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1、制定者：中國(guó)內(nèi)分泌相關(guān)專(zhuān)家小組 出處：中國(guó)糖尿病雜志2014，22(8)：673-681,2014二甲雙胍臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí),前 言,二甲雙胍自1957年問(wèn)世，應(yīng)用于臨床已有50多年的歷史，是當(dāng)前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一。 二甲雙胍具有良好的單藥聯(lián)合治療的療效和安全性證據(jù)。 二甲雙胍具有良好的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益證據(jù)。 無(wú)論對(duì)于血糖控制，還是糖尿病心血管并發(fā)癥的預(yù)防，二甲雙胍都有明確的臨床證據(jù)。,二甲雙胍（格華止） 50年（1957-2006）,,1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010,全球醫(yī)生支持率,臨床首次 使用,1957,,DPP研究,2
2、002,,,,,,,,格華止在美國(guó)批準(zhǔn)上市,1995,,UKPDS研究,1998,,,,,,2007ADA指南推薦,,2005 Cochrane綜述推薦,,2006ADA/EASD共識(shí)推薦,2005IDF指南推薦,,,,二甲雙胍在我國(guó)已經(jīng)有近20年的使用經(jīng)驗(yàn)。 1995年，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療T2DM。 2004年歐盟正式批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療10歲以上的兒童T2DM。 國(guó)內(nèi)外主要糖尿病指南均建議：無(wú)論患者超重與否，除非有腎損害的證據(jù)或風(fēng)險(xiǎn)，否則均應(yīng)從開(kāi)始就使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療的方案中都應(yīng)包括二甲雙胍。 這體現(xiàn)了二甲雙胍在糖尿病治療中的“基石”地位。,一、臨床地位與使用時(shí)機(jī),二
3、甲雙胍具有可靠的短期和長(zhǎng)期降糖療效，單獨(dú)使用有效降低2型糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖。 二甲雙胍是第一個(gè)被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。二甲雙胍能有效地降低糖尿病前期人群發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，且具有良好的耐受性和長(zhǎng)期的有效性。 但在我國(guó)預(yù)防糖尿病尚不是二甲雙胍的適應(yīng)證。,1、治療T2DM的一線(xiàn)首選用藥,單獨(dú)使用可使 HbA1C下降12，可使中國(guó)新診斷T2DM患者的HbA1c降低18(可能含安慰劑效應(yīng))，且不受體重影響。 在相似的基線(xiàn)HbA1C條件下，最佳有效劑量(2000mg/d)的降糖療效顯著強(qiáng)于其他口服降糖藥。 二甲雙胍單藥治療療效不佳的患者，聯(lián)合其他口服降糖藥可進(jìn)一步獲得明顯
4、的血糖改善 (I級(jí))。 聯(lián)合胰島素可降低血糖、改善血脂，同時(shí)減輕胰島素引起的體重增加，減少胰島素用量。,具有心血管保護(hù)作用，二甲雙胍是目前唯一被2013 AACE指南推薦有心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。 二甲雙胍具有良好的安全性和耐受性，低血糖的發(fā)生率低，胃腸道反應(yīng)多為一過(guò)性，不導(dǎo)致腎臟損害，長(zhǎng)期使用不增加高乳酸血癥和乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。 與其他降糖藥物相比，具有更好的成本效益比 (I級(jí))。 如無(wú)禁忌證，二甲雙胍是T2DM藥物治療的首選藥物，且應(yīng)一直保留在糖尿病治療方案中。,,,,,2、超重或肥胖T2DM患者的首選用藥：,回顧性和前瞻性的臨床研究結(jié)果均顯示： 二甲雙胍在正常體重、超重、肥胖的T2DM
