連。磷酸二酯鍵相連。DNA聚合酶聚合酶 I 具有具有3 到到5 和和5到到3外外切核酸酶的活性并具有聚合酶的作用。主要功切核酸酶的活性并具有聚合酶的作用。主要功能是去除能是去除RNA引物和對引物和對DNA損傷的修復(fù)。損傷的修復(fù)。 美國科學(xué)家馬修美國科學(xué)家馬修.梅塞爾梅塞爾(Matthew

38、Meselson)于于1930年出生在科羅拉年出生在科羅拉多州的丹佛。他畢業(yè)于多州的丹佛。他畢業(yè)于加州工學(xué)院物理化學(xué)專加州工學(xué)院物理化學(xué)專業(yè)。畢業(yè)后留校，業(yè)。畢業(yè)后留校，1976年到哈佛大學(xué)工作。年到哈佛大學(xué)工作。福蘭克林福蘭克林.斯塔爾斯塔爾(Franklin Stahl)于于1929年出生于馬薩年出生于馬薩諸塞州的波士頓。曾求學(xué)于諸塞州的波士頓。曾求學(xué)于哈佛大學(xué)及羅切斯特大學(xué)。哈佛大學(xué)及羅切斯特大學(xué)。1955-1958年在加州工學(xué)院年在加州工學(xué)院工作，其后在密蘇里大學(xué)工工作，其后在密蘇里大學(xué)工作一年。作一年。1970年受聘于俄年受聘于俄羅岡大學(xué)教授。羅岡大學(xué)教授。一一1958年，提出年，提

39、出DNA復(fù)制為半保留復(fù)制的復(fù)制為半保留復(fù)制的兩位科學(xué)家兩位科學(xué)家阿瑟阿瑟.科恩伯格（科恩伯格（Arthur Kornberg）于于1918年年3月生于美國紐約。月生于美國紐約。1941年在羅切斯特大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)年在羅切斯特大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。位。1942年進(jìn)入年進(jìn)入NIH，47年組建酶年組建酶學(xué)研究室任主任。學(xué)研究室任主任。1953-1959年，年，他在華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院任教，分離他在華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院任教，分離了了DNA 聚合酶聚合酶，于，于1959年與發(fā)現(xiàn)年與發(fā)現(xiàn)RNA聚合酶的奧喬亞共享諾貝爾生聚合酶的奧喬亞共享諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。現(xiàn)為美國科學(xué)院院理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?，F(xiàn)為美國科學(xué)院院士。他的

40、兒子羅杰士。他的兒子羅杰.科恩伯格科恩伯格2006年因揭示真核生物體內(nèi)細(xì)胞如何利年因揭示真核生物體內(nèi)細(xì)胞如何利用基因內(nèi)存儲的信息生產(chǎn)蛋白質(zhì)，用基因內(nèi)存儲的信息生產(chǎn)蛋白質(zhì)，而獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。這是歷史上而獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。這是歷史上第六個(gè)父子獲得諾貝爾家庭。第六個(gè)父子獲得諾貝爾家庭。阿瑟阿瑟.科恩伯格科恩伯格，大腸桿菌大腸桿菌DNA聚聚合酶的發(fā)現(xiàn)合酶的發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶的發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶的發(fā)現(xiàn)美國加州理工學(xué)院的教授戴維和美國癌癥學(xué)會傳染美國加州理工學(xué)院的教授戴維和美國癌癥學(xué)會傳染性腫瘤學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)教授侯活于性腫瘤學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)教授侯活于1970年在雞肉瘤年在雞肉瘤中發(fā)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)錄酶，發(fā)展了中心法則。于中發(fā)

