從抗凝機制的角度理解和選用抗凝藥物課件

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4、凝物,抗凝血酶,天然抗凝物,蛋白,C/,蛋白,S,天然抗凝物,組織因子,途徑抑制物,多靶點抗凝藥,肝素類,單靶點抗凝藥,凝血因子直接抑制劑,多靶點抗凝藥,香豆素類,II,、,IX,、,X,、,VII,抗凝藥物的治療靶點,Alban S.Current Pharmaceutica,抗凝藥物的趨勢：單靶點，有效，簡便，安全,普通肝素,VKA,低分子肝素,靜脈間接,Xa,抑制劑,口服,IIa,抑制劑,口服,Xa,抑制劑,1930s,1940s,1980s,2002,2004,2008,抗凝藥物的發(fā)展歷程：從多靶點向單靶點轉化,抗凝藥物的趨勢：單靶點，有效，簡便，安全普通肝素VKA低分子,項目,注射用

5、抗凝藥物,口服抗凝藥物,代表藥物,低分子肝素,磺達肝癸鈉,華法林鈉,達比加群,依度沙班,阿哌沙班,利伐沙班,作用靶點,II,、,X,X,II,、,VII,、,IX,、,X,、蛋白,C,、蛋白,S,II,X,X,X,目前臨床常用抗凝藥物,項目注射用抗凝藥物口服抗凝藥物代表藥物低分子肝素磺達肝癸鈉華,第一個新型口服抗凝藥物上市距今已多年，,為臨床房顫患者卒中預防提供新選擇,NOAC,適應癥獲批歷程,2013,2012,2014,2015,2011,2010,利伐沙班,中國,SPAF,適應癥,達比加群酯,阿哌沙班,中國,房顫卒中預防,適應癥,中國,髖膝關節(jié)置換術后,VTE,預防,中國,髖膝關節(jié)置換術

6、后,VTE,預防,2009,NOAC,：新型口服抗凝藥,中國,DVTx,適應癥,2016,2017,中國,PE,適應癥,中國,DVTx/PE,適應癥,第一個新型口服抗凝藥物上市距今已多年，為臨床房顫患者卒中預,藥物吸收,代謝,/,排泄途徑,給藥方式,作用靶點,注意事項,目錄,藥物吸收代謝/排泄途徑給藥方式作用靶點注意事項目錄,a,因子抑制劑,和,IIa,因子抑制劑,*,藥物類別,代表藥物,a,因子抑制劑,利伐沙班,/,阿哌沙班,/,依度沙班,IIa,因子抑制劑,達比加群,*,：目前在中國上市的兩類新型口服抗凝藥物,NOAC,的作用靶點不同,a因子抑制劑和IIa因子抑制劑*藥物類別代表藥物a因子

7、抑,a,和,a,因子作用靶點不同,a,因子抑制劑,a,因子抑制劑,強效、可逆性、直接凝血酶抑制劑,通過特異性阻擋凝血酶活性發(fā)揮抗栓作用,抑制各種狀態(tài)的,Xa,因子，減少凝血酶的生成,保留已形成的凝血酶，以維持正常的止血功能,對凝血酶凝血以外的其他功能影響較小,抑制,Xa,和,IIa,有何不同？,a和a因子作用靶點不同a因子抑制劑a因子抑制劑強效、,干預,Xa,因子較干預,IIa,因子：更高效,TF,VIIa,IX,IXa,Xa,X,II,IIa,起始,放大,Xa,因子,門控因子,纖維蛋白原,纖維蛋白,凝血酶原,凝血酶,Xa,是共同凝血途徑的第一步，是凝血瀑布中的關鍵因子,擴增的主要位點,抑制,

8、1,分子的,Xa,因子相當于抑制,1000,分子的,IIa,因子,無,活性因子,活性因子,轉化,催化,摘自,Spyropoulos 2007,干預Xa因子較干預IIa因子：更高效TFVIIaIXIXaX,TF,VIIa,IX,IXa,Xa,X,II,IIa,起始,放大,Xa,因子,門控因子,纖維蛋白原,纖維蛋白,凝血酶原,凝血酶,無,活性因子,活性因子,轉化,催化,摘自,Spyropoulos 2007,干預,Xa,因子不影響生理性止血,已經(jīng)形成的凝血酶可發(fā)揮正常的生理性止血的作用,TFVIIaIXIXaXaXIIIIa起始放大Xa因子,Xa,因子抑制劑對凝血酶生成的抑制更規(guī)則,不會造成撤藥后

9、凝血酶生成的反跳,IIa,因子抑制劑,Xa,因子抑制劑,Thromb Haemost.2011 Dec;106(6):1076-83,Xa因子抑制劑對凝血酶生成的抑制更規(guī)則IIa因子抑制劑Xa因,a,因子抑制劑同時干預,PC,系統(tǒng)的活化,Thromb Haemost.2011 Dec;106(6):1076-83,PC,：蛋白,C,TM,：血栓調節(jié)蛋白,a因子抑制劑同時干預PC系統(tǒng)的活化Thromb Haemo,Xa,因子抑制劑的功能具有特異性,不會干預,PC,系統(tǒng)的內皮保護、抗炎、抗細胞凋亡等作用,FIIa,介導活化的,APC,具有多種保護作用,Thromb Haemost 2014;111