5、患者中的療效相當(dāng)，因此，體重不是使用二甲雙胍治療與否的決定因素(I級(jí))。無(wú)論對(duì)于超重患者還是體重正常的患者，國(guó)內(nèi)外主要糖尿病指南均推薦二甲雙胍為治療T2DM的首選用藥。,3、對(duì)于糖尿病的預(yù)防作用：,二甲雙胍是第一個(gè)被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。二甲雙胍能有效地降低糖尿病前期人群發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)，且具有良好的耐受性和長(zhǎng)期的有效性。但在我國(guó)預(yù)防糖尿病尚不是二甲雙胍的適應(yīng)證。 DPP研究顯示，二甲雙胍干預(yù)治療3年可使糖尿病的發(fā)生率降低31，且在中年腹型肥胖的患者中干預(yù)效果最佳(I級(jí))。 IDPP研究顯示，二甲雙胍單獨(dú)或與強(qiáng)化生活方式干預(yù)聯(lián)合應(yīng)用均能降低發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)(11級(jí))。 20
6、12年IDF全球T2DM指南推薦，預(yù)防糖尿病最好選擇生活方式干預(yù)，對(duì)于IFG（空腹血糖升高）、年齡<60歲的肥胖人群，可給予二甲雙胍干預(yù)。 DPP研究隨訪(fǎng)顯示，生活方式干預(yù)組和二甲雙胍治療組與安慰劑組相比，10年內(nèi)糖尿病的發(fā)生率分別降低了34和18(I級(jí))。,二、作用機(jī)制,1二甲雙胍的降糖作用機(jī)制： 通過(guò)直接抑制肝臟的糖異生降低FPG（空腹血糖）； 通過(guò)提高外周組織(肌肉、脂肪)對(duì)葡萄糖的攝取和利用，降低PPG（餐后血糖）； 減少小腸內(nèi)葡萄糖吸收； 通過(guò)抑制線(xiàn)粒體復(fù)合物1和線(xiàn)粒體氧化磷酸化，減少ATP合成，激活A(yù)MPK，促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入線(xiàn)粒體進(jìn)行脂肪酸氧化，減少脂肪合成，從而減輕IR； 改善IR
7、，提高胰島細(xì)胞對(duì)血糖的應(yīng)答； 升高GLP-1水平。,二、作用機(jī)制,2二甲雙胍是一種胰島素增敏劑： IR是T2DM的主要病理生理特征之一。機(jī)體在IR的代償反應(yīng)是分泌更多的 胰島素，以維持正常的糖代謝。胰島素增敏劑通過(guò)改善IR，增加胰島素 刺激的葡萄糖利用，減少脂肪酸氧化代謝，抑制肝糖輸出。二甲雙胍通 過(guò)抑制肝糖原分解。降低肝糖異生，增強(qiáng)胰島素與外周組織胰島素受體 的親合力，促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用，改善組織對(duì)胰島素的敏感性。,,肝臟,骨骼肌,脂肪細(xì)胞,胰島素,敏感性下降,高胰島素血癥,維持正常 葡萄糖代謝,糖尿病,治療,分泌增加,改善,改善,代償,失代償,二甲雙胍,二甲雙胍對(duì)糖尿病患者的降糖機(jī)制,
8、(1992) Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview. Diabetes Care, 15, 318-368; Insulin resistance versus insulin deficiency in non-insulin-dependent diabetes mellitus: problem and prospects. Endocrine Reviews, 19, 477-490,三、劑量與臨床療效,二甲雙胍的最佳有效劑量為2000mg/d, 使用時(shí)應(yīng)遵循“小劑量起始，逐漸加量”的劑量調(diào)整原則。 二甲雙胍起效最小劑量500mg/d，最
9、佳有效劑量2000mg/d，成人最大推薦劑量2550mg/d。2000mg/d可以降低HbA1c2%，且胃腸道反應(yīng)與1000mg或1500mg無(wú)明顯差異。（老年人及肝腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量 ） 二甲雙胍(2000mg/d)單藥治療可以在4年內(nèi)使受試者平均HbA1c水平維持在7%以下。在患者可以耐受的情況下，建議逐漸加量至最佳有效劑量(2000mg/d)以使患者血糖達(dá)標(biāo)并得到長(zhǎng)期良好控制。 二甲雙胍單藥/在二甲雙胍基礎(chǔ)上的聯(lián)合治療都具有良好的療效和安全性證據(jù)。 二甲雙胍與胰島素聯(lián)合可以進(jìn)一步改善血糖控制和減少胰島素用量，并減少胰島素治療引起的體重增加。 應(yīng)盡早足量使用以維持更長(zhǎng)的達(dá)標(biāo)時(shí)間
