第九章藥物溶液的形成理論

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1、第九章第九章 藥物溶液的形成理論藥物溶液的形成理論第一節(jié)第一節(jié) 藥用溶劑的形成理論藥用溶劑的形成理論藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ)，以溶液狀態(tài)使用的制劑：o 注射劑；注射劑；o內(nèi)服的有：合劑、芳香水劑、糖漿劑、溶液內(nèi)服的有：合劑、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑和酊劑等；劑和酊劑等；o外用的有：洗劑、搽劑、灌腸劑、含漱劑、外用的有：洗劑、搽劑、灌腸劑、含漱劑、滴耳劑、滴鼻劑等；滴耳劑、滴鼻劑等；o高分子溶液高分子溶液一、藥用溶劑的種類一、藥用溶劑的種類（一）水（一）水o 水是常用的極性溶劑，其理化性質(zhì)穩(wěn)定，有很好的生理相容性，根據(jù)制劑的需要制成注射用水、純化水與制藥用水使用。（二）非水溶劑（二）非

2、水溶劑o 醇類與多元醇；醚類；酰胺類；酯類；植物油類；亞砜類。二、藥用溶劑的性質(zhì)二、藥用溶劑的性質(zhì)o 溶劑的極性直接影響藥物的溶解度。溶劑的極性大小常以介電常數(shù)介電常數(shù)和溶解度參數(shù)溶解度參數(shù)的大小來衡量。 （一）介電常數(shù)（一）介電常數(shù) (dielectric constant)o 溶劑的介電常數(shù)表示在溶液中將相反電荷分開的能力，它反映溶劑分子的極性大小。o 介電常數(shù)借助電容測定儀，通過測定溶劑的電容值C求得： = C/C = C/C0 0o 介電常數(shù)大的溶劑的極性大，介電常數(shù)小的極性小。C0電容器在真電容器在真空時的電容值，空時的電容值，常以空氣為介質(zhì)常以空氣為介質(zhì)測得的電容值代測得的電容值代

3、替，通常測空氣替，通常測空氣的介電常數(shù)接近的介電常數(shù)接近于于1。二、藥用溶劑的性質(zhì)二、藥用溶劑的性質(zhì)o 溶解度參數(shù)是表示同種分子間的內(nèi)聚力，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越大，極性越大。（二）溶解度參數(shù)（二）溶解度參數(shù)(solubility parameter)Ei是分子間的內(nèi)聚能；Vi是物質(zhì)在液態(tài)時的摩爾體積；是溶解度參數(shù)。 Hv是摩爾氣化熱；R是摩爾氣體常數(shù)；T是熱力學溫度。l兩組分的溶解度參數(shù)越接近，他們越能互溶。i=(Ei / Vi)1/2；Ei= Hv-RT； i=(Hv-RT)/ Vi1/由于整個生物膜的i平均值(21.070.82與正辛醇的i值(21.07)接近，因而

4、正辛醇常用來模擬生物膜相求分配系數(shù)的一種溶劑。 第二節(jié)第二節(jié) 藥物溶解度與溶出速度藥物溶解度與溶出速度o 溶解度溶解度(solubility)系指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定溶劑中達飽和時溶解的最大藥量，是反映藥物溶解性的重要指標。 o 有兩種表示方法： 1. 溶解度常用一定溫度下100g溶劑中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來表示； 2. 溶解度也可用物質(zhì)的摩爾濃度mol/L表示。一、藥物的溶解度一、藥物的溶解度藥物溶解度有七種提法：藥物溶解度有七種提法：極易溶解、易溶、溶解、極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶。幾乎

5、不溶或不溶。（一）藥物溶解度的表示方法（一）藥物溶解度的表示方法（二）溶解度的測定方法（二）溶解度的測定方法1.1.藥物的特性溶解度及測定方法藥物的特性溶解度及測定方法l藥物的特性溶解度藥物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。l對新化合物而言更有意義。1.1.藥物的特性溶解度及測定方法藥物的特性溶解度及測定方法o 特性溶解度的測定是根據(jù)相溶原理圖相溶原理圖來確定的。具體方法： 在測定數(shù)份不同程度過飽和溶液的情況下，將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達到溶解平衡，離心或過

