生物化學(xué)：第十一章 核苷酸代謝

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1、第十一章 核苷酸的代謝華東理工大學(xué)生物化學(xué)精品課程組上海市精品課程系列學(xué)習(xí)要求了解核苷酸分解所需酶以及分解代謝產(chǎn)物掌握嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸從頭合成的過程以及最初產(chǎn)物。了解二者合成途徑的差異。理解用核苷酸生物合成途徑篩選融合細(xì)胞的原理。理解根據(jù)核苷酸的生物合成設(shè)計(jì)抗癌藥的機(jī)理。第十一章 核苷酸的代謝p核苷酸的降解p嘌呤類核苷酸的生物合成p嘧啶類核苷酸的生物合成11.1 核苷酸的降解嘌呤核苷酸的分解代謝嘧啶核苷酸的分解代謝返回鳥類、爬行動(dòng)物和靈長(zhǎng)類動(dòng)物（包括人）可以將嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)換為尿酸排泄掉。嘌呤核苷酸的分解代謝痛風(fēng)？許多動(dòng)物還可以進(jìn)一步將尿酸降解為其它產(chǎn)物，如尿囊素、尿囊酸和尿素等。嘌呤核苷

2、酸的分解代謝雙翅目昆蟲雙翅目昆蟲硬骨魚、兩棲類動(dòng)物硬骨魚、兩棲類動(dòng)物魚、兩棲類動(dòng)物魚、兩棲類動(dòng)物嘌呤核苷酸的分解代謝活動(dòng)的肌肉會(huì)生成氨，發(fā)生的反應(yīng)如下： AMP脫氨酶AMPH2O IMPNH3 反應(yīng)生成的IMP可以再循環(huán)重新形成AMP, 即IMP與天冬氨酸縮合生成腺苷琥珀酸, 然后再除去延胡索酸形成AMP。這一循環(huán)途徑稱為嘌呤核苷酸循環(huán)。 返回嘧啶核苷酸的分解代謝核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶胸苷胸苷嘧啶核苷酸的分解代謝生成的胞嘧啶和胸腺嘧啶可以繼續(xù)降解生成中樞代謝途徑中的中間產(chǎn)物-乙酰CoA和琥珀酰CoA。返回11.2 嘌呤類核苷酸的生物合成

3、嘌呤核苷酸的從頭合成嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變嘌呤脫氧核糖核苷酸的生成嘌呤類核苷酸生物合成的抑制劑返回嘌呤核苷酸的從頭合成嘌呤核苷酸環(huán)上的原子來源一碳單位一碳單位天冬氨酸天冬氨酸甘氨酸甘氨酸嘌呤核苷酸的從頭合成嘌呤核苷酸的合成特點(diǎn)合成部位：胞漿，肝臟是主要器官，其次是小腸和胸腺，腦和骨髓不能合成。先形成IMP，然后在單磷酸的水平上轉(zhuǎn)變成AMP、GMP。IMP合成從5-P-核糖開始的，在ATP參與下先形成PRPP。嘌呤的各個(gè)原子是在PRPP的C1上逐漸加上去的。由Asp、Gln、 Gly、甲酸、CO2 提供N和C ，合成時(shí)先形成右環(huán)，再形成左環(huán)（共11步反應(yīng)）。四氫葉酸（FH4

4、）是一碳單位的載體。返回嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑缺少次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性，可以導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝病，其生化特征是尿酸排泄量升高，約為正常的6倍，同時(shí)嘌呤從頭合成的速率大大增加，又稱Lesch-Nyhan綜合癥。返回嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸黃嘌呤核苷酸（黃嘌呤核苷酸（XMP）延胡索酸延胡索酸天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變GMP生成后，在磷酸激酶的催化下，接受ATP的高能磷酸基團(tuán)，生成GDP及GTP。這種轉(zhuǎn)變方式也是體內(nèi)從一磷酸核苷轉(zhuǎn)變?yōu)槎姿峒叭姿岷塑盏钠毡榉绞?，以N代表嘌呤或嘧啶堿基表示為： NMP+ATP NDP+ADP NDP+ATP NTP+ADP

5、返回嘌呤脫氧核糖核苷酸的合成脫氧核糖核苷酸是通過核糖核苷二磷酸還原生成的，NADPH作為這一反應(yīng)的還原力。大多數(shù)脫氧核苷酸的合成是在NDP的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。返回嘌呤類核苷酸生物合成的抑制劑臨床上幾種治癌藥物的作用機(jī)理嘌呤類似物（6-巰基嘌呤）：可抑制AMP、GMP的生成谷胺酰胺類似物（氮雜絲氨酸）：可抑制IMP的合成中有谷胺酰胺參與的反應(yīng)葉酸類似物（氨基蝶呤、氨甲喋呤）：可抑制IMP合成中有四氫葉酸參與的反應(yīng)返回11.3 嘧啶類核苷酸的生物合成嘧啶核苷酸的從頭合成嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成途徑嘧啶核苷酸的相互轉(zhuǎn)變嘧啶脫氧核糖核苷酸的生成嘧啶類核苷酸的抗代謝物融合細(xì)胞的篩選及應(yīng)用返回嘧啶核苷酸的從頭合成