10、:625633,內皮完整,內皮保護,FIIa,介導的,PAR-1,活化，保持屏障的通透性,穩(wěn)定內皮細胞骨架，保持血管完整性,抗炎,減少促炎細胞因子（,IL-6,、,IL-8,、,IL-1,和,TNF-,）表達,減少白細胞粘附和滲透,減少血管粘附分子表達,減少白細胞組織因子表達,上調抗炎性細胞因子,IL-10,抗細胞凋亡,下調促細胞凋亡基因表達,上調抗細胞凋亡基因表達,PAR1,裂解活化,PC,被,FIIa-TM-EPCR,復合物活化為,APC,APC,促使,FVIIIa,和,FVa,失活,EPCR,：內皮細胞蛋白,C,受體,APC,：活化蛋白,C,PAR1,：蛋白酶活化受體,1,Xa因子抑制劑

11、的功能具有特異性不會干預PC系統(tǒng)的內皮保護、,Xa,因子抑制劑具有較寬的治療窗,0,20,40,60,80,100,120,0,50,100,150,200,250,凝血時間,(s),凝血酶,Xa,因子,酶稀釋度,Esmon CT Thromb Haemost 2008;(Suppl.):49,抑制,a,因子比抑制,IIa,因子有更廣泛的治療窗，達到同樣的抗凝效果，,a,因子具有更寬的血藥濃度范圍,Xa因子抑制劑具有較寬的治療窗020406080100120,藥物吸收,代謝,/,排泄途徑,給藥方式,作用靶點,注意事項,藥物吸收代謝/排泄途徑給藥方式作用靶點注意事項,NOACs,的藥理學特性,藥

12、物吸收,Lancet.2015 Mar 11.pii:S0140-6736(15)60243-4.,中華心血管病雜志血栓循證工作組,.,中華心血管病雜志,.2014;42(5):362-369.,*艾多沙班,(,依度沙班）在中國尚未上市,6-22%,無影響,39%,無影響,進食對吸收的影響,達比加群,Dabigatran,利伐沙班,Rivaroxaban,阿哌沙班,Apixaban,艾多沙班,Edoxaban,因素指標,IIa,Xa,Xa,Xa,前體藥物,是,否,否,否,給藥途徑,口服,口服,口服,口服,生物利用度,3-7%,66%,（,100%,食物）,50%,62%,達到,Cmax(h),

13、1-3,2-4,3-4,1-2,半衰期（,h,）,12-17,5-13,9-14,10-14,腎清除率,80%,35%,27%,50%,肝代謝：包括,CYP3A4,否,是（清除）,是（清除；,minor CYP3A4,contribution,）,極少,H2B/PPI,吸收,-12%-30%,無影響,無影響,無影響,胃腸道不良反應,消化不良,否,否,否,臨床劑量,150mg,110mg(,歐洲）；,75mg(,美國）,20mg/15mg/10mg,5mg/2.5mg,60mg/30mg,NOACs的藥理學特性藥物吸收Lancet.2015,利伐沙班生物利用度高，高效抑制,Xa,因子,利伐沙班生

14、物利用度高，,10mg,口服后生物利用度,100%,，,15mg/20mg,生物利用度,66%,（與食物同服可增加生物利用度，,100%,）,篩選,200000,種化合物，將,5,種主導化合物確定為改良的起點，通過對化學結構進行優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)一種對,Xa,因子高效抑制的化合物,BAY 59-7939,（利伐沙班），其對,Xa,因子具有高度選擇性且吸收極佳,Roehrig,et al,.2005;Perzborn,et al,.2011,利伐沙班生物利用度高，高效抑制Xa因子利伐沙班生物利用度高，,正己烷氨基甲酸酯,親脂性,苯甲脒基,強堿性,水溶性,由于達比加群生物利用度低,一旦其吸收和排泄受到影響

15、，對血漿濃度影響較大,達比加群為前體藥物，生物利用度低,達比加群的研發(fā)過程中的,IIa,因子抑制劑親水性強，難以吸收，為了改善這一特性，用正己氨基甲酸酯基團置換了原來苯甲醚基團的,H,，從親水性變成了親脂性，增加了吸收，但仍生物利用度低,Drug Metab Dispos.2008 Feb;36(2)_386-99.,正己烷氨基甲酸酯苯甲脒基由于達比加群生物利用度低達比加群為前,制劑差異導致胃腸道不良反應不同,成分：甲磺酸達比加群酯,制劑：膠囊（,酒石酸顆粒,）,酸性環(huán)境溶解吸收,酒石酸顆粒在胃內崩解，瞬間釋放大量酸性物質，刺激胃粘膜,無需考慮胃腸內的酸堿值，對胃腸道的刺激少,成分：利伐沙班,

16、制劑：片劑,不受H2受體拮抗劑和抗酸劑導致的胃內pH變化的影響,BLOOD,2012,119(13):3016-3023.,J Thromb Thrombolysis(2014)37:217233.,Clin Pharmacokinet(2014)53:116.,R110,制劑差異導致胃腸道不良反應不同成分：甲磺酸達比加群酯酸性環(huán)境,胃內,pH,值對,NOAC,的影響,當達比加群酯,與,泮托拉唑,聯(lián)合使用時，達比加群血藥濃度時間曲線下面積出現(xiàn)大約,30%,的下降。,利伐沙班,與,奧美拉唑,聯(lián)用時，未觀察到有臨床意義的藥代動力學或藥效學相互作用。,1.Rivaroxaban SmPC;2.Dabigatran SmPC;,胃內pH值對NOAC的影響當達比加群酯與泮托拉唑聯(lián)合使用時，,藥物吸收,給藥方式,作用靶點,注意事項,代謝,/,排泄途徑,藥物吸收給藥方式作用靶點注意事項代謝/排泄途徑,NOACs,的藥理學特性,代謝及清除,Lancet.2015 Mar 11.pii:S0140-6736(15)60243-4.,中華心血管病雜志血栓循證工作組,.,中華心血管病雜志,.2014;42(