6、濾后，取出上清液并作適當稀釋，測定藥物在飽和溶液中的濃度。以測得藥物溶液濃度為縱坐標，藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率為橫坐標作圖，直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。2.2.藥物的平衡溶解度及測定方法藥物的平衡溶解度及測定方法o 藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度，測量的具體方法是： 取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中的實際濃度S并對配制溶液濃度C作圖，圖中曲線的轉(zhuǎn)折點A，即為該藥物的平衡溶解度。平衡溶解度的測定曲線平衡溶解度的測定曲線C00S0SA注意事項：o 無論測定哪種溶解度都需在低溫（45）和體溫（37 ）兩種

7、條件下進行；o 如考察穩(wěn)定性對溶解度的影響，應(yīng)使用酸性和堿性兩種溶劑系統(tǒng)；o 應(yīng)恒溫攪拌并考慮藥物達到溶解平衡的時間；o 取樣溫度與測試溫度應(yīng)一致，并濾除未溶的藥物。 藥物的化學結(jié)構(gòu)：氫鍵；成鹽；親水基團藥物的化學結(jié)構(gòu)：氫鍵；成鹽；親水基團 溶劑化作用與水合作用：溶劑化作用與水合作用： 多晶型的影響：亞或不穩(wěn)定型、無定型多晶型的影響：亞或不穩(wěn)定型、無定型 穩(wěn)定型穩(wěn)定型 粒子大?。毫Ｗ哟笮≡诹Ｗ哟笮。毫Ｗ哟笮≡?.1-100nm0.1-100nm時，溶解度隨粒時，溶解度隨粒徑的減小而增加徑的減小而增加 溫度：溫度： pHpH值值 離子：強度、同離子效應(yīng)離子：強度、同離子效應(yīng) 其它附加劑：潛溶劑、

8、助溶劑及增溶劑其它附加劑：潛溶劑、助溶劑及增溶劑（三）影響藥物溶解度的因素及（三）影響藥物溶解度的因素及 增加藥物溶解度的方法增加藥物溶解度的方法1.1.藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu)藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu) 相似相溶相似相溶o 氫鍵對藥物的溶解度影響較大 藥物分子與溶劑（極性）分子的氫鍵 o 有機弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽可增加其溶解度。o 難溶性藥物分子中引入親水基團可增加在水中的溶解度。溶解度藥物分子形成分子內(nèi)氫鍵極性溶劑中的溶解度非極性溶劑中的溶解度2. 2. 溶劑化作用和水合作用溶劑化作用和水合作用o 藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)，陽離子和水之間的作用力很強，一般單價陽離子結(jié)合4個水分子。o 藥

9、物的溶劑化會影響藥物在溶劑中的溶解度。o 晶型不同，導致晶格能不同，藥物的熔點、溶解速度、溶解度等也不同。 o 無定型的溶解度和溶解速度比結(jié)晶型的大。o 在多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按水合物無水物0，還是放熱Hs0時，溶解度隨溫度升高而升高；如果Hs0時，溶解度隨溫度升高而降低。o 藥物溶解過程中，溶解度與溫度關(guān)系式為： lnS2/S1= Hs/R(1/T1-1/T2) 式中： S1 、S2分別在溫度T1和T2下的溶解度； Hs溶解焓，J/mol；R摩爾氣體常數(shù)。（1） pHpH值的影響值的影響 有機弱酸、弱堿及其鹽類在水中的溶解度受pH值影響很大。 弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S

10、0) 弱堿：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)6. pH6. pH值與同離子效應(yīng)值與同離子效應(yīng)（2）同離子效應(yīng)同離子效應(yīng) 若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則其在溶液中的相關(guān)離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。l一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時，其溶解度降低。弱酸沉淀析出的弱酸沉淀析出的pH弱酸溶解時的最高弱酸溶解時的最高pHo 混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水分子能以成氫鍵結(jié)合、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可與水組成混合溶劑。o 藥物在混合溶劑中的溶解度，與混合溶劑的種類、混合溶劑中各溶劑的比例有關(guān)。o 藥物在混合