41、現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)錄酶，發(fā)展了中心法則。于1975年獲年獲得諾貝爾獎(jiǎng)。得諾貝爾獎(jiǎng)。 巴爾的摩巴爾的摩(David Baltimore)(David Baltimore) 1938年年3月月7日出生于美國紐約。日出生于美國紐約。1956年，他進(jìn)入年，他進(jìn)入賓夕法尼亞州斯沃思莫爾大學(xué)。畢業(yè)后他到麻省理工賓夕法尼亞州斯沃思莫爾大學(xué)。畢業(yè)后他到麻省理工學(xué)院。學(xué)院。1964年，他轉(zhuǎn)入阿爾伯特年，他轉(zhuǎn)入阿爾伯特-愛因斯坦醫(yī)學(xué)院從愛因斯坦醫(yī)學(xué)院從事研究，接著又學(xué)習(xí)動(dòng)物病毒專業(yè)。后來，他到加利事研究，接著又學(xué)習(xí)動(dòng)物病毒專業(yè)。后來，他到加利福尼亞的一個(gè)研究所任副研究員。同獲得諾貝爾獎(jiǎng)的福尼亞的一個(gè)研究所任副研究員。同獲得

42、諾貝爾獎(jiǎng)的杜爾貝克博士一起工作，得到很大教益。杜爾貝克博士一起工作，得到很大教益。1968年，他年，他在麻省理工學(xué)院任付教授，并開始對腫瘤病毒進(jìn)行研在麻省理工學(xué)院任付教授，并開始對腫瘤病毒進(jìn)行研究。究。1971年，巴爾的摩連獲三種獎(jiǎng)項(xiàng)。年，巴爾的摩連獲三種獎(jiǎng)項(xiàng)。1972年，他晉年，他晉升為教授。升為教授。1974年，他到麻省理工學(xué)院癌癥研究中心年，他到麻省理工學(xué)院癌癥研究中心工作。同年，他獲得美國鋼鐵基金分子生物學(xué)獎(jiǎng)和蓋工作。同年，他獲得美國鋼鐵基金分子生物學(xué)獎(jiǎng)和蓋爾納基金年度獎(jiǎng)。巴爾的摩最終因發(fā)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)錄酶并爾納基金年度獎(jiǎng)。巴爾的摩最終因發(fā)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)錄酶并揭示了逆轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制機(jī)理揭示了逆轉(zhuǎn)錄

43、病毒的復(fù)制機(jī)理, ,于于1975年，獲得諾貝年，獲得諾貝爾獎(jiǎng)。爾獎(jiǎng)。 特明特明(Howard temin)1934年年12月月10日出生在美國費(fèi)城。日出生在美國費(fèi)城。1994年年2月崒月崒于費(fèi)城。他從小勤奮好學(xué)。于費(fèi)城。他從小勤奮好學(xué)。1951年，他考入斯年，他考入斯沃思莫爾學(xué)院沃思莫爾學(xué)院,畢業(yè)后他考取了加州理工學(xué)院的畢業(yè)后他考取了加州理工學(xué)院的研究生。成為著名生物學(xué)家杜爾貝科的研究生，研究生。成為著名生物學(xué)家杜爾貝科的研究生，主要攻讀動(dòng)物病毒學(xué)主要攻讀動(dòng)物病毒學(xué),致力于致力于RNA病毒的研究。病毒的研究。1959年，年，25歲成為了學(xué)識不凡的博士。歲成為了學(xué)識不凡的博士。1960年，年， 特明成為卡得爾癌癥研究所的副教授。他研究特明成為卡得爾癌癥研究所的副教授。他研究了勞氏病毒在體外培養(yǎng)的增殖調(diào)控，提出了勞氏病毒在體外培養(yǎng)的增殖調(diào)控，提出DNA的原病毒學(xué)說。的原病毒學(xué)說。1971-1974年，特明先后獲得了年，特明先后獲得了許多大獎(jiǎng)。在這期間他擔(dān)任美國癌癥學(xué)會傳染許多大獎(jiǎng)。在這期間他擔(dān)任美國癌癥學(xué)會傳染性腫瘤學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)教授。美國科學(xué)院院士。性腫瘤學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)教授。美國科學(xué)院院士。特明與巴爾的摩都發(fā)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)錄酶。特明與巴爾的摩都發(fā)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)錄酶。19751975年，年，他倆一道獲得了諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。他倆一道獲得了諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。