10、。,四、特殊人群用藥,1心力衰竭患者使用注意事項(xiàng)： 需要藥物治療的充血性心力衰竭(CHF)是二甲雙胍使用的禁忌證。但回顧性研究顯示，二甲雙胍本身不會(huì)導(dǎo)致心力衰竭，也不會(huì)對(duì)心力衰竭患者造成不良影響。2014年ADA糖尿病指南也指出，如果腎功能正常，二甲雙胍可用于病情穩(wěn)定的CHF患者(V級(jí)證據(jù))。,265歲以上老年患者使用注意事項(xiàng)： 2013年IDF老年糖尿病指南和中國(guó)老年糖尿病診療措施專(zhuān)家共識(shí)都把二甲雙胍作為一線(xiàn)首選用藥，對(duì)二甲雙胍的使用沒(méi)有具體年齡限制。老年糖尿病患者合理應(yīng)用二甲雙胍治療可以達(dá)到良好的降糖效果，較少的低血糖風(fēng)險(xiǎn)對(duì)老年人有一定益處，但需要定期監(jiān)測(cè)腎功能(36個(gè)月檢查1次)。
11、年齡并非二甲雙胍治療的禁忌，但需要監(jiān)測(cè)腎功能。老年患者的eGFR在4560 ml(min1.73m2)者，應(yīng)減少劑量，如果eGFR<45 ml(min1.73m2)則不能使用。,,3兒童和青少年糖尿病及糖尿病前期患兒使用注意事項(xiàng)： 無(wú)需以胰島素作為起始治療的10歲及以上T2DM患兒，應(yīng)立即開(kāi)始給予生活方式干預(yù)，不達(dá)標(biāo)者以二甲雙胍作為起始治療藥物。10歲及以上的糖尿病前期(IFG或IGT)(空腹血糖調(diào)節(jié)受損、糖耐量異常）患兒經(jīng)3個(gè)月有效的生活方式干預(yù)后，代謝異常指標(biāo)仍無(wú)法逆轉(zhuǎn)，建議使用二甲雙胍治療，起始劑量500mg，3次/d，最大劑量2000Mg/d (V級(jí))。二甲雙胍可用于10歲及以上的T
12、2DM的兒童或青少年，且最高劑量不超過(guò)2000mg/d，不推薦用于lO歲以下的兒童。,,4妊娠期糖尿病(GDM)患者使用注意事項(xiàng)： 有GDM史的患者發(fā)現(xiàn)為糖尿病前期時(shí)，應(yīng)接受生活方式干預(yù)或二甲 雙胍以預(yù)防糖尿病?；颊咭坏┤焉?，建議改用胰島素治療 (V級(jí))。二甲雙胍可降低PCOS患者妊娠早期的流產(chǎn)率和GDM的發(fā)生率。在控制孕婦體重和治療IR方面有優(yōu)勢(shì)，孕早期口服二甲雙胍沒(méi)有增加胎兒重大畸形和新生兒并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍在FDA妊娠期用藥分級(jí)中為B類(lèi)藥物。但我國(guó)藥監(jiān)部門(mén)尚未批準(zhǔn)二甲雙胍用于妊娠期婦女。,,5肝功能不全的T2DM患者使用注意事項(xiàng)： 二甲雙胍不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，無(wú)肝臟毒性。目前肝功
13、能不全患者使用二 甲雙胍的臨床資料較少。肝功能?chē)?yán)重受損會(huì)明顯限制乳酸的清除能力， 建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)3倍正常上限時(shí)應(yīng)避免使用，血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的 患者使用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能。,,6腎功能不全的T2DM患者使用注意事項(xiàng)： 二甲雙胍本身不會(huì)對(duì)腎功能有影響，但臨床存在僅根據(jù)蛋白尿就停用 二甲雙胍的使用誤區(qū)。建議根據(jù)eGFR的水平調(diào)整二甲雙胍的使用?；颊?eGFR60ml/(min1.73 m2)無(wú)需減量，eGFR4560ml/(min1.73 m2)時(shí)減量，當(dāng)eGFR<45ml/(min1.73 m2)時(shí)停用 (V級(jí))。,,7造影或全麻術(shù)前患者使用注意事項(xiàng)： 腎功能正?；颊?，造影前不必停用二甲雙
14、胍，但使用對(duì)比劑后應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下停用4872 h，復(fù)查腎功能正常后可繼續(xù)用藥；而對(duì)于腎功能異常的患者，使用對(duì)比劑及全身麻醉術(shù)前48 h應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停用二甲雙胍，之后還需停藥4872 h，復(fù)查腎功能結(jié)果正常后可繼續(xù)用藥 (V級(jí))。 水化是目前公認(rèn)的唯一可有效預(yù)防或減少CIAKI發(fā)生的方法，對(duì)于中高?；颊遝GFR 60 ml/(min 1.73m2)更應(yīng)注意充分水化。一種推薦的水化方案是，在對(duì)比劑注射之前6 12 h 和之后12 24 h 以1.0 ml/（kg h）的速度靜脈輸注生理鹽水，對(duì)心力衰竭患者減半量。另一種替代方案是，在對(duì)比劑注射之前1 h 以3 ml/（kg h）靜脈輸注1.25%
15、碳酸氫鈉，在注射之后以1 ml/（kg h）繼續(xù)靜脈輸注1.25% 碳酸氫鈉6 h。 碘對(duì)比劑血管造影應(yīng)用相關(guān)不良反應(yīng)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)2014,五、安全性禁忌證,1、腎功能障礙達(dá)到以下情況則禁用：血清肌酐水平1.5mg/dl(132mmol/L)(男性)，1.4mg/dl (124mmol/L)(女性)，或eGFR<45ml/(min1.73m2)； 2、需要藥物治療的充血性心衰和其他嚴(yán)重心、肺疾患； 3、嚴(yán)重感染和外傷、外科大手術(shù)、臨床有低血壓和缺氧等； 4、已知對(duì)鹽酸二甲雙胍過(guò)敏； 5、急性或慢性代謝性酸中毒，包括有或無(wú)昏迷的糖尿病酮癥酸中毒； 6、酗酒者； 7、接受血管內(nèi)注射碘化對(duì)比劑者，
16、應(yīng)暫時(shí)停用； 8、維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。,五、安全性常見(jiàn)不良反應(yīng),常見(jiàn)不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適及頭痛。 這些不良反應(yīng)的發(fā)生常見(jiàn)于藥物治療的早期，絕大多數(shù)患者可耐受。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，上述不良反應(yīng)可基本消失。 小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量是減少治療初期不良反應(yīng)發(fā)生的有效方法。 二甲雙胍引起的胃腸道反應(yīng)發(fā)生多出現(xiàn)在治療的早期(絕大多數(shù)發(fā)生于前10周)，多數(shù)患者隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，可逐漸耐受或癥狀消失。 如果增加劑量后發(fā)生嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，可以降至之前較低的劑量，耐受后可再?lài)L試增大劑量。緩釋制劑也可減少患者的胃腸道癥狀。,五、安全性對(duì)維生素B12的吸收的影響
17、,長(zhǎng)期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平的下降。 二甲雙胍治療引起巨幼紅細(xì)胞性貧血罕見(jiàn)，如發(fā)生應(yīng)排除維生素B12缺乏。 建議在長(zhǎng)期使用二甲雙胍治療患者中適當(dāng)補(bǔ)充維生素B12。 不建議在服用二甲雙胍的患者中常規(guī)監(jiān)測(cè)維生素B12的水平。,五、安全性是否損傷肝腎,二甲雙胍主要以原形由腎臟從尿中排出，清除迅速，1224 h大約可清除90。二甲雙胍腎清除率約為肌酐清除率的35倍，且經(jīng)腎小管排泄是二甲雙胍清除的主要途徑。因此，二甲雙胍對(duì)腎臟沒(méi)有損害。有研究提示，二甲雙胍可能具有腎臟保護(hù)作用。二甲雙胍通過(guò)胃腸道吸收進(jìn)行血液循環(huán)，幾乎不與血漿白蛋白結(jié)合，不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，不競(jìng)爭(zhēng)肝臟P450酶，在體內(nèi)也不降解，而
18、是直接作用于肝臟和肌肉，減少肝糖異生，增加肌肉葡萄糖酵解。因此二甲雙胍無(wú)肝毒性，推薦劑量范圍內(nèi)用藥的肝功能正常者，不會(huì)造成肝損害。但肝功能受損者使用二甲雙胍時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)楦喂δ苁軗p會(huì)明顯限制其對(duì)乳酸鹽的清除能力。,五、安全性二甲雙胍與乳酸酸中毒,目前尚無(wú)確切的證據(jù)支持二甲雙胍的使用與乳酸酸中毒有關(guān)，肝腎功能正?；颊唛L(zhǎng)期應(yīng)用不增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。COSMIC研究顯示，使用二甲雙胍的乳酸酸中毒發(fā)生率與其他降糖治療差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I級(jí))。薈萃分析顯示，在腎功能正常的患者中使用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，且二甲雙胍發(fā)生乳酸酸中毒的概率并不比其他口服降糖藥物高。因二甲雙胍直接以原形經(jīng)腎臟排泄，因此有
19、腎功能損害時(shí)易發(fā)生二甲雙胍與乳酸在體內(nèi)蓄積，有可能會(huì)增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。建議腎功能受損eGFR<45 ml(min1-73 m2)和低氧血癥患者應(yīng)避免使用。,五、安全性與非降糖藥物的相互作用,(1)使用氨氯吡咪、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐氨嘧啶和萬(wàn)古霉素等經(jīng)腎小管排泌的陽(yáng)離子藥物，其影響腎功能或二甲雙胍分布，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖并調(diào)整二甲雙胍和或相互作用的劑量； (2)同時(shí)服用噻嗪類(lèi)藥物或其他利尿劑、糖皮質(zhì)激素、吩噻嗪、甲狀腺制劑、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙堿酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣離子通道阻滯劑和異煙肼等可引起血糖升高的藥物需密切監(jiān)測(cè)血糖。而在這些藥物停用后
20、，要密切注意低血糖的發(fā)生；合并服用氯磺丙脲的患者在換用二甲雙胍的最初2周要密切監(jiān)測(cè)血糖，氯磺丙脲在 體內(nèi)有較長(zhǎng)滯留，易發(fā)生低血糖； (3)二甲雙胍有增加華法林的抗凝血傾向； (4)樹(shù)脂類(lèi)藥物，如蘇合香、血竭、乳香等與二甲雙胍合用會(huì)減少其吸收。,用藥的降糖外益處,1、心血管保護(hù)作用： 二甲雙胍通過(guò)有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰島素抵抗，降低基礎(chǔ)和負(fù)荷后胰島素水平，起到直接或間接的心血管保護(hù)作用(I級(jí))。 2、改善血脂： 二甲雙胍能夠改善脂肪的合成與代謝。多項(xiàng)研究顯示：二甲雙胍治療2型糖尿病患者，可顯著降低患者血漿TG、LDL-C及TC水平，但對(duì)HDL-C改變不明顯。 3、對(duì)NAFLD改善作用：
21、 有14項(xiàng)臨床研究評(píng)價(jià)了二甲雙胍對(duì)NAFLD患者肝臟組織學(xué)、血清酶學(xué)和胰島素抵抗等指標(biāo)的改善情況。所有研究均顯示胰島素抵抗指數(shù)明顯改善，13項(xiàng)研究顯示血清酶學(xué)(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶)明顯下降；5項(xiàng)研究顯示二甲雙胍對(duì)肝臟炎癥、脂肪變性和纖維化有顯著改善。 4、對(duì)腫瘤抑制作用： 多項(xiàng)研究顯示，二甲雙胍可激活A(yù)MP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)通路。而AMPK通路的激活除了影響代謝外，也可能抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。,謝 謝,無(wú)論是口服降糖藥物間的聯(lián)合治療還是口服藥物與胰島素的聯(lián)合治療，除非存在禁忌證或不耐受，否則二甲雙胍應(yīng)該一直保留在2 型糖尿病的治療方案中。,
二甲雙胍專(zhuān)家共識(shí)ppt課件