11、溶劑中的溶解度通常是各單一溶劑溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值。7. 7. 混合溶劑的影響混合溶劑的影響o 在混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶潛溶(cosolvency)。o 潛溶劑提高藥物溶解度的原因：（1）兩溶劑之間發(fā)生氫鍵締合，有利于藥 物溶解。（2）潛溶劑改變了原來溶劑的介電常數(shù)。7. 7. 混合溶劑的影響混合溶劑的影響（1 1）加入助溶劑）加入助溶劑：助溶（hydrotropy) 系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性絡(luò)合物、復鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度，這第三種物質(zhì)稱為助溶劑。o

12、 助溶劑可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性劑），可與藥物形成絡(luò)合物。o 助溶劑常分為兩大類： 某些有機酸及其鈉鹽 如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、 對氨基苯甲酸鈉等。 酰胺類化合物 如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙 酰胺等。8.8.添加物的影響添加物的影響（2 2）加入增溶劑：）加入增溶劑：增溶(solubilization)是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑增溶劑，被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)增溶質(zhì)。o 對于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為1518。o 常用的增溶劑為聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類。8.8.添加物的影響添

13、加物的影響o 每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱增溶量增溶量。o 增溶劑使增溶制劑具有較好的穩(wěn)定性： 可防止藥物被氧化，藥物由于嵌入到 膠束中與空氣隔絕而受到了保護； 防止藥物的水解，可能是因為膠束上 的電荷排斥或膠束阻礙了催化水解的 H+或OH-接近藥物的緣故。8.8.添加物的影響添加物的影響（2 2）加入增溶劑：）加入增溶劑： 增溶劑的種類：增溶劑的種類：o 種類不同，其增溶量不一樣。同系列的增溶劑，其碳鏈越長，其增溶量越多 ；o 對極性或非極性溶質(zhì)，非離子型增劑劑的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但極性藥物，結(jié)果則相反。 影響增溶的因素：影響增溶的因素： 藥物的性質(zhì)藥物的性質(zhì)o 增溶劑的種類和

14、濃度一定時，同系物藥物的分子量愈大，增溶量愈小。 加入順序加入順序o 一般先將藥物與增溶劑混合，再加水稀釋。增溶劑的量增溶劑的量：o 若配比不當則得不到澄清溶液，或稀釋時變混濁。 影響增溶的因素：影響增溶的因素：二、藥物的溶出速度二、藥物的溶出速度o 藥物的溶出速度是指單位時間藥物溶解進入溶液主體的量。o 溶出過程包括溶解和擴散兩個過程，固體藥物的溶出速度主要受擴散控制。o 溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示： dC/dt = KS(Cs-C) dC/dt = D/VhS(Cs-C) （一）藥物溶出速度的表示方法（一）藥物溶出速度的表示方法當Cs C時 (C0.1Cs )dC/dt

15、 = KSCsS 不變dC/dt=此時的溶出條件稱為漏此時的溶出條件稱為漏槽條件（槽條件（sink condition)，可理解為藥物溶出后立可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液主體中的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。藥物濃度很低。 為特性速度常數(shù)，是指單位時間單位面積藥物溶解進入溶液主體的量。固體藥物的小于1時，應(yīng)考慮溶出對藥物吸收的影響。o 可根據(jù)Noyes-Whitney方程分析 1. 固體的表面積 2. 溫度 3. 溶出介質(zhì)的體積 4. 擴散系數(shù) 5. 擴散層厚度o 片劑、膠囊劑等劑型的溶出，還受處方中加入的輔料以及溶出速度的測定方法有關(guān)。二、藥物

16、的溶出速度二、藥物的溶出速度（二）影響藥物溶出速度的因素和（二）影響藥物溶出速度的因素和 增加溶出速度的方法增加溶出速度的方法第三節(jié)第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測定方法藥物溶液的性質(zhì)與測定方法o 半透膜一側(cè)的溶劑透過半透膜進入溶液側(cè)，最后達到滲透平衡時兩側(cè)所產(chǎn)生的壓力差即為溶液的滲透壓滲透壓(osmotic pressure)，此時兩側(cè)的濃度相等。o 滲透壓對注射液、滴眼液、輸液等劑型具有重要的意義。一、藥物溶液的滲透壓一、藥物溶液的滲透壓（一）滲透壓（一）滲透壓滲透壓的單位以滲量滲透壓的單位以滲量OsmOsm表示，即滲透摩表示，即滲透摩爾濃度。爾濃度。 1Osm1Osm是是6.0226.0221