6、嘧啶核苷酸環(huán)上的原子來源嘧啶環(huán)的前體是氨甲酰磷酸和天冬氨酸。C-2來自HCO3-；N-3來自谷氨酰胺的酰胺基團(tuán)；其余原子都來自天冬氨酸。各種嘧啶核苷酸的前體是尿嘧啶核苷酸(UMP)，尿嘧啶核苷酸從頭合成的過程比嘌呤簡(jiǎn)單，并且消耗的ATP少。嘧啶核苷酸的從頭合成嘧啶核苷酸的合成特點(diǎn)合成場(chǎng)所：主要在肝細(xì)胞胞漿 其合成與嘌呤核苷酸的合成不同，先由氨甲酰磷酸與天冬氨酸形成嘧啶環(huán)，再與核糖磷酸（PRPP）結(jié)合形成 UMP，其關(guān)鍵的中間產(chǎn)物是乳清酸。胞苷酸則由尿苷酸在三磷酸的水平上轉(zhuǎn)變而來。嘧啶核苷酸的從頭合成返回由UMP轉(zhuǎn)換成CTP涉及三步反應(yīng)。尿苷酸激酶催化ATP的-磷酸轉(zhuǎn)移給UMP，形成UDP。核苷

7、二磷酸激酶催化第二個(gè)ATP的-磷酸轉(zhuǎn)移給UDP，形成UTP。CTP合成酶催化來自谷氨酰胺的酰胺氮轉(zhuǎn)移至UTP的C-4，形成CTP。嘧啶核苷酸的相互轉(zhuǎn)變返回嘧啶脫氧核糖核苷酸的合成大多數(shù)脫氧核苷酸的合成是在NDP的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，但脫氧胸苷酸的合成是個(gè)例外。dTMP是由dUMP甲基化形成的。首先dUDP轉(zhuǎn)換為dUMP，然后在由胸苷酸合成酶催化下dUMP轉(zhuǎn)化為dTMP。反應(yīng)中，5,10-亞甲基四氫葉酸提供一碳單位之后，形成二氫葉酸，二氫葉酸經(jīng)還原變成四氫葉酸，再接收絲氨酸提供的一碳單位重新形成5,10-亞甲基四氫葉酸。嘧啶脫氧核糖核苷酸的合成返回嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成途徑尿苷激酶途徑 尿苷+ATP 尿

8、苷酸+ADP 胞苷+ATP 胞苷酸+ADP胸苷激酶途徑 T + 1-磷酸脫氧核糖 脫氧胸苷+Pi 脫氧胸苷酸（dTMP）磷酸化酶TK胸苷激酶返回嘧啶類核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物： 5-氟尿嘧啶(5-FU)葉酸類似物： 氨甲蝶呤嘧啶類核苷酸的抗代謝物氨甲蝶呤返回氟尿嘧啶(FU)氨基蝶呤融合細(xì)胞的篩選及應(yīng)用融合細(xì)胞的篩選細(xì)胞A(胸苷激酶缺陷)和細(xì)胞B(次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺陷)只能以從頭合成方式合成所需的胸苷酸和次黃嘌呤、鳥嘌呤。如將兩者一起放入含氨甲喋呤(可抑制從頭合成)的培養(yǎng)基(稱為HAT培養(yǎng)基)中，則只有融合后的細(xì)胞才能依靠對(duì)方原有的酶合成所需的物質(zhì)而存活下來，以此可以篩選出融合細(xì)胞

9、。融合細(xì)胞的篩選及應(yīng)用單克隆抗體技術(shù)正常淋巴細(xì)胞(如小鼠脾細(xì)胞)具有分泌抗體的能力，但不能長(zhǎng)期培養(yǎng)，瘤細(xì)胞(如骨髓瘤)可以在體外長(zhǎng)期培養(yǎng)，但不分泌抗體。于是英國(guó)人Kohler和Milstein 1975將兩種細(xì)胞雜交而創(chuàng)立了單克隆抗體技術(shù)，獲1984年諾貝爾獎(jiǎng)。返回思考題別嘌呤醇是黃嘌呤氧化酶的抑制劑，它用來治療慢性痛風(fēng)。請(qǐng)說明這種治療方法的生化基礎(chǔ)。使用別嘌呤醇的病人時(shí)常會(huì)產(chǎn)生黃嘌呤結(jié)石，不過腎損傷的發(fā)生率比沒有治療的痛風(fēng)低的多。試?yán)媚蛞褐邢铝谢衔锏娜芙舛龋耗蛩幔?.15g/L)，黃嘌呤（0.15g/L)和次黃嘌呤（1.4g/L)來說明。用兩組人作一個(gè)實(shí)驗(yàn)，一組人的飲食主要是肉食，另一組人主要是米飯，哪一組人發(fā)生痛風(fēng)病的可能性大？為什么？為什么嘌呤和嘧啶生物合成的抑制劑往往可以作為抗癌藥或抗病毒藥？返回