17、0102323個粒子在個粒子在1L1L水中存在的濃度。水中存在的濃度。通常用毫滲摩爾為單通常用毫滲摩爾為單位。位。o 用冰點降低法冰點降低法可間接求得滲透壓。o 滲透壓比率滲透壓比率：供試品與0.9% NaCl(g/ml)溶液滲透壓比率。 滲透壓比滲透壓比=OT/OS 式中： OT測得藥物溶液的滲透摩爾濃度； OS測得標準液0.9% NaCl溶液的滲摩爾濃度。o 滲透壓比等于1為等滲溶液，大于1時為高滲溶液，小于1時低滲溶液。（二）滲透壓的測定方法（二）滲透壓的測定方法1.1.生物體內(nèi)的不同部位的生物體內(nèi)的不同部位的pHpH值值o 血清和淚液的pH值約為7.4，胰液的pH值約為7.58.0，胃

18、液的pH值約為0.91.2，膽汁的pH值約為5.46.9，血漿的pH為7.4；o 一般血液的pH值低于7.0或超過7.8會引起酸中毒或堿中毒，應(yīng)避免將過高pH值的液體輸入體內(nèi)。二、藥物溶液二、藥物溶液pH與與pKa值測定值測定（一）藥物溶液的（一）藥物溶液的pHpH值值2.2.藥物溶液的藥物溶液的pHpH值值o 藥物溶液的pH值偏離有關(guān)體液正常pH值太遠時，容易對組織產(chǎn)生刺激，配制輸液、注射液、滴眼液和用于傷口的溶液時，必須注意藥液的pH值。o 注射液的pH值應(yīng)在49范圍內(nèi)，否則將引起疼痛和組織壞死；滴眼液的pH值應(yīng)為68。o 采用的pH值應(yīng)考慮pH值對藥物穩(wěn)定性與藥物溶解性的影響。（一）藥物

19、溶液的（一）藥物溶液的pHpH值值3. 3. 藥物溶液藥物溶液pHpH值的測定值的測定 一般采用pH計，用玻璃電極為指示電極，以甘汞電極為參比電極組成電池進行測定。（一）藥物溶液的（一）藥物溶液的pHpH值值1.1.解離常數(shù)解離常數(shù) o pKa值是表示藥物酸堿性的重要指示， pKa值越大，堿性越強；（二）藥物的解離常數(shù)（二）藥物的解離常數(shù) pKa pKa酸性強度酸性強度堿性強度堿性強度12極弱酸極弱酸強堿強堿l藥物的酸堿度按pKa值可分為四級：藥物在體內(nèi)的吸收、分藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和療效以及對布、代謝和療效以及對皮膚、粘膜、肌肉的刺皮膚、粘膜、肌肉的刺激性都與藥物的酸、堿激性都與藥物的酸、堿性有關(guān)。性有關(guān)。解離常數(shù)的測定常解離常數(shù)的測定常采用電導法、電位采用電導法、電位法、分光光度法、法、分光光度法、溶解法等。溶解法等。o 藥物溶液的表面張力，直接影響藥物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，對于粘膜給藥的藥物溶液需要測定表面張力。o 測定方法： 最大氣泡法 吊片法 滴重法三、藥物溶液的表面張力三、藥物溶液的表面張力o 藥物溶液的粘度與注射液、滴眼液、高分子溶液等制劑的制備及臨床應(yīng)用密切相關(guān)，對藥物制劑的流動性、在給藥部位的滯留時間和穩(wěn)定性有影響。o 粘度有動力粘度、運動粘度和特性粘度等。o 用粘度計（毛細管式和旋轉(zhuǎn)式）測定粘度。四、藥物溶液的粘度四、藥物溶液的